Die Rolle von RANK-Ligand, RANK und OPG im Knochenstoffwechsel Wirkmechanismus von Denosumab

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1 Die Rolle von RANK-Ligand, RANK und OPG im Knochenstoffwechsel Wirkmechanismus von Denosumab

2 Der Knochenumbauzyklus Resorption Aktivierung Osteoklasten Ruhephase Umschaltphase Apoptotische Osteoklasten Stroma Stromal und and bone Knochendeckzellen lining cells Bildung Präosteoblasten Mineralisierung Osteoblasten Osteoid Bei erhöhtem Knochenumsatz überwiegt Knochenabbau modifiziert nach Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1-8. Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:

3 RANK-Ligand ist ein essentieller Vermittler von Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten CFU-M Hormone,Wachstumsfaktoren und Zytokine regulieren die Ausschüttung von OPG Osteoklast vor der Fusion Osteoblasten Mehrkerniger Osteoklast Aktivierter Osteoklast RANKL RANK OPG Osteoprotegerin (OPG) verhindert die Bindung von RANKL an RANK-Rezeptor Knochenbildung Nach: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knochenresorption

4 RANK / RANK-Ligand und OPG RANK / RANK-Ligand / OPG - Mechanismus ist der entscheidende Regulator der Knochenresorption RANK = Rezeptor auf Präosteoklasten und Osteoklasten RANK-Ligand = Schlüssel-Mediator für Osteoklastenformation, funktion und überleben OPG = physiologischer Inhibitor von RANKL RANK-Ligand-Expression ist erhöht bei pathologischen Vorgängen mit vermehrtem Knochenabbau pharmakologische Hemmung von RANK-Ligand zur Therapie von Erkrankungen mit vermehrter lokaler oder sytemischer Knochenresorption Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

5 Östrogenspiegel und RANKL / OPG-Verhältnis Normale Östrogenspiegel bei gesunden Frauen vor der Menopause RANKL OPG = Gesunder Knochen = RANKL OPG Postmenopausale Patientin, niedrige Östrogenspiegel Vermehrter Knochenverlust, der zu Osteoporose führt Durch das Fehlen von Östrogen wird die Osteoklastenaktivität zusätzlich verstärkt! Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest. 2003;111: Hofbauer LC, JAMA. 2004;292(4):

6 Denosumab ist der erste vollhumane monoklonale Antikörper gegen RANK-Ligand 1997 Mai 2010 Fc-OPG OPG-Fc RANK-Fc Denosumab = Fc-Teil = RANK-Teil = OPG-Teil Simonet WS, et al. Cell. 1997;89: Fusionsproteine: Antikörperbildung Kurze Halbwertszeiten Vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand

7 Nomenklatur monoklonaler Antikörper (MABs) Prefix Ziel oder Zustand Quelle Suffix variabel -o(s)- bone -u- human -mab -vi(r)- viral -o- mouse -ba(c)- bacterial -a- rat -li(m)- immune -e- Hamster -le(s)- infectious lesions -i- Primate -ci(r)- cardiovascular -xi- Chimeric -mu(l)- musculoskeletal -zu- Humanized -ki(n)- interleukins -axo- rat/murine hybrid -co(l)- colonic tumor -me(l)- -go(t)- melanoma testicular tumor -ma(r)- -go(v)- mammary tumor ovarian tumor Beispiel: Den/ os / u / mab -pr(o)- -tu(m)- -ne(r)- -tox(a)- -fu(ng)- prostate tumor miscellaneous tumor nervous system toxin as target fungal Available at: Accessed August 10, Prefix: variabel Ziel: Knochen Quelle: human Suffix: Monoclonal antibody

8 Denosumab blockiert die Bindung von RANK- Ligand an RANK CFU-M Präfusions- Osteoklast Reifung inhibiert RANKL RANK Dmab Hormone u.a. Osteoblasten Funktion und Überleben inhibiert Knochenbildung Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knochenresorption

9 Zusammenfassung Denosumab ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch die Bindung von RANK-Ligand an RANK hemmt. 1 Die RANK-Ligand Hemmung durch Denosumab führte analog zur Senkung der Knochenabbaumarker sowie zu einer schnellen und langanhaltenden Reduktion der Knochenresorption. 1 Die Hemmung der Knochenresorption ist nach Absetzen der Denosumab-Gabe reversibel. 1 Hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse wurde in der Zulassungsstudie kein signifikanter Unterschied zwischen Denosumab und Placebo beobachtet.* 2 *genauere Informationen zu unerwünschten Ereignissen sind der aktuellen Fachinformation zu entnehmen 1. Fachinformation Prolia (Denosumab) 2. Cummings S et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

10 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. DE-NP /2015