40. Garmisch-Partenkirchner Symposium für Kinder- und Jugendrheumatologie Methotrexat Ein Update. Boris Hügle, DZKJR 17.

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1 40. Garmisch-Partenkirchner Symposium für Kinder- und Jugendrheumatologie Methotrexat Ein Update Boris Hügle, DZKJR 17. Januar 2015

2 Methotrexat Publikationen in PubMed (Dezember 2014) 13,1 Millionen Google-Hits very likely [ ] the best-studied drug the world has ever seen Kremer, Arthritis Rheum 2008;58:3279

3 Kerndokumentation 2013

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5 Klinische Fragen Warum ist die MTX-Wirkung so verzögert? Wirkt subkutanes MTX besser als orales? Wieso muss MTX wöchentlich gegeben werden? Wieso wirkt MTX besser mit anderen Medikamenten? Was bringt eigentlich die Folsäure? Wie schädlich ist MTX langfristig? Welche Laborkontrollen sind sinnvoll?

6 Methotrexat-Metabolismus Aufnahme über RFC Polyglutamierung Wirkung auf DNA- Synthese Schmeling, H. et al. (2014) Pharmacogenetics: can genes determine treatment efficacy and safety in JIA? Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

7 Methotrexat Ein Update WARUM IST DIE MTX-WIRKUNG SO VERZÖGERT?

8 MTX-Polyglutamierung MTX-Polyglutamierung bei je 10 RA-Patienten mit MTX-Start und MTX-Stop Dalrymple, Arthritis Rheum 2008;58:3299

9 MTX-Polyglutamierung Mittlere Zeit bis 90% steady state für MTX-PG: 27,5 Wochen Elimination half-life für MTX-PG: 3,1 Wochen Dalrymple, Arthritis Rheum 2008;58:3299 Kremer, Arthritis Rheum 1987;26:822

10 MTX-Polyglutamierung und MTX-Wirkung 65 RA-Patienten unter MTX > 2 Monate: signifikant höhere Spiegel von MTX-PG in Erythrozyten bei Respondern als bei Non-Respondern 108 RA-Patienten unter MTX > 3 Monate: höhere Spiegel von langkettigen MTX-PG assoziiert mit niedrigerem TAJC und PhysicianVAS 384 RA-Patienten longitudinal unter MTX, Messung von MTX-PG alle 3 Monate: MTX-PG1,2 und MTX-PG gesamt korrelieren mit MTX-Response nach 9 Monaten Angelis-Stoforidis, Clin Exp Rheum 1999;17:313 Dervieux, Arthritis Rheum 2004;50:2766 De Rotte, ACR Annual Meeting 2012, Abstract #2161

11 MTX-Polyglutamierung bei JIA 30 JIA-Patienten unter MTX: MTX-PG höher bei ACR30 non-respondern (nicht signifikant) Keine Korrelation MTX-PG und Adenosinspiegel 99 JIA-Patienten unter MTX > 3 Monate. MTX-PG Spiegel hoch variabel (bis 40x) Spiegel von MTX-PG korrelieren mit sc/po-gabe 104 Patienten mit JIA unter MTX: Korrelation 34 SNPs im MTX-Metabolismus und MTX-PG Keine Assoziation zwischen MTX-PG und Aktivität Dolezalova, Rheumatology 2005;44:74 Becker, Arthritis Rheum 2010;62:1803 Becker, Arthritis Rheum 2011;63:276

12 Methotrexat Ein Update WIRKT SUBKUTANES MTX BESSER ALS ORALES?

13 Orales gegen subkutanes MTX Orale Absorption von MTX ist variabel und kann bis 30% bei Erhöhung von 7,5 auf 15 mg/woche absinken 187 RA-Patienten mit MTX sc vs. po: ACR20 89% vs. 63% nach 12 Monaten Hamilton, Br J Rheum 1997;36:86 Braun, Arthritis Rheum 2008;58:73

14 Orales gegen subkutanes MTX Bioavailability nach variablen Dosen MTX sc vs. po (24 RA-Patienten unter MTX) Schiff, Ann Rheum Dis 2014;73:1549

15 Orales gegen subkutanes MTX bei JIA Bioavailability bei 17 JIA-Patienten nach po- und sc- Gabe nach variablen Dosen (teilweise beide Routen) Tukova, Clin Exp Rheum 2009;27:1047

16 Methotrexat Ein Update WIESO MUSS MTX WÖCHENTLICH GEGEBEN WERDEN?

17 Toxizität Methotrexat > 0,05 µm für mehr als 24 Stunden ist zytotoxisch Wirkdauer von MTX auf rasch teilende Zellen bestimmt Toxizität Wichtig v.a. bei eingeschränkter Nierenfunktion: verlängert MTX-HWZ und erhöht Toxizität auf Schleimhaut und Knochenmark drastisch! Kremer, Arthritis Rheum 2004;50:1370

18 Toxizität Methotrexat Spitzenspiegel 0,3-0,8 µm bei wöchentlicher Gabe Oguey, Arthritis Rheum 1992;35:611

19 Geteilte Dosen bei oraler Gabe 10 RA-Patienten unter MTX mg/woche p.o. PK nach Einzeldosis/geteilte Dosis (8h) Hoekstra, J Rheum 2006;33:481

20 MTX alle zwei Wochen? Zwei randomisierte Studien: 47 RA-Patienten unter MTX po > 8 mo Median 14 Jahre Krankheitsdauer: Doppelblind randomisiert MTX wöchentlich/alle 2 Wochen 52% unter MTX zweiwöchentlich ohne Schub 51 RA-Patienten unter MTX po > 8 mo Median 2,8 Jahre Krankheitsdauer: Single-blinded randomisiert MTX wöchentlich/alle 2 Wo. > 90% unter MTX zweiwöchentlich ohne Schub Kremer, Arthritis Rheum 1995;38:601 Luis, Arthritis Rheum 1999;42:2160

21 Methotrexat Ein Update WIESO WIRKT MTX BESSER MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN?

22 MTX in Kombination mit anderen DMARDs MTX & Cyclosporin A: höhere Dosen durch renale Blockierung der Metabolite MTX & Hydroxychloroquin: höhere MTX-AUC MTX & Sulfasalazin: SSZ ist in der Zellkultur Inhibitor des Reduced Folate Carrier. (In Studien kein additiver Effekt.) Fox, Rheumatology 2003;42:989 Carmichael, J Rheum 2002;29:2077 Jansen, Arthritis Rheum 2004;50:2130 Haagsma, Br J Clin Pharm 1996:42:195

23 ADA-Entwicklung dosisabhängig bei MTX 272 RA-Patienten unter Adalimumab 4 Gruppen: kein MTX, low (5-10 mg), intermediate (12,5-20 mg), high (> 22,5 mg/woche) Krieckaert, Ann Rheum Dis 2014;71:1914

24 Einfluß von MTX auf IFX-Pharmakokinetik 61 RA-Patienten unter MTX & Infliximab > 3 Monate Niedriger IFX-Spiegel assoziiert mit ADA und niedrigen MTX-PG-Spiegeln MTX-PG > 25 nmol/l: 4,7fach erniedrigtes Risiko von ADA Dervieux, Ann Rheum Dis 2013;72:908

25 Methotrexat Ein Update WAS BRINGT EIGENTLICH FOLSÄURE?

26 Metaanalyse: Folate für MTX bei RA 6 Studien mit 624 Patienten Inzidenz von GI-Nebenwirkungen: 26% Reduktion relatives Risiko (9% absolut) Inzidenz von Transaminasenerhöhungen: 77% Reduktion relatives Risiko (16% absolut) It does not appear that supplementation with either folic or folinic acid has a statistically significant effect on the efficacy of MTX Shea, Cochrane Database Syst Rev 2013:May 31;5

27 Folate für MTX bei JIA RCT: 19 JRA-Patienten unter MTX > 6 Monate Folsäure vs. Placebo x 6 Wochen, dann cross-over Keine Veränderung der Krankheitsaktivität 43 JIA-Patienten unter Folinsäure nach GI- Nebenwirkung, retrospektive Analyse Rückgang von Hepatotoxizität, GI-Nebenwirkungen Keine Änderung bei Schüben und Remission Hunt, J Rheum 1997;24:2230 Ravelli, Clin Exp Rheum 1999;17:625

28 Folinsäure/Leucovorin Leucovorin und Folsäure verwenden unterschiedliche aktive Transportsysteme Leucovorin und MTX konkurrieren um RFC besser bei hämatologischen Nebenwirkungen? Kremer, Arthritis Rheum 2006;50:1370

29 Methotrexat Ein Update WIE SCHÄDLICH IST METHOTREXAT LANGFRISTIG?

30 Risiko Leberfibrose bei MTX und RA 30 RA-Patienten über 11 Jahre, 11 Biopsien/Pat. GOT/GPT alle 4-8 Wochen Erhöhungen von GOT/GPT korrelieren mit Verschlechterung der Histologie Empfehlung: Leberbiopsie bei jeder GOT/GPT- Erhöhung bei mehr als 6/12 Blutwerten pro Jahr Evaluation: 5/115 RA-Patienten mit Leberfibrose, 4/5 an LFT erkannt Kremer, Arthritis Rheum 1994;37:316 Erickson, Arthritis Rheum 1995;38:1115

31 Risiko für erhöhte Transaminasen bei MTX Electronic Health Records (Veterans Health Association): 659 RA-Patienten unter neu begonnenem MTX 6% erhöhte Transaminasen über 7 Monate Faktoren assoziiert mit moderater Erhöhung (x1,5) BMI > 30, Hypercholesterinämie GOT/GPT-Erhöhung vor MTX Keine Folsäuregabe Therapie mit Biologika (6% der Patienten) Schmajuk, Arthritis Rheum 2014;66:115

32 Risiko Leberfibrose bei MTX und JIA Leberbiopsien bei 14 JRA-Patienten nach 3g oder 4g/1,73m 2 KÖF: 13/14% Roenick Grad I, 1/14 Grad II 93% schwache histologische Veränderungen 33 Biopsien von 25 JRA-Patienten, Median MTX-Therapie: 53 Monate 82% Grad I, 12% Grad II, 6% Grad IIIa, keine Fibrose Assoziation mit: BMI, Anzahl der erhöhten GOT/GPT-Werte Keine Assoziation mit MTX-Dauer, Dosis, kumulative Dosis, Folsäure etc. 2 JIA-Patienten mit Grad II: kein histologischer Befund nach 6 Monate ohne MTX Hashkes, Arthritis Rheum 1997;40:2226 Hashkes, J Pediatr 1999;134:47 Lahdenne, J Rheumatol 2002;29:2442

33 Methotrexat Ein Update WELCHE LABORKONTROLLEN SIND SINNVOLL?

34 Empfehlungen bei RA ACR Guidelines 1996: Blutbild, GOT/GPT, Albumin, Kreatinin alle 4-8 Wochen ACR Guidelines für RA 2008: ACR, Arthritis Rheum 1996;39:723 Singh, Arthritis Care Res 2008;59:762

35 Empfehlungen bei JIA 89 JIA-Patienten unter MTX, monatliche Laborkontrollen 40% abnormale Blutwerte: 26% hämatologisch, 14% Leberwerte 95% im Rahmen von Infektionen, Rest ungeklärt und reversibel Risiko abnorme Blutwerte binnen 3 Monate 11%, zufällig 10% ACR-Guidelines für JIA: bei stabiler Dosis alle 3-4 Monate Garmischer Standard: Medikament Untersuchung 1. Monat Monat > 1 Jahr Methotrexat Blutbild, GOT/GPT, Serumkreatinin & Urinstatus nach 2 und 4 Wochen alle 8 Wochen alle 12 Wochen Ortiz-Alvarez, J Rheumatol 2004;31:2501 Beukelman, Arthritis Care Res 2011;63:465

36 Methotrexat Dos und Don ts Do Folsäure verwenden Orale MTX-Dosis >15 mg aufteilen MTX in ausreichender Dosis geben (15 mg/m 2) Auf Trend in Leberwerten achten Don t MTX ohne Folsäure geben MTX häufiger als 1x/Woche geben Persistierend erhöhte Leberwerte ignorieren MTX frühzeitig (ohne s.c.- Gabe) aufgeben

37 Nach diesem Vortrag Nicht unbedingt so: aber vielleicht so:

38 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!