Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard?

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1 Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard? Florian Lordick Chefarzt Medizinische Klinik III Hämatologie und Onkologie Klinikum Braunschweig

2 Chemotherapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom Standards (I) Chemo-Tx verlängert das Überleben Chemo-Tx verbessert die Symptomkontrolle Wagner et al. J Clin Oncol 26; 24: Auch Ältere (>7 Jahre) profitieren Trumper et al. Eur J Cancer 26; 42: Zweitlinientherapie wirksam Thuss-Patience et al. ASCO 29 Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombination

3 Palliative Chemotherapie beim Magenkarzinom Standards (II) Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen Vorteile bei älteren Patienten? Al-Batran et al. J Clin Oncol 28; 26: Cunningham et al. N Engl J Med 28; 358: Capecitabin p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen Gepoolte Analyse: höhere Effektivität Kang et al. Ann Oncol 29; 2: Cunningham et al. N Engl J Med 28; 358: Okines et al. Ann Oncol 29; 2: Docetaxel als 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit (und die Toxizität) Van Cutsem et al. J Clin Oncol 26; 24:

4 News 21: Her2 als Target aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 28; 358:

5 Her-2neu als Target bei Magenkarzinom ToGA-Sceening-Studie 3.87 Proben aus 24 Ländern (Asien, Europa, Lateinamerika) Definition Her2-Positivität: FISH+* (pharmdx) und / oder IHC 3+ (HercepTest) * FISH+: HER2:CEP17 (centromeric probe 17) ratio 2 Ergebnisse 22,1% Her2 positiv Gastro-ösophagealer Übergang 33,2% vs. Magen 2,9% Intestinaler Typ 32,2% vs. Diffuser Typ 6,1% Bang Y et al. Lancet 21; submitted

6 Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom N=584 Magen und AEG Stadium IV R A N D O M Herceptin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen; Trastuzumab bis zur Progression Primärer Endpunkt: Überleben (Überlegenheit) Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen Bang Y et al. Lancet 21; submitted

7 Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Ansprechen Patienten (%) 6 Intent to treat p=.145 p=.17 F+C + Herceptin F+C % 47.3% 3 p= % 34.5% % 5.4% CR PR ORR ORR= CR + PR CR, complete response; PR, partial response Bang Y et al. Lancet 21; submitted

8 Trastuzumab (Herzeptin) bei Her2+ Magenkarzinom Überleben Event Events FC T FC 182 Median OS HR.74 95% CI.6,.91 p value.46 Time (months) No. at risk Bang Y et al. Lancet 21; submitted

9 Trastuzumab (Herceptin) bei Her2+ Magenkarzinom Kardiale Toxizität Cardiac event, n (%) F+C n=29 F+C + trastuzumab n=294 All Grade 3/4 All Grade 3/4 Cardiac AEs, total 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1) Cardiac failure 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) LVEF drops* <5% and by 1% 2 (1.1) 11 (4.6) Cardiac AEs leading to death 2 (<1) Cardiac arrest; cardio-respiratory arrest 2 (<1) Acute MI; cardiac failure Bang Y et al. Lancet 21; submitted

10 ToGA Subgruppenanalyse Category Subgroup N HR 95% CI All All ,.91 Primary site GEJ , 1.8 Stomach ,.96 ECOG PS , , 1.79 Fluoropyrimidine 5-FU , 1.23 Capecitabine ,.95 Age group < , 1.14 > ,.88 Region Asia , 1.11 C/S America Europe ,.9.44,.89 GC type Diffuse Intestinal , ,.88 Mixed , 1.46 Prior gastrectomy No 451 Yes ,.91.49, 1.34 No. metastatic sites , 1.26 > , Favours T Risk ratio Favours no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted

11 ToGA Subgruppenanalyse Category Subgroup N HR 95% CI All All ,.91 Primary site GEJ , 1.8 Stomach ,.96 ECOG PS , , 1.79 Fluoropyrimidine 5-FU , 1.23 Capecitabine ,.95 Age group < , 1.14 > ,.88 Region Asia , 1.11 C/S America Europe ,.9.44,.89 GC type Diffuse Intestinal , ,.88 Mixed , 1.46 Prior gastrectomy No 451 Yes ,.91.49, 1.34 No. metastatic sites , 1.26 > , Favours T Risk ratio Favours no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted

12 Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Subgruppe N Median OS (months) Hazard ratio 95% CI Alle vs ,.91 Geplante Analyse IHC/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH vs 1.2 vs 1.8 vs 12.3 vs 17.7 vs , , , ,.81.2, Favors T Risk ratio Favors no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted

13 Trastuzumab (Herceptin ) bei Her2+ Magenkarzinom Subgruppe N Median OS (months) Hazard ratio 95% CI Alle vs ,.91 Geplante Analyse IHC/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH vs 1.2 vs 1.8 vs 12.3 vs 17.7 vs , , , ,.81.2, 3.38 Explorative Analyse IHC or 1+/FISH vs , 1.62 IHC2+/FISH+ or IHC vs , Favors T Risk ratio Favors no T Bang Y et al. Lancet 21; submitted

14 Probability Explorative Subgruppenanalyse Her-2 positive Karzinome FC + T FC Events Median OS HR % CI.51, Time (months) No. at risk Bang Y et al. Lancet 21; submitted

15 Therapiealgorithmus 21 fortgeschrittenes Magenkarzinom Immunhistochemie Her2 IHC Score /1 IHC Score 2 IHC Score 3 FISH-Test Her2 FISH - FISH + Platin-Fluoropyrimidin-(Docetaxel) Trastuzumab (Herceptin ) + Cisplatin-Fluorpyrimidin

16 Her-2neu als Target bei Magenkarzinom Fokale Färbung bei 33% der Magenkarzinome! Signet ring type Intestinal (gland forming) type Keine Amplifikation Hohe Amplifikation Bild mit freundlicher Genehmigung von Targos, Kassel

17 News 21: Anti-angiogene Therapie Magenkarzinom Präklinische Rationale Phase II - Ergebnisse Jain, Science 25: 37: 58-62

18 AVAGAST-Studie N=774 Magen und AEG Stadium IV R A N D O M Avastin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; Bevacizumab + FU/Cape bis Progression Primärer Endpunkt: Überleben (Überlegenheit, Hazard Ratio,78) Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; FU/Cape bis zur Progression Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47

19 AVAGAST-Studie Überleben: primärer Endpunkt Survival rate XP + Placebo 1..9 XP + Bev HR =.87 95% CI p = Number at risk XP + Placebo XP + Bev Study month Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47

20 AVAGAST-Studie Tumoransprechen: sekundärer Endpunkt XP + Plazebo N=387 XP + Bev N=387 Messbarer Erkrankung Gesamtansprechen 111 (37%) 143 (46%) 95% CI P Wert( 2 ).315 Komplette Response 3 (1%) 5 (2%) Partielle Response 18 (36%) 138 (44%) Stabile Erkrankung 9 (3%) 93 (3%) Progress 63 (21%) 44 (14%) Nicht auswertbar 33 (11%) 31 (1%) Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47

21 AVAGAST-Studie Progressions-freies Überleben: sek. Endpunkt Progression-free survival rate XP + Placebo XP + Bev HR =.8 95% CI p =.37 Number at risk XP + Placebo XP + Bev Study month Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47

22 Wirksamkeit: Subgruppen AVAGAST-Studie Region XP + Placebo Median, mo XP + Bev Median, mo Delta, mo Hazard Ratio 95% CI OS Asien Europa Amerika PFS Asien Europa Amerika Kang YK et al. ASCO 21; LBA 47

23 Anti-angiogene Therapie (AVAGAST) Folgerungen Überleben durch Bevacizumab nicht signifikant verbessert Zunächst keine Änderung des Therapiestandards Subgruppen haben offenbar einen Benefit Weitere Studien sinnvoll

24 Aszites EpCAM als Target

25 Aszites EpCAM als Target Catumaxomab: bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper Bindet an drei Zelltypen: Tumorzellen via EpCAM T-Lymphozyten via CD3 Fcg R I positive akzessorische Immunzellsen Macrophagen, dendritische Zellen => Phagocytose Fcg R III positive akzessorische Immunzellen natural killer [NK] Zellen => ADCC Tumor Antigen (EpCAM) CD3 Fc receptor

26 Aszites EpCAM als Target Punktions-freies Überleben (Parsons et al. ASCO 28)

27 Weitere Targets - In Phase III Prüfung (Noch kein Standard!) Target Substanz Studie EGFR Cetuximab EXPAND (AIO) Panitumumab REAL-3 Her-2 Lapatinib LoGIC mtor Everolimus GRANITE VEGF Bevacizumab MAGIG-B

28 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Hamburg Berlin Hannover Braunschweig Köln Dresden Frankfurt Herzliche Grüße aus Braunschweig!