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1 Vorwort 9 Zu den Verfasserinnen 11 Danksagungen 12 Einleitung 13 Abkürzungen 15 Glossar ^ ' '"' lh?--- - :;,'.' - v.$%&'';.-0 >.,;.; ; 1 Formale Grundlagen -._,.'.,,/,.^'T.,^,'^/ '" ',, 7.7 Arzneimittelgesetz (AMG).'..'.;..,-.!"«/ >.-^ , 40, 41 und 42 AMG , 66 und 67 AMG und 20 AMG , 62, 63, 77 und 95 bis 97 AMG , 11 und lla AMG und 8. AMG-Novelle International Conference on Harmonization - Good Clinical Practice (ICH-GCP-Guidelines) Einleitung / Glossar ICH-GCP-Prinzipien Ethikkomissionen Prüfarzt Sponsor / CRO Prüfplan und Amendments Investigator Brochure Essential Documents 43 J-3 Sonstige Regularien ICH-Guidelines EU-Guidelines EU-Direktive zur Implementierung von GCP (Draft) Standard Operating Procedures (SOP) Form und Inhalt von SOP SOP-Autoren Phasen der klinischen Prüfung Phase Phasell Phase III Phase IV 69

2 2 Studienvorbereitung und Logistik 2.1 Prüfplan und Patientenaufklärung Aufbau und Inhalt eines Prüfplans Praktikabilität und Stolpersteine Aufklärungstext für Probanden/Patienten (Patienteninformation) Freigabe des Prüfplans Addendum zum Prüfplan Vorlage des Prüfplans bei der Ethikkommission Empfänger des Prüfplans Patientendokunientationsbogen (CRF, Case Report Form) Inhalt Umfang und äußere Form des CRF Einverständnis-Erklärung (Informed Consent) 79 2:3 Klinische Prüfparameter (Prüfvariablen/Endpunkte) Wirksamkeitsparameter Sicherheitsparameter Meldung einer Prüfung und Ethikvotum Internationale Meldung einer Prüfung Nationale Meldung einer Prüfung Votum der Ethikkommission Studienmedikation und Etikettierung Design der Studienmedikation Etikettierung Produktion der Studienmedikation Notfallcode Randomisierungsliste Notfallkuverts Vorgehen bei einer notwendigen Entblindung Trial Master File (Studienordner) Inhalte des Studienordners (Sponsor/CRO) Inhalte des Prüfarztordners (Investigator File) Investigator-initiierte Studien (Investigator Initiated Studies) Monitoring und Prüfärzte 3.1 Auswahl von Prüfärzten Kriterien für die Prüferselektion Rekrutierungsbesuch (Prestudy Visit) Prüfärzte in Klinik oder Praxis Kriterien eines guten" Prüfarztes Vorbereitung der Studieneinführung (Study Initiation)

3 / , , , , , , ,, , ,.4.18 i ,2 3.5., ,4.2 Fehler bei der Prüfarzt-Auswahl 108 Leiter der klinischen Prüfung gemäß AMG 108 Prüfarzthonorare und Vereinbarungen 109 Prüfertreffen 110 Prüfarzt und sein Team 112 Prüfarzt (Investigator) 112 Team des Prüfarztes 114 Prüfer meidung und Voraussetzungen. : 116 Unterlagen für die Meldung der Prüfer 116 Meldung an die Aufsichtsbehörde 116 Monitoring 118 Qualifikation von Monitoren 118 Monitorkontakte mit Prüfzentren 118 Studieneinführung (Study Initiation Visit) 119 Basiswissen 119 Inhalte und Checklisten 119 Prüfarztordner (Investigator File) 120 Beginn der Patientenrekrutierung / Ausgabe der Prüfmedikation 121 Regelmäßiges Monitoring während der Studie 122 Monitoring-Frequenz 122 Erster regelmäßiger Monitor-Besuch 123 Praktische Organisation der Monitor-Besuche 123 Inhalte der regelmäßigen Monitor-Besuche 125 Methodik der Datenverifizierung (SDV) 126 Überprüfung der Patienteneinverständnis-Erklärungen Datenkontrolle der CRF / Plausibilitätskontrolle 128 Kontrolle von Laborparametern 129 Datenmängel 130 Monitoring-Manual 131 Der Query"-Prozeß / Korrekturen 132 Patienten-Compliance und Pill Counting 132 Nachbearbeitung der Monitoring-Besuche / Monitoring- Report 134 Telefonische Monitor-Kontakte 134 Organisationshilfen bei der Prüfstelle 134 Studienstand-Übersichten / Status-Reports 134 Abschlußbesuch und Kontrolle des Investigator File Fehler beim Monitoring 135 Management von Multicenter-Studien 137 Datenbank zur Projektverwaltung 137 Zusammenarbeit mit internen" Abteilungen 138 Zusammenarbeit mit Externen" (Outsourcing) 138 Zusammenarbeit mit Biometrie 138 Protokollabweichungen und Drop-outs 139 Übergabe von CRF / CRF-Tracking 139

4 3.6 Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfmcdikation I Drug Accountability Studienabschluß und Prüferhonorierung Studienabschluß pro Prüfstelle (Study Close Out) Prüferhonorierung und Abschlußschreiben Abschluß der Gesamtstudie Archivierung und Dokumentation Data Management Standard-Datenerfassung Online-Datenerfassung / Remote Data Entry Kommunikation zwischen Prüfarzt und Sponsor Unerwünschte Ereignisse (UE), Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) 4.1 Meldung und Bewertung Meldung von nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch den Prüfarzt Meldung von schwerwiegenden UE (Serious Adverse Events, SAE) Meldung des Prüfarztes an Monitor und Sponsor Meldung des Monitors an den Leiter der klinischen Prüfung, an die Versicherung und an andere Arzneimittelhersteller Unterrichtung der Ethikkommission Meldung an (Zulassungs-)Behörden Meldung von schwerwiegenden Nebenwirkungen an Zulassungsbehörden BfArM / PEI EU ICH-Bereich Kausalitätsbewertung Fazit Problemmanagement 5.7 Prüfplan-Problempunkte Schwierigkeiten in der Prüfstelle Mangelnde Patienten-Compliance Fehlerhafte CRF Fehherhalten bei Prüfern 162

5 6 Qualitätssicherung fj j Wissenstraining Indikationsspezifisches Training 163 6J.2 SOP-Training 164 (,.2 Datenverifizierung (Data Verification) Direkte Kontrolle Indirekte Kontrolle Inhalte der Originaldatenkontrolle 166 6? Audit und Inspektion Audit Inspektionen durch Behörden Grundlagen der Statistik 7. / Planung einer klinischen Studie, Fallzahlschätzung, Signifikanzniveau, Fehler der ersten und zweiten Art, Konfidenzintervalle Planung einer klinischen Studie Signifikanzniveau, Fehler erster und zweiter Art, Konfidenzintervalle Fallzahlschätzung Randomisierung, Verblindung, Placebo- und Verum-Kontrolle Randomisierung Verblindung, Placebo- und Verum-Kontrolle Verblindung Placebo-Kontrolle Verum-Kontrolle Beschaffenheit der Daten und ihre Korrektur Beschaffenheit der Daten Datenkorrekturen Testverfahren Intent to Treat- und Per Protocol-Auswertung Intent to Treat-Analyse (ITT) Per Protocol-Analyse (PP) Aussagekraft einer Studie Statistische Signifikanz Klinische Relevanz Statistische Grundlagen Zwischenauswertungen Datenqualität 193 7

6 8 Qualifikation des Monitors 8.1 Persönliche Voraussetzungen und Ausbildung Persönliche Voraussetzungen Ausbildung Fortbildung Kostenaspekte 9.1 Kosten im Rahmen klinischer Studien Gesamtstudienkosten Prüferhonorare Zusätzliche Kosten Overhead"-Kosten Kosten-Nutzen-Analysen Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen, Zulassung und Monitoring (Dipl. oec. troph. M. Nagel) 10.1 Medizinprodukt oder Arzneimittel Definition Medizinprodukte Abgrenzung zu Arzneimitteln Gesetzliche Grundlagen Europäisches Recht Deutsche Regelungen - Medizinproduktegesetz Zulassung von Medizinprodukten Benannte Stellen / Notified Bodies Klassifizierung CE-Zeichen Konformitätsbewertungsverfahren Klinische Studien mit Medizinprodukten Fundstellen für die Durchführung klinischer Prüfungen" Unterschiede der klinischen Studien bei Arzneimitteln und Medizinprodukten AMG und MPG Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten Randomisierung / Verblindung Voraussetzungen und Durchführung 214 Sachwortverzeichnis 217 Anmerkung: Relevante Literaturhinweise sind zusammengefaßt am Schluß der jeweiligen Kapitel zu finden.