Mukoviszidose T.O.F. Wagner. Pneumologie/Allergologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main. DGP Berlin, 17.

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1 Mukoviszidose 2005 T.O.F. Wagner DGP Berlin, 17. März 2005

2 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Pathophysiologie Forschung Ausblick Modellcharakter Keine Kinderkrankheit Lungenzerstörung Neue Therapieansätze...

3 Mukoviszidose bei erwachsenen Patienten Mukoviszidose (Cysitische Fibrose, CF) ist die häufigste zum Tode führende genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung Während früher die Patienten im Kindesalter an den Folgen der Gedeihstörungen früh verstarben, erliegen sie heute im Erwachsenenalter dem chronischen Lungenversagen.

4 Betroffene Organe bei CF Atemwege Zäher Schleim Infektion und Inflammation Leber Leberzirrhose Pankreas Pankreasinsuffizienz Diabetes Dünndarm Obstruktion Fettreicher Stuhl Reproduktionsorgane Infertilität Haut Schweißdrüsen sezernieren vermehrt NaCl

5 Alters- und Geschlechtsverteilung der Alter in Jahren 65 CF-Patienten ( ) männlich n=3.096 weiblich weiblich n=2.815 n= ca Patienten in Deutschland Zahl der Patienten Quelle: Berichtsband Qualitätssicherung Mukoviszidose 2003

6 Anteil der erwachsenen Patienten 60 in Prozent 1980 bis QS Mukoviszidose 2003 (n= 5911)

7 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Pathophysiologie Forschung Ausblick ca Patienten ca. 50% 18 Jahre

8 Bronchiektasen bei CF als klinisches Abbild der Zerstörung durch Infektionen und Inflammation

9 Therapie der CF Lungenerkrankung Mukoviszidose Behandlung Ernährungsoptimierung Physikalische Therapie Antibiotika Therapie Hirche TO, Wagner TOF Deutsches Ärzteblatt 2003; 100:

10 Entstehung der CF Lungenerkrankung CF Gendefekt CFTR Ionenkanal Defekt? CFTR = Cystic fibrosis transmembrane concuctance regulator Mukostase Entzündung Infektion

11 Die Mutationen und Ihre Effekte Cl - Cl - Cl - H 2 O H 2 O H 2 O H 2 O Cl - Normal I (+V) II III - V Defekt Klasse

12 Mukoziliäre Clearance 60 µm/s Gelphase <50µM 7µM Solphase

13 Flimmerzellen der Atemwege Normalbefund : Gel- und Solphase x x

14 Pulmonale Infektion als Folge der gestörten Clearance 0 µm/s >100 µm

15 Modell der Entstehung von Mukostase bei CF Normal 60µM/sec Mukoviszidose 0 µm/sec Zu wenig Solphase macht die Zilien funktionsunfähig Mukostase low volume -Hypothese CFTR ENAC CFTR ENAC Boucher et al Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airway disease. Cell 95:

16 Chronische pulmonale Infektion 0 µm/s O 2 Chronische Infektion Umwandlung von P. aerug. in mukoide Varianten (Biofilm) x Hypoxie durch Mukusretention und Sauerstoffverbrauch des Epithels Döring et al Effects of reduced mucus oxygen concentrations in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J Clin Invest 109:

17 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Pathophsiologie Forschung Ausblick ca Patienten ca. 50% 18 Jahre ASL Volumen po2

18 Molekulare Mechanismen der Mukoviszidose als Grundlage Wiederverwendung Funktionsverlust CFTR-Kanal neuer Proteasomale Degradation Therapieansätze Translation posttranslationale Faltung Stoppmutation Transkription und Splicing

19 Gentamycin bei CFTR Stopp- Mutationen Gentamycin kann bei CFTR Stopp-Mutationen den genetischen Defekt derart umgehen helfen (read through), dass eine elektrophysiologische Besserung der Störung eintritt Nur in der Nasenschleimhaut von Patienten mit Stopp- Mutationen verbesserte sich die basale Potentialdifferenz (90%, Abb. oben) und bei 68% verbesserte, bei 21% normalsisierte sich der Chloridtransport (Abb. unten) N Engl J Med Volume 349;15: October 9, 2003 Wilschanski, M. et al. N Engl J Med 2003;349:

20 Molekulare Mechanismen der Mukoviszidose Wiederverwendung Funktionsverlust CFTR-Kanal Qualitätskontrolle Proteasomale Degradation Translation Posttranslationale Faltung Stoppmutation Transkription und Splicing

21 Curcumin und Muko- viszidose Curcumin kann in vitro die vorzeitige Degradation von F508 CFTR verhindern und so zur vermehrten Expression von F508 CFTR mit Restfunktion führen Zeitlin, P. N Engl J Med 2004;351:

22 Neue CF Behandlungsansätze Molekularbiologisch Klinisch Zulassung Phase III Phase II Phase I Vorklinische Tests Grundlagen Forschung Gen Therapie CFTR Protein Korrektur Ionentransport Modulation Mukolyse Bakteriostatika Entzündungs Ernährung Hemmung

23 High throughput screening Yang, H. et al. J. Biol. Chem. 2003;278:

24 Neue CF Behandlungsansätze Molekularbiologisch Klinisch Zulassung Phase III Phase II Phase I Vorklinische Tests Grundlagen Forschung Gen Therapie CFTR Protein Korrektur Ionentransport Modulation Mukolyse Bakteriostatika Entzündungs Ernährung Hemmung

25 Mukoviszidose wichtig für Pneumologen? Seltene Erkrankung Entwicklung Forschung Forschung Ausblick ca Patienten ca. 50% 18 Jahre ASL Volumen po2 Keine Gentherapie, aber.. Zusammenfassung

26 Mukoviszidose 2005 Ausblick CF Gendefekt Gentherapie? CFTR Ionenkanal Defekt? Mukostase CFTR Reparatur? Hydrierung ASL? Mukolyse Infektion Antibiotika Entzündung Antientzündlich? Transplantation