Brustkrebsrisiko und Prävention

Transkript

1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome Brustkrebsrisiko und Prävention

2 Brustkrebsrisiko und Prävention Version 2003: Kiechle, Schmutzler Version : Blohmer / Maass / Schmutzler / Thomssen / Schmutzler / Albert / Fehm Version 2011: Schmutzler

3 Allgemeine Prinzipien in der Prävention Frauen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Brustkrebs sind Ratsuchende und nicht Patientinnen Dem Angebot präventiver Maßnahmen geht eine umfassende und ausführliche Beratung mit Nutzen/Risikoabwägung voraus. Das Nichtschadensprinzip steht dabei im Vordergrund (Primum nil nocere)

4 Wer sollte auf Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 getestet werden? Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++ Familien mit (je aus einer Familienseite) * mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51 Lebensjahr (LJ) erkrankt ist mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r an Brust- oder Eierstockkrebs *Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs(GCHBOC) basierend auf Mutationsnachweisrate 10 %

5 Anzahl Rekruitierung im Dt. Konsortium für Familiären Brustund Eierstockkrebs (GC-HBOC) Familien Studienpatienten Families per Year Jahr

6 Gendiagnostik im Konsortium bis GC-HBOC 8/2010 Anzahl Familien, Studienpatientinnen, Unklassifizierte Varianten Gen Familien Patientinnen Distinkte Mutationen Distinkte UCVs BRCA BRCA negativ Total 7314 (28% pos.) 8943 Akzeptanzrate >90% Relieved: 1402 persons

7 Mutationsnachweisraten basierend auf 6215 Familien, die untersucht wurden Familiäre Konstellation >= 3 BrCa, 2 < 51 y 39.2 >= 3 BrCa BrCa < 51 y BrCa, 1 < 51 y 15.7 >= 1 BrCa and >= 1 OvCa 48.5 >= 2 OvCa BrCa < 37 y bil. BrCa, first < 51 y 39.0 >= 1 male BrCa and >= 1 female Br- or OvCa Mutationsnachweis in Prozent 42.1 Legend: BrCa= breast cancer, OvCa= ovarian cancer; female cancer if not speficied

8 Andere Risiko-Gene Mit RAD51C wurde 2010 ein drittes Hochrisikogen identifiziert. Auf Grund der niedrigen Mutationsrate, dem bisher ausschließlichen Mutationsnachweis in Familien mit Brust- und Eierstockkrebs und bisher unzureichender Daten zur Genotyp-/Phänotyp-Korrelation sollten Mutationsanalysen nur innerhalb des Konsortiums erfolgen. Basierend auf der Hypothese, dass Krebs-Disposition auch durch die Vererbung mehrerer Gene verursacht sein kann (polygener Erbgang), konnten neue Dispositions-Gene u.a. durch genom-weite Assoziations-Studien identifiziert werden, welche ein niedriges bzw. mittleres Risiko verursachen (z.b. ATM, CHEK2, PALB, FGFR2, TNRC9 ). Allerdings erlauben die Risikoprofile der bekannten Varianten bisher keine Risiko-Stratifikation, um klinische Prävention oder Früherkennungsstrategien zu empfehlen Oxford / AGO LOE / GR Klinische Testung auf RAD51C-Mutationen 2 B +/- Klinische Testung für Varianten niedrigen Risikos 3b D - -

9 Drittes Hochrisikogen im Konsortium identifiziert Nature Genetics April 18, BRCA1/2 negative Risikofamilien: 670 Brustkrebsfamilien und 430 Brust- und Eierstockkrebsfamilien 6 pathogene Mutationen in Brust- und Eierstockkrebsfamilien ( 1.5%)

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11 Kollektiv des dt. Konsortiums GENE SNP All cases High risk (AB) Moderate risk (C, D, G) FGFR2 rs (1.21;1.44) p = 2.39e-10+ TNRC9 rs (1.26;1.46) p = 8.52e-10+ LSP1 rs (0.72;0.95) p = 5.49e-03 2q35 rs (0.78;0.96) p = 8.34e-03 6q22.33 rs (1.04;1.32) p = 8.57e-03 MAP3K1 rs (0.99;1.38) p = 6.11e-02 C17orf59 rs (0.70;0.93) p = 3.53e (1.30;1.59) p = 1.24e (1.19;1.48) p = 1.54e (0.61;0.87) p = 5.23e (0.77;1.00) p = 5.39e (0.99;1.33) p = 6.90e (0.91;1.37) p = 3.01e (0.73;1.03) p = 1.07e (1.03;1.32) p = 1.89e (1.14;1.48) p = 1.01e (0.78;1.09) p = 3.41e (0.76;0.98) p = 2.31e (1.03;1.38) p = 1.72e (1.00;1.50) p = 4.92e (0.63;0.91) p = 2.69e-03 Easton et al ( )* 1.20 ( ) 1.07 ( )* n. a. n. a ( ) n. a. Hemminki et al. Int. J. Cancer 2010

12 Voraussetzungen für die Einführung neuer prädiktiver oder diagnostischer genetischer Marker Das Risikokollektiv ist durch klinisch-anamnestische Risikokriterien eindeutig identifizierbar Der positive prädiktive Wert der Risikokriterien im Hinblick auf das Vorliegen des genetische Risikofaktors ist bekannt Der Schwellenwert für eine genetische Testung ist in einem transparenten Konsensusprozess festgelegt worden Der genetische Test ist valide und reliabel Ein Spektrumbias wurde ausgeschlossen bzw. definiert Es existiert eine klinische Präventionsstrategie, die zur Mortalitätsreduktion durch Früherkennung oder Verhütung im Risikokollektiv führt

13 Definition von Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko Mutation in den Genen BRCA1, BRCA2 oder RAD51C Heterozygotenrisiko >= 20% oder verbleibendes Lebenszeitrisiko >=30% (nach standardisiertem Prädiktionsmodell) Überlebende nach kindlichen Tumoren mit therapeutischer Radiatio der Brustwand (z.b. M. Hodgkin) Oxford / AGO LOE / GR 1a A ++ 2b B ++ 2a B ++

14 Multimodales Früherkennungsprogramm bei hohem Risiko* Oxford / AGO LOE / GR Zum Nachweis früher Tumorstadien 2a B ++ Ärztliche Tastuntersuchung >=25 Jahre halbjährlich Ultraschall >=25 Jahre halbjährlich Mammographie >=30 Jahre jährlich Kernspintomographie >=25 Jahre jährlich Zur Mortalitätsreduktion 5 D + *Das Früherkennungsprogramm sollte nur in den 12 spezialisierten Zentren für Familiären Brust- und Eierstockkrebs durchgeführt werden (GC-HBOC). Die Adressen sind über die Deutsche Krebshilfe oder die S3-Leitlinie Früherkennung, Version 2008 erhältlich)

15 Chirurgische Prävention bei gesunden BRCA1/2 Mutationsträgerinnen Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophorektomie (PBSO) 2a B ++* - reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität - reduziert die Eierstockkrebsinzidenz und -mortalität - reduziert die Gesamtmortaliät Oxford / AGO LOE / GR Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) 2a B +* - reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität Die PBSO wird nach Abschluss der Familienplanung empfohlen Die Abladate nach PBM zeigen eine erhöhte Rate an prämaligen Läsionen *Studienteilnahme über die 12 Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs empfohlen

16 Prophylaktische Interventionen bei an Brustkrebs erkrankten Mutationsträgerinnen Oxford / AGO LoE / GR Bilaterale Salpingo-Oophorektomie (PBSO) 2b B +* reduziert die Ovarialkarzinominzidenz und -mortalität, reduziert die Brustkrebs- und Gesamtmortalität (Reduktion der kontralaterale (cl) MaCa Inzidenz unklar ) Bilaterale Mastektomie + (PBM) 2b B +/-* (reduziert die cl MaCa Inzidenz) Tamoxifen (reduziert die cl MaCa Inzidenz) 2b B +/- Die Indikation für die PBM soll das Alter bei Erstkarzinom und das betroffene Gen berücksichtigen 2a B ++* + Gesamtprognose muss berücksichtigt werden *Mortalitätsreduktion nicht belegt, Studienteilnahme empfohlen

17 Domchek et al., JAMA 2010

18 Domchek et al., JAMA 2010

19 Contralateral Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers JCO, Published Ahead of Print on October 26, 2009 as /JCO

20 Cumulative Risk

21 + Gesamtprognose muss berücksichtigt werden * Studienteilnahme empfohlen Therapie des BRCA1/2-assoziierten Mammakarzinoms + Es liegen prospektive Kohortenstudien mit begrenzter Nachbeobachtungszeit vor Oxford / AGO LOE / GR Brust-erhaltende OP: Adäquate lokale Tumorkontrolle (~10 Jahre Follow-up) 2a B + Systemische Therapie nach den allgemeinen Standards 3a B + BRCA1 Mutationsstatus ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Chemotherapie 3b B + Platinum-basierte Regime 3 B +/-* PARP-Inhibitoren bei metastasiertem Mammakarzinom 2a a B +/-*

22 Medikamentöse Prävention für Frauen mit erhöhtem Risiko Oxford / AGO LOE / GR Tamoxifen für Frauen >35 Jahre 1a A +* Reduktion des invasiven MaCa, DCIS und LN Raloxifen für postmenopausale Frauen 1b A +* Reduktion des invasiven MaCa Aromatasehemmer für postmenopausale Frauen 5 D +/-** Chemopräventive Therapien sollten nur nach individueller und umfassender Beratung angeboten werden. Der Nutzen hängt vom Risikostatus, Alter und vorbestehenden Risiken für Nebenwirkungen ab. *Risiko definiert wie in der NSABP P1-Studie (1.66% in 5 years) ** Studienteilnahme empfohlen

23 Risikoreduktion für das ipsi- und kontralaterale Mammakarzinom Frauen nach Brustkrebs haben ein erhöhtes Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom Oxford / AGO LOE / GR Tamoxifen* 1a A + Aromatasehemmer* 1a A + GnRHa + Tamoxifen* 1b B + *nur für das HR positive sporadische MaCa belegt