Therapieempfehlungen ohne Gewähr, Verantwortung liegt bei behandelnder Ärztin / Arzt! Management der RPGN

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1 Management der RP PD Dr. Martin Bek, Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM, Münster 1) Klinische Definition Funktionell: Rascher Verlust der Nierenfunktion (50% GFR) in 3 Monaten Labor: nephritisches Bild (Urinstatus) Pathologie: ausgeprägter Halbmondbildung (50% der Glomeruli) 2) Differentialdiagnose der RP Akute interstitielle Nephritis Thrombotische Mikroangiopathien (HUS,TTP) Scleroderma renal crisis Maligne Hypertonie atherosklerotische Embolien diffus proliferative 3) Relative Häufigkeit von RP [1] 12 % Anti-GBM-Antikörper 44 % Identifizierbare Immunkomplex- 44 % ANCA positive Pauci-Immun- 4) Formen der RP [2, 3] Halbmondnephritis Typ I: -Zirkul. anti-gbm-ak -lineare IF Typ II: -Zirkulierende IC -granuläre IF Typ III: -Zirkulierende ANCA -Pauci-Immunität mit pulmonaler Hämorrhagie Goodpasture Syndrom ohne pulmonale Hämorrhagie Anti-GBM Nephritis ohne system. Pauci-immun idiopath. Nicht granulom. MPA Granulomatöse M. Wegener Churg- Strauss IgA ohne IgA-Nephropathie IgA mit Purpura Schönlein-H SLE Lupus- Nephritis Akuter Streptokokkeninfekt Postinfekt. Typ I: Mesangiokapillär Typ II: EM dense deposits MP Typ I/II EM: subepitheliale deposits Membranöse EM: 20 nm Fibrillen Fibrilläre 1

2 5) ANCA-Prävalenz bei Vaskulitiden klassische WG: 90% ANCA +, davon 80-95% PR3 limitierte WG: 60% ANCA +, meist PR3 MPA: 70% ANCA +, meist MPO klassische PAN: PR3 und MPO negativ CSS: 13-50% ANCA +, PR3 und MPO Isolierte p.-i. : >95% ANCA+, 80% MPO Goodpasture: 10-40% ANCA+, MPO > PR3 6) Klinisches Bild bei RP (Allgemeinsymptome) Müdigkeit akute Makrohämaturie Rückgang der Urinausscheidung Ödeme Dyspnoe Hämoptysen Hautmanifestationen 7) Laborbefunde bei RP (initial) meist fortgeschrittene Niereninsuffizienz (Kreatinin >3) Proteinurie (i. d. Regel 1-5 g/d) Urinanalyse: Erythrozytenzylinder Akanthozyten/dysmorphe Erythrozyten 8) Schwere der Erkrankung bei Diagnosestellung [4] anti-gbm Antikörper RP 9.7 mg/dl Biopsien mit > 50 % Halbmonden 85 % Pauci-immun RP 6.5 mg/dl Biopsien mit > 50 % Halbmonden 50 % Immunkomplex RP 4.9 mg/dl Biopsien mit > 50 % Halbmonden 0-13 % 9) Minimale Untersuchungen bei V.a. RP Differential-BB, Elyte, Kreatinin, Harnstoff ANA, ANCA, anti dsdna-ak, anti-gbm-ak CH50, C3, C4, C3d, Kryoglobuline HCV, HBV Serologie, AST Urinsediment (selbst anschauen!) Rö-Thorax evtl. Blutkulturen 2

3 10) Prognose ohne Behandlung Abhängig von der Zahl der Halbmonde zum Zeitpunkt der Biopsie Rapider Verlauf mit ESRD innerhalb von Wochen 11) Therapieoptionen bei RP (allgemeine Regeln) je früher Therapie desto besser auch Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz profitieren von einer Therapie - 90 % der Patienten mit Wegenerscher G. erreichen das post-dialysestadium - 70 % der Patienten mit Wegenerscher G. die an der Dialyse waren sind nach 3 Jahren noch postdialysär Ausnahme: Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz bei Anti- GBM-AK Nephritis profitieren nicht von einer Therapie Ausschlußkriterien für renale Therapieindikation bei Anti-GBM-Nephritis [5] - Oligo-/Anurie und Kreatinin 6-7 mg/dl - Dialysepflichtigkeit - Ausgeprägte interstitielle Fibrose in der Biopsie 12) Therapie bei Anti-GBM-Nephritis [6] 1) Methylprednisolon: 7-15 mg/kg/d i.v. über 3 Tage (maximal 1 g/d) Infusion über 20 min 2) Prednison: 60 mg/d p.o. ab Tag 4 für 7 Tage, dann wöchentliche Reduktion auf 45, 30, 20, 15,10 und 5 mg 3) Cyclophosphamid: mg/kg p.o. täglich über 8 Wochen bei Alter > 55 Jahre 2 mg/kg, immer abgerundet auf 50 mg, Therapiepause bei Leukozyten < 3500/µl oder Thrombopenie < /µl nach 8 Wochen Anti-GBM Kontrolle: wenn positiv Cyc 2 mg/kg weiter für 4 Wochen, dann Anti-GBM Kontrolle wenn positiv Cyc 1.5 mg/kg weiter für 12 Wochen. Cave: Dosisreduktion um 50% bei GFR < 10 ml/min 4) Plasmapherese: 50 ml/kg bis 4 l täglich über mindestens 14 Tage oder bis Anti-GBM-AK negativ, Ersatz mit 5% Humanalbumin, bei Hämorrhagien Frischplasma als Substituat Responserate: pulmonale Symptomatik ca. 90 % renale Symptomatik ca. 40% Therapieabbruch (renale Indikation): Entwicklung einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz unter Therapie Therapieabbruch (nicht renale Indikation): u.u. schwere Infektionen unter Immunsuppression 3

4 13) Therapie bei ANCA-assoziierter pauci-immun [6] 1) Methylprednisolon: 7-15 mg/kg/d i.v. über 3 Tage (maximal 1 g/d), Infusion über 20 min 2) Prednison: 1 mg/kg/d p.o. ab Tag 4 für 1 Monat, dann langsame Reduktion über die nächsten 6-12 Monate 3) Cyclophosphamid: 2 mg/kg p.o. täglich abgerundet auf 50 mg Leukozyten zwischen /µl für insgesamt 3-6 (-12) Monate Alternativ 0.5 g/m2/monat i.v. als Puls. Ziel: Leukozytennadir /µl 2 Wochen später, Dosiserhöhung um g/m2/monat wenn initiale Dosis nicht ausreichend, insgesamt 6 Zyklen 4) Plasmapherese: Rolle unsicher, Option bei schwerer Nieren- oder Lungenbeteiligung, 3-4 l jeden 2. Tag über mindestens 14 Tage, Ersatz mit 5% Humanalbumin, bei Hämorrhagien Frischplasma als Substituat 14) Indikation zur Plasmapherese bei RP 1) Anti-GBM-Nephritis ohne Dialysepflichtigkeit, bei Dialysepflichtigkeit keine Option 2) Typ I/III RP mit pulmonaler Mitbeteiligung und Hämorrhagien 3)? Dialysepflichtige Typ III RP 15) Alternative Therapiemöglichkeiten (experimentell) Immunadsorption/Cytapherese Intravenöse Immunglobuline 15-Deoxyspergualin (Gusperimus) Infliximab (Anti-TNFα Antikörper) Rituximab (Anti-CD20 Antikörper) Leflunomid (Arava) 16) Therapiemöglichkeiten bei therapierefraktärer RP Therapieprotokoll 15-Deoxyspergualin [7] (Spanidin, nur in Japan erhältlich) mg/kg Deoxyspergualin/Tag s.c. für 2-3 Wochen bis Leukozyten < 3000/µl, dann 2 Wochen Pause - Steroide individuell unterschiedlich - sonst keine Immunsuppression Therapieprotokoll Infliximab [8] - Infliximab 5 mg/kg i.v. Woche 0, 2, 6 und 10 bei Remission Weitergabe alle 6 Wochen für 1 Jahr - Steroide individuell unterschiedlich - Cyclophosphamid 2 mg/kg/d p.o. für 14 Wochen, bei Remission Azathioprin/MMF und Prednisolon 4

5 17) Therapeutische Optionen nach Remissionsinduktion a) Cyclosporin A Nur wenige Fallberichte Hohe CyA-Dosen notwendig ( 5 mg/kg) 12,5-25% (meist extrarenale) Rezidive nach NTX b) Azathioprin [9] Vergleich ocyc 12 Monate vs. ocyc 3 Monate + Azathioprin Remission Rezidiv (Monat 18) ocyc n=74 n=10 (13.5%) ocyc/aza n=69 n=11 (16%) c) Methotrexat [10] Vergleich MTX vs. Trimethoprim/SM ± Prednison Remissions- Beobachtungszeit erhaltung Median A) i.v.mtx 86% 16 Mo B) TMP/SMP 2x/die 58% 36 Mo C) i.v.mtx + opred (10 mg) 91% 22 Mo D) TMP/SMP + opred (10 mg) 0% 14 Mo d) Mycophenolat Mofetil [11] Induktion mit ocyc oder pcyc für 9-19 Wo, dann 2 g/d MMF nach Erreichen der Vollremission Rezidiv bei 1/11 Patienten nach 14 Monaten e) Leflunomid (Arava) [12] Induktion mit ocyc, dann mg/d Leflunomid nach Erreichen der Vollremission Rezidiv bei 1/12 Patienten nach 15 Monaten [1] Angangco et al, Nephrol Dial Transplant 1994 [2] Couser WG, Am J Kidney Dis, 1988 [3] van der Woude et al, Internist 2003 [4] Jennette et al, Kidney Int [5] Savage et al, Br Med J 1986 [6] Jindal et al, Kidney Int 1999 [7] Birck et al., J Am Soc Nephrol, 2003 [8] Booth et al, J Am Soc Nephrol, 2004 [9] CYCAZAREM, 9th international ANCA Workshop 2000 [10] De Groot et al, Arthritis Rheum 1996 [11] Nowack et al, J Am Soc Nephrol 1999 [12] Metzler et al, Clin Exp Immuno