Wie wirken Probiotika?

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Axel Fried
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1 Wie wirken Probiotika?

2 Übersicht Wirkmechanismen Nekrotisierende Enterocolitis Akute Diarrhoe Reizdarm Pseudomembranöse Colitis Chron. entzündliche Darmerkrankungen Akute Pankreatitis

3 Prävention der nekrotisierenden Enterokolitis Metaanalyse von 11 kontroll. Studien Deshpande et al. Pediatrics 2010

4 Probiotika bei akuter Diarrhoe Metaanalyse von 63 kontrollierten Studien 8014 Fälle Episoden kürzer um 25 hr (MW) RR 0.41 für Diarrhoe >3 Tage Unterschiede zwischen Studien nicht erklärt duch Probiotikum, Dosis, Diarrhoeursache Allen SJ et al. Cochrane Database 2010

5 Probiotika bei Reizdarm Metaanalyse von 16 kontrollierten Studien Suboptimales Design in 11/16 Studien In 2 Studien mit B. infantis signifikante Verbesserung von Schmerzen, Distension und Obstipation In den meisten Studien keine Information zu Nebenwirkungen Brenner et al. Amer J Gastro 2009

6 Reizdarmsyndrom S3 Leitline der DGVS in Koop. mit der DGEM 7 Ausgewählte Probiotika können in der Behandlung des RDS eingesetzt werden, wobei die Wahl des Stammes nach der Symptomatik erfolgt (A, Konsens). Einzelheiten zur Empfehlungsstärke bestimmter Probiotika siehe Tabelle. Probiotika-Stamm RDS Schmerz/Bläh-Typ RDS Schmerztyp RDS Obstipationstyp Bifidobacterium infantis B Bifidobacterium animalis DN B C Lactobacillus casei Shirota B B Lactobacillus plantarum C Lactobacillus rhamnosus GG B 1 E. coli Nissle 1917 C Kombinationspräparate (z.b. VSL#3 u.a.) C 1 Nur an Kindern gezeigt Z. Gastroenterologie 2011

7 Efficacy of a Probiotic L. acidophilus and L. casei for Antibiotic-Associated Diarrhea and C.difficile-Associated Diarrhea Prophylaxis in Adult Patients 255 Patienten Gao et al., Amer J Gastro 2010

8 Conclusion The evidence for prevention and treatment of C. diff. associated diarrhea with probiotics is currently equivocal. Hickson, Ther Adv Gastroenterol 2011

Normal CED ein Barrieredefekt Intestinales Lumen

(700 um) antibakterielle Peptide (Defensine,

Crohn Steril Innere Mucusschicht (100 um) Fest adhärent,

9 Normal CED ein Barrieredefekt Intestinales Lumen massenhaft aerobe Bakterien Keimarm Äussere Mucusschicht (700 um) antibakterielle Peptide (Defensine, Cathelicidine) M. Crohn Steril Innere Mucusschicht (100 um) Fest adhärent, reich in antibakt. Peptiden Colon-Crypten (200 um) Sekretion von Mucus und antibakt. Peptide Epithelzellbarriere A. Swidsinski

10 Adherent-invasive E. coli AIEC in 21.7% of CD patients versus 6.2% of controls (ileal samples) AIEC in 3.7% of CD patients versus 1.9% of controls (colonic samples) Darfeuille-Michaud et al., Gastro 2004

11 F. Prausnitzii assoziiert mit Mucosaprotektion Fecal F. Prausnitzii (Fam. Clostridium leptum) diminished in active colitis, not in remission Sokol et al., PNAS 2008 und IBD 2009

12 Normal mucosa/mucus is rather sterile and protected by epithelial antibacterial peptides: Constitutive HBD-1 Defensins Cathelicidins Elafin / Antiproteases BPI Lysozyme Permanent war at host interface Harder et al. JBC 2003

No bacteria - no inflammation Diversion of the fecal stream is effective in ameliorating CD distally, luminal contents trigger inflammation Harper et. al. Gut 1983, Rutgeerts et.al., Lancet 1991 D Haens et al.

13 No bacteria - no inflammation Diversion of the fecal stream is effective in ameliorating CD distally, luminal contents trigger inflammation Harper et. al. Gut 1983, Rutgeerts et.al., Lancet 1991 D Haens et al., Gastroenterology 1998 T-cell response against the autologous bacterial flora in Crohn s disease Duchmann et al., Gut 1999 Serological response to bacteria/fungal antigens (ANCA, ASCA, anti-flagellin) Mow et al. Gastroenterology 2004) Lunardi et al. J Intern Med 2008)

Crohn s disease mucosal tissue extract Präinkubation von Bakterien mit Biopsieextrakt + +

14 Verminderte antibakterielle Aktivität in Crohn-Mucosa E. coli Added: Buffer Healthy mucosal tissue extract Ulcerative colitis mucosal tissue extract Crohn s disease mucosal tissue extract Präinkubation von Bakterien mit Biopsieextrakt + + Normale Mucosa tötet Bakterien ab verstärkt bei Colitis ulcerosa defekt bei M. Crohn Wehkamp et al. PNAS 2005 Nuding et al. Gut 2007

15 ohne Effekt Mallon PT et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007

16 ohne Effekt Rolfe VE et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008

Klinik No 2:29-33. Alfred Nissle 80 12 Mon 60 12 Mon 40 20 3 Mon Mesalazin E.

18 E. coli Nissle bei Colitis ulcerosa A. Nissle (1918). Die antagonistische Behandlung chronischer Darmstörungen mit Colibakterien. Med. Klinik No 2: Alfred Nissle Mon Mon Mon Mesalazin E. coli Rembacken et al., Lancet 1999 Kruis et al., Alim Pharm Ther 1997 Kruis et al., Gut Kruis I Rembacken Kruis II

19 Defensin expression in IBD Defensins = antimicrobial peptides Spectrum: gram-positive and gram-negative bacteria, viruses Lack of induction of the human beta defensin-2 (hbd-2) in inflamed Crohn s disease and in noninflamed UC Hypothesis: Is the benefit from E. coli Nissle in maintenance of remission due to induction of defensins Wehkamp et al, IBD 2003:

Induction of the human β-defensin-2 in intestinal epithelial cells by E. coli Nissle relative transcript level HBD-2 25 ** 20 15 10 5 0 * unstimulated E.

20 Induction of the human β-defensin-2 in intestinal epithelial cells by E. coli Nissle relative transcript level HBD-2 25 ** * unstimulated E. coli Nissle 1917 * p < 0,001 ** p < 0,0001 EPEC K12 DSM498 UPEC PZ 865 PZ 860 PZ 862 PZ 866 PZ E. coli strains hbd-2 (ng) * p < 0,001 ** p < 0,0001 PZ 861 PZ 864 PZ 868 PZ 870 PZ 863 PZ 867 PZ 835 A B C EcN K12 Unst. PZ more E. coli isolates tested: all negative. E. coli Nissle is quite unique among E. coli s kda 8 4 Wehkamp et al. Infection and Immunity 2004

21 Characteristics of E. coli Nissle 1917 Iron acquisition systems Fe 3+ Fe 3+ Fe 3+ Fe 3+ Fe 3+ Fe 3+ Small cryptic plasmids 3 kb 5 kb chu aer cbt ent ybt cit mch chromosome STOP rfb mcm kps Microcins fla fim foc csg Fimbriae Flagellae of H1 type Special LPS of O6 type K5 capsule O6 : K5 : H1 serotype

22 Induction of defensins: what about other probiotics? hbd-2 mrna induction in % E. coli Nissle 1917 K12 L. gasseri PZ 1160 L. ac. PZ 1030 L. ac. PZ 1129 L. ac. PZ 1130 L. ferm. PZ 1162 Leuconostoc L. paracasei L. plantarum Pediococcus Cocktail 0 * * * * Wehkamp et al. Infection and Immunity 2004 Schlee et al. Clin and Exp. Immun 2008 The effect is not specifc to E. coli Nissle but can be found in other probiotic bacteria

23 Defensin-Induktion durch Symbioflor a a b b c Wehkamp et al. Infection and Immunity 2004 Schlee et al. Infection and Immunity 2007 Möndel et.al.; Mucosal Immunology 2009

24 Antimicrobial Activity against Probiotics Suicidal effect of probiotic stimulation? Explanation for need of daily delivery?

25 Probiotika bei Pankreatitis Besselink et al., Lancet 2008

26 Probiotika bei Pankreatitis N: 24 (9 intest Ischämie) N: 9 (0) Besselink et al., Lancet 2008

27 Fazit Wirkmechanismen (komplex) Nekrotisierende Enterocolitis (+++) Akute Diarrhoe (+++) Reizdarm (++) Pseudomembranöse Colitis (+) Colitis ulcerosa (+++) Akute Pankreatitis (---!)

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