Die angeborene Immunität

Transkript

1 Die angeborene Immunität Die angeborene Immunität

2 Gliederung I II III IV V VI VII Pathogene und Ihre Wirkung Die angeborene Immunität (Übersicht) Makrophagen an der Front Mustererkennung Makrophagen und die Entzündungsreaktion Das Komplementsystem Die induzierte Entzündungsreaktion

3 I Pathogene und ihre Wirkung

4 Pathogene und ihre Lokalisation Mikroorganismen Bakterien Viren Pilze Parasiten Protozoen Würmer

5 Pathogene und Epithelien Wie dringen Pathogene in den Körper ein? Epithelien als effizienter Schutz Die meisten Pathogene dringen durch innere Epithelien ein Tröpfcheninfektion (Lunge) Nahrung, Wasser (Darm) Physischer Kontakt (Geschlechtsorgane) Schleimhäute geschützt durch Mucus (sterische Wirkung, antibakterielle Proteine) Normale mikrobielle Flora z.b. Darmtrakt

6 Pathogene Wirkung auf den Wirt Endotoxine Exotoxine Tod der Wirtszelle Direkt Immunkomplexe Zellvermittelte Antwort Autoreaktive Antikörper Indirekt

7 II Die angeborene Immunität

8 Zeitlicher Verlauf der AI Pathogen 5. Tag und später Angeborene Immunität Adaptive Immunabwehr

9 Stadien der AI

10 Stadien der AI

11 Stadien der AI

12 Stadien der AI

13 Zusammenfassung Die erste Abwehrfront besteht aus Komponenten, die jeder Zeit verfügbar sind Makrophagen, Neutrophile, Dendritische Zellen erkennen, bekämpfen und phagozytieren Pathogene. Sie lösen eine Entzündungsreaktion aus. Die Erkennung läuft über Rezeptoren, die konservierte Oberflächenstrukturen erkennen. Entzündungsmediatioren bekämpfen die Pathogene, verändern die Blutgefäße, locken Abwehrzellen an und bewirken lokale Blutgerinnung

14 III Makrophagen an der Front

15 Makrophagen an der Front Makrophagen sind in allen Geweben präsent Erkennen, phagozytieren Pathogene über Rezeptoren und werden dadurch aktiviert Makrophagen töten phagozytierte Pathogene durch eine Reihe von bakteriziden Agenzien Aktivierte Makrophagen verursachen dann eine lokale Entzündungsreaktion

16 Makrophagen an der Front Fragen Wie töten Makrophagen die phagozytierten Pathogene? Wie erkennen Makrophagen Pathogene? Was genau ist eine Entzündungsreaktion? Wie vermitteln Makrophagen die Entzündungsreaktion?

17 Makrophagen an der Front Wie töten MP die phagozytierten Pathogene?

18 IV Mustererkennung

19 Wie erkennt das angeborene Immunsystem Pathogene?

20 Wie erkennen Makrophagen Pathogene? Collectine und Rezeptoren Collectine und Rezeptoren der AI erkennen Muster die spezifisch auf Pathogenen vorkommen MBL und Mannoserezeptor Surfactant Proteine in der Lunge

21 Wie erkennen Makrophagen Pathogene? TLR und ihre Lokalisation Extrazelluläre Pathogenstrukturen? Wie werden intrazelluläre Pathogene erkannt? Endosomale Pathogenstrukturen

22 Wie erkennen Makrophagen Pathogene? Die NOD Proteine NOD Proteine werden in Epithelzellen, MP, DC exprimiert (NOD1 / NOD2) Intrazelluläre Sensoren für bakterielle Zellwandprodukte (Proteoglykane)

23 Was vermittelt die Rezeptorbindung? Rezeptorbindung Intrazelluläre Signale führen zur Änderung der Gentranskription Phagozytose Zerstörung des Pathogens Präsentation der Antigene Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren Chemotaxis (Ein-)wanderung von Immunzellen Signale an die Zelle Pathogenrezeptoren Cytokine Co-stimulatorische Moleküle auf Antigenpräsentierenden Zellen adaptive Imm.

24 Zusammenfassung Die Zellen des angeborenen Immunsystems erkennen ein breites Spektrum konservierter, pathogenspezifischer Moleküle / Muster Spezifisch sind diese Moleküle /Muster durch ihre Chemie oder durch ihre Anordnung Es gibt zellgebundene Rezeptoren die Phagozytose und / oder zelluläre Veränderungen durch Änderung der Genexpression induzieren Es gibt humorale Rezeptoren (z.b. MBL), die mit weiteren Molekülen der angeborenen oder adaptiven Immunität interagieren

25 V Makrophagen und die Entzündungsreaktion

26 Was genau ist eine Entzündungsreaktion? Charakteristika: Rötung, Schwellung, Schmerz, Erwärmung, Funktionsstörung Erhöhte Permeabilität der Blutgefäße Einfluss von Plasma (Komplementsystem) Verminderung der Blutflussgeschwindigkeit Veränderte Adhäsionseigenschaften der Blutgefäßzellen Extravasation von Leukozyten - Rekrutierung von Neutrophilen, Monozyten und später Eosinophile, Lymphozyten Verhinderung der Ausbreitung durch Bildung von Blutgerinnsel Induktion der Wundheilung

27 Die Entzündungsreaktion septischer Schock Systemische Infektionen (z.b. Sepsis) verursachen systemische Entzündungsreaktionen - Kreislaufzusammenbruch (Plasmaverlust) - Multiples Organversagen (Blutgefäßverschluss, keine ausreichende Versorgung) - Mortalitätsrate (bis zu 50%)

28 VI Das Komplementsystem

29 Das Komplementsystem Übersicht Aktivierung von APC/B Zellen - der adaptiven Immunität Aufnahme durch Phagozyten

30 Das Komplementsystem Übersicht 2 Gruppe von Plasmaproteinen, viele Zymogene Die Zymogene werden kaskadenartig aktiviert und die Reaktion damit enorm verstärkt Aktivierung? Wirkung? Regulierung der Toxizität?

31 Das Komplementsystem Die 3 Wege der Aktivierung

32 Das Komplementsystem Klassischer - / Lektinweg C1 Komplex Bindung = Aktivierung von Proteasen MBL/Ficoline

33 Das Komplementsystem Klassischer - / Lektinweg Regulation C2: Bindung an C4 sonst keine Aktivierung C3b: Kovalente Bindung sonst Inaktivierung C4b: Kovalente Bindung sonst Inaktivierung

34 Das Komplementsystem Alternativer Weg Keine spez. Antikörper oder Pathogen bindende Proteine notwendig Aktivierung durch spontan hydrolysiertes C3=C3(H 2 O) Verstärkung des Klassischenund des Lekin-Wegs Enorme Verstärkung durch Bindung von Faktor B an C3b, welches durch die anderen zwei Wege generiert wurde C3b muss kovalent an Zelle binden, sonst erfolgt Inaktivierung Komplementregulatorische Proteine auf körpereigenen Zellen inakt. C3- Konvertase

35 Das Komplementsystem und seine Wirkung Hauptaufgabe der C3 Konvertasen: Große Mengen an C3b und C3 Konvertasen auf Pathogen zu deponieren Eine C3 Konvertase kann bis zu 1000 Moleküle C3 spalten (Verstärkung) C3b verbindet sich mit den C3 Konvertasen zur C5 Konvertase (Downstream Effektoren)

36 Das Komplementsystem Mechanismus I: Komplementrezeptoren Komplementrezeptoren binden an C3b Derivaten und vermitteln Phagozytose Pathogen mit Komplement bedeckt Keine Phagozytose über Komplementrezeptoren alleine Zusätzliche Signale von Entzündungsmediatoren werden benötigt

37 Das Komplementsystem Mechanismus II: Entzündungsmediatoren Erhöhte Permeabilität: Flüssigkeit, Antikörper, Komplementproteine Mediatoren wirken auf Blutgefäße Auswanderung von MP, Monozyten, NP, Granulozyten, Lymphozyten Die kleinen Spaltprodukte der Komplementproteine z.b. C3a / C4a / C5a sind Entzündungsmediatoren

38 Das Komplementsystem Mechanismus III: Der terminale Komplementkomplex C5b wird durch die C5 Konvertsen gebildet

39 Das Komplementsystem Regulation Das Komplementsystem muss streng kontrolliert werden um Schäden der körpereigenen Zellen zu verhindern Sehr viele regulatorischen Proteine attackieren die C3 Konvertasen Angeborene Gendefekte für diese regulatorischen Proteine führen zu überhöhter Komplementaktivierung (Gewebeschädigung, erhöhte bakterielle Infektionsrate)

40 Zusammenfassung Das Komplementsystem besteht aus vielen verschiedenen Plasmaproteinen Viele Komponenten sind Zymogene, Proteasen die aktiviert werden müssen Die kleinen Komponenten sind häufig Entzündungsmediatoren Abhängig von der Aktivierung gibt es drei Wege Aktivierung Aktivierung erfolgt über Antikörper vermittelten Weg oder der Lektinweg Unterschiedliche Arten von C3 Konvertasen führen zur Bildung von großen Mengen an C3b

41 Zusammenfassung Wirkung Phagozytose über Komplementrezeptoren Kleine Entzündungsmediatoren Direkte Schädigung Regulation Viele Proteasen sind nur aktiv, wenn sie an Pathogenoberfläche gebunden sind Diese Bindung kann direkt kovalent oder über andere Komplementfaktoren erfolgen Regulierende Proteine auf Körperzellen verhindern Gewebsschädigungen

42 VII Die induzierte Entzündungsrektion

43 Induzierte Antwort der AI Cytokine und Chemokine der Makrophagen Cytokine Zellbotenstoffe, binden an Cytokinrezeptor en Chemokine binden an Chemokinrezep toren, die Bindung induziert u.a. Zellwanderung

44 Induzierte Antwort der AI Rekrutierung von Neutrophilen (NP) Selektine auf Endothelzellen binden Kohlehydratstrukturen auf NP Chemokine induzieren Adhäsionsmoleküle (Integrine, LFA-1) auf NP Inflammatorische Cytokine (z.b. TNF-alpha) induzieren Adhäsionsmoleküle (ICAM-1/-2) auf Endothel Extravasation der NP

45 Induzierte Antwort der AI Akut-Phase-Antwort Dauert ca. 1-2 Tage TNF-alpha, IL-6, Il-1-beta Pyrogen Leber produziert Akut-Phase- Proteinen C reaktivers Protein (CRP) bindet an Phosphocholinresten auf Bakterien und pilzen Komplement aktivierend (bindet C1q) MBL Komplement aktivierend SP-A and -D (Komplement aktivierend in der Lunge)

46 Induzierte Antwort der AI Interferone Interferon-α und -β sind Botenstoffe die bei einer Virusinfektion ausgeschüttet werden z.b Erkennung von dsrna

47 Induzierte Antwort der AI Natürliche Killer (NK)-Zellen Töten durch Sezernierung lysierender Enzyme (zytotoxisch) infizierte Zellen Aktiviert durch Interferone oder Cytokine von MP Aktivierung benötigt 1-2 Tage Wie erkennen NK Zellen infizierte Zellen? Erkennen Oberflächenveränderungen infizierter Zellen Glykoproteinmuster durch metabolischen Stress oder auch Transformation Veränderte MHCI Expression

48 Induzierte Antwort der AI NK-Zellen Wie werden NK-Zellen reguliert? Wie NK-Zellen zwischen Selbst und Nicht-Selbst unterscheiden ist noch nicht ganz geklärt Aktivierende und inhibierende Rezeptoren auf NK-Zellen MHCI gibt negatives Signal

49 Zusammenfassung Cytokine, Chemokine und kleine Spaltprodukte des Komplement Lokale Effekte Aktivierung von Phagozyten und DC Aktivierung des vaskulären Endothels Einwanderung von Immunzellen Induktion der Blutgerinnung in benachbarten kleinen Gefäßen Systemische Effekte Akut Phase Antwort der Leber Fieber Aktivierung der NK-Zellen Ausschüttung von Interferonen

50 Übungsfragen Wie schädigen Pathogene den Körper? Was sind die zellulären und humoralen Bestandteile der angeborenen Immunität Wie erkennt die angeborene Immunität Pathogene und wie unterscheidet sich diese Erkennung von der der adaptiven Immunität Was sind jeweils die Vor- und Nachteile der Erkennung (angeboren versus adaptiv)? Welche Faktoren induzieren eine Entzündungsreaktion und welche Veränderungen werden bewirkt? Wie finden Immunzellen zu der Entzündungsstelle Welche Wege der Komplementaktivierung gibt es und was bewirken sie? Welche Rolle spielt das Komplementsystem in der adaptiven Immunität Wie wird das Komplementsystem reguliert? Welche Lücke schließt der alternative Weg der Komplementaktivierung? Wie verläuft die Rekrutierung von Neutrophilen? Was sind Akut-Phase-Proteine / was bewirken sie? Wozu dienen Interferone? Wie detektieren NK-Zellen infizierte Zellen?