Hypophosphatasie eine Sonderform der Osteomalazie

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1 Hypophosphatasie eine Sonderform der Osteomalazie Stephan Scharla Praxis Bad Reichenhall, Innere Medizin und Endokrinologie/Diabetologie

2 Osteomalazie: Definition Knochenstoffwechselerkrankung, gekennzeichnet durch: gestörte Mineralisierung der durch Osteoblasten gebildeten organischen Knochenmatrix reduzierte Knochenneubildung Anhäufung von nicht mineralisiertem Knochengewebe. Vielzahl von Ursachen führen zur Osteomalazie Aber Vitamin-D-Mangel oder Vitamin-D-Stoffwechselstörungen dominieren Typische klinische Zeichen: Muskelschwäche, Skelettschmerzen, Verbiegungen von Knochen, und Frakturen. Bei Kindern kommen zu den Osteomalazie-Merkmalen noch Wachstumsstörungen hinzu: Eigenes Krankheitsbild der Rachitis

3 Einteilung der Osteomalazie nach Ursachen Osteomalazie bei Vitamin D-Mangel nutritiv, mangelnde Sonnenexposition, Alter, Lebensstil gastrointestinale Erkrankungen Z.n. Gastrektomie - Z.n. Adipositas-Chirurgie Einheimische Sprue (Zöliakie) Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn) Lebererkrankungen Primär biliäre Zirrhose chronisch aktive Hepatitis alkoholische Leberzirrhose totale parenterale Ernährung Medikamente: Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), Isoniazid, Theophyllin, Rifampin (P-450-Enzym-Induktion) Renale Tubulusfunktionsstörunen (Phosphat-Diabetes, Vitamin D-resistente Rachitis) Fanconi-Syndrom Renal tubuläre Azidose Defekt der 1a-Hydroxylase (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 1) Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II) Hypophosphatasie Medikamentös /toxische Effekte (Fluor, Aluminium, Etidronat, Antazida, Eiseninfusionen) Onkogene Osteomalazie (FGF 23 und andere Faktoren)

4 Hypophosphatasie Seltene Erbkrankheit, 1 : Mangel an gewebsunspezifischer alkalischer Phosphatase TNSALP, Leber, Knochen, Nieren Akkumulation von Pyrophosphat (PPI) und Pyridoxal-5-Phosphat (= Vitamin B6): Beeinträchtigung der Mineralisation

5 Diagnostik der Osteomalazie Anamnese/Symptomatik Klinische Untersuchung Labor : Serum und Urin Bildgebung: Röntgen (gegebenenfalls CT) Osteodensitometrie Knochenbiopsie

6 Diagnostik: Symptome Symptome -Müdigkeit - Myalgien, neuromuskuläre Koordinationsstörungen - Muskelschwäche (Gangstörungen, Watschelgang, Hängebauch) - generalisierte, diffuse Skelettschmerzen - Depressionen -Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-Rezeptor-Defekt): häufig Alopezie Klinische Untersuchung: Schmerz durch seitlichen Druck auf den Thorax oder durch Druck auf die Symphyse Der Skelettschmerz bei Osteomalazie tritt auch ohne das Vorhandensein von eigentlichen Frakturen auf. Cave Fehldiagnose psychogene Schmerzen. Ausgeprägte Hypocalciämien mit Tetanien und Konvulsionen bei Erwachsenen nur selten.

7 Symptome Hypophosphatasie Gangstörungen (Kindheit) Rachitis, Gedeihstörung Instabiler Brustkorb, Pneumonien Schädel Kraniosynostose Erwachsene: Schmerzhafte, schlechtheilende metatarsale Stressfrakturen Schmerzhafte Oberschenkelpseudofrakturen Pseudogicht Schmerzsyndrom

8 Diagnostik: Labor bei Vit. -D-Mangel Parameter Urin-Calciumausscheidung (24-h- Sammelurin) erniedrigt Urin- Phosphatausscheidung niedrig Serumcalcium erniedrigt Kommentar Frühes Zeichen Bei Vitamin D-Mangel niedrig, bei Phosphatverlust-Syndromen erhöht! Bei leichtem, subklinischem Vitamin D-Mangel liegt das Calcium noch im untersten Normbereich Serum- Phosphat im unteren Normbereich oder erniedrigt Alkalische Phosphatase Aktivität erhöht 25-hydroxyvitamin D im Serum erniedrigt Parathormon (intakt) erhöht Biochemische Knochenumbaumarker erhöht (z.b. Osteocalcin (Demiaux et al 1992)). Kann bei leichtem Vitamin D Mangel noch im oberen Normbereich liegen Die Bestimmung von 25-(OH)-D ist zum Nachweis eines Vitamin D-Mangels besser geeignet als die Messung von 1,25(OH)2-D, weil letzteres infolge der Parathormoninduzierten Enzymstimulation oft noch im Normbereich liegt. Steigt bereits bei leichtem Vitamin D-Mangel frühzeitig an Nicht spezifisch für Vitamin D-Mangel, in der Regel nicht erforderlich

9 Differentialdiagnostik anhand des Labors Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung Erweitertes Labor Parathormon 25-OH-Vitamin D Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (Sprue), Leberfunktionswerte, Pankreaselastase im Stuhl Laktosetoleranztest Krankheitsbild Vitamin D-Mangel An gastroenterologische Ursachen denken Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D Osteomalazie mit Phosphatverlust (renale Tubulusfunktionsstörung) Bei Manifestation im Erwachsenenalter: An onkogene Osteomalazie denken, Bestimmung von FGF 23

10 Differentialdiagnostik anhand des Labors Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Erweitertes Labor Parathormon 25-OH-Vitamin D Knochenisoenzym AP Phosphoethanolamin im Urin Pyridoxal-5-Phosphat (Vitamin B6) im Plasma Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D Krankheitsbild Hypophosphatasie Diff.-Diagnostik: an primären Hyperparathyreoidismus denken, dort jedoch Alk. Phosphatase erhöht und Parathormon zumindest leicht erhöht Vitamin D abhängige Rachitis Typ 1 Defekt 1a-Hydroxylase Diff.-Diagnostik: Pseudo-Hypoparathyreoidimus Hier aber Phosphat Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 2 Endorganresistenz Rezeptordefekt Vitamin D

11 Mann mit Osteoporose Patient M.H., * 1957, 1993 Fibulafraktur rechts 1999 Fraktur TH Abklärung in einer osteologischen Spezialklinik niedriger Vitamin D-Status 2005 Sinterung LWK -1

12 Diff. - Diagnostik Patient M.H., * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-Wert - 3,1 SD an der LWS 2 Söhne haben niedrige Knochendichte Calcium 2,8 mm Phosphat 1,3 mm (0,8 1,6) PTH 8 pg/ml (10 65) 25-OH-D 82 nm (50-125) Alk. Phosphatase 32 U/l (40-129) Vitamin B6 25 µg/l (5 18) Histologie gesteigerter Knochenumbau, keine Osteomalazie Testosteron 2,1 (2,8 8) Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.571g>a: G/A het (p.glu191lys) milde Hypophosphatasie möglich (Brun Heath 2007)

13 Therapie Patient M.H., * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-wert - 3,1 SD an der LWS Alendronat seit 1997 Testogel wegen Hypogonadismus Forsteo für kurze Zeit 2007 Dann wieder Alendronat Schmerztherapie mit Arcoxia Vitamin D 1000 IE tgl.

14 Mann M.H.

15 Junger Mann mit Osteoporose Patient M.G, * 1973, Querfraktur der distalen Tibia, Schenkelhalsbruch T-wert - 2,2 SD Schenkelhals Calcium 2,3 mm (2,1 2.6) Phosphat 0,8 mm (0,8 1,6) PTH 38 pg/ml (10 65) 25-OH-D 73 nm (50-125) Alk. Phosphatase 34 U/l (40-129) Vitamin B6 28 µg/l (5 18) Testosteron 5,4 (2,8 8,8) Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.787t>c: T/C het (p.tyr263his) funktioneller Polymorphismus (Mornet 1998)

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18 Junge Patientin Jahrgang 1964 Fersenschmerzen, Schmerzen an Muskelansätzen und Sehnenansätzen Zuckungen an den Füßen Ältere Wirbelfrakturen LWK-2 und BWK -12 Umfangreiche neurologische Abklärung Diskussion small fiber disease Bereits Humira Behandlung Gesamt Alkalische Phosphatase 65 U/l Vitamin B6 85 µg/l (Norm 5 18) Genetik: Heterozygot Genotyp c.787t>c: (p.tyr263his) Assoziation mit Hypophosphatase

19 Patientin mit Unterschenkelfraktur Jahrgang 1961 Sacrumfraktur 2013 Unterschenkelfraktur rechts Dezember 2015 schlechte Frakturheilung Menopause 2011, keine Hormonbehandlung Mutter und Tante haben Osteoporose Labor: Calcium 2,4 mm Alk. Phosphatase 27 U/l (Norm ) Vitamin B 6 72,4 µg/l (5-19) Genetischer Befund: heterozygot c.406c>t (p.arg136cys) Therapie mit Forsteo seit April 2016, darunter sehr gutes Befinden

20 Therapie Versuche mit Teriparatid Bisphosphonate? Meist abgeraten NSAR gegen Schmerzen Enzym-Ersatz-Therapie für Kinder

21 Danke Sonntagshorn, 21.Jan 17