Zentrale Diagnostik Tücken und Lücken

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1 Zentrale Diagnostik Tücken und Lücken Thomas Kirchner Pathologisches Institut der LMU München Bundeskongress Berlin Seite 1

2 Portefolio der Molekularpathologie Tumorgenetische Veränderungen In-situ-Hybridisierung Amplifikationen: HER2, MDM2, c-myc, FGFR2 Translokationen: ALK, ROS1, RET etc. Somatische Punktmutation, Deletion, Duplikation KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, c-kit, PDGFRA, JAK2, MPL, PI3K Mutationssuche mit Next Generation Sequencing (NGS) BRCA1/2, Cancer Hot Spot Panel, Oncomine Focus Assay etc. DNA-Fragmentanalyse IgH, TCR, Mikrosatelliten Genexpressionsprofile Etabliert: EndoPredict, Prosigna

3 Zielgerichtete pharmakologische Tumortherapie als Treiber der Entwicklung von Molekularpathologie Tumor Einführung in der EU Therapie Prädiktiver Biomarker Mammakarzinom 1998 Trastuzumab HER2 (Amplifikation) Dickdarmkarzinom 2007 Panitumumab KRAS (Mutation) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom 2009 Gefitinib EGFR (Mutation) Malignes Melanom 2012 Vemurafenib BRAF (Mutation) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom 2012 Crizotinib ALK-Translokation Ovarialkarzinom 2015 Olaparib BRCA1/2-Mutation Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom 2016 Osimertinib EGFR (T790M-Mutation)

4 Integration der Molekularpathologie in die Pathologie Richtungsweisende Entscheidungen 2003 Integration der Molekularpathologie in die Regelweiterbildung zum Facharzt für Pathologie 2003 Beginn der Qualitätsicherungs-Initiative Pathologie QuIP 2007 Start von Expertenpanels/Advisory Boards zur Einführung neuer prädiktiver Biomarker für die Therapie 2016 EBM-Kapitel für Molekularpathologie 2016 Gründung der QuIP-GmbH

5 Integration der Molekularpathologie in die Pathologie Prinzipien Verankerung molekularpathologischer Leistungen in allen Einrichtungen, die notwendige Qualitätsstandards erfüllen Förderung von dezentraler/flächendeckender Versorgung Erbringung molekularpathologischer Leistungen in der Pathologie Qualitätssicherung 1. QuIP Ringversuche für Ergebnisqualität 2. DAkkS-Akkreditierung für Struktur- und Prozessqualität 3. Methodenoffenheit

6 Deutsches Advisory Board für die Einführung einer Routine-KRAS-Testung beim metastasierten Dickdarmkarzinom Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Pathologie, des Bundesverbands Deutscher Pathologen und der AOP der Deutschen Krebsgesellschaft Treffen am in München

7 Zertifizierte Pathologie-Einrichtungen zur Testung der KRAS-(Exon 2)-Mutation in der BRD

8 Zertifizierte Pathologie-Einrichtungen für den RAS-Mutations-Test (KRAS & NRAS Exone 2, 3, 4) in der BRD

9 Integration der Molekularpathologie in die Pathologie Zahlen für die BRD (Stand 2016) 450 eigenständige Einrichtungen für Pathologie > 100 Einrichtungen für qualitätsgesicherte Molekularpathologie 20 Einrichtungen für qualitätsgesicherte BRCA- Mutationsdiagnostik mit NGS beim Ovarialkarzinom 38 Einrichtungen mit qualitätsgescherte T790M-Testung aus Liquid Biopsy beim Lungenkarzinom

10 Entwicklung von Molekularpathologie mit dezentralen Versorgungsstrukturen Probleme Rasche Entwicklung hin zur NGS-Paneldiagnostik. Beispiel: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

11 Beispiel Lungenkarzinom Stufenkonzept für die Biopsiediagnostik Typisierung und Immunphänotypisierung Adenokarzinom der Lunge Lungenkarzinom mit Adenokarzinomkomponente NSCLC NOS / großzelliges Karzinom Prädiktive molekulare Pathologie Reflextestung 1 x HE, 1x PAS, 10 x ungefärbte Schnittpräparate ggf. Immunhistochemie FISH Mutationsanalysen

12 Molekularpathologische Stufendiagnostik 1. Histologische Tumortypisierung und Immunphänotypisierung inklusive ALK-Immunhistochemie ALK-Immunhistochemie negativ ALK-Immunhistochemie positiv 2. EGFR-Mutationsanalyse 2. ALK - FISH Wildtyp oder nicht- aktivierende Mutation aktivierende Mutation ALK-FISH negativ ALK-FISH positiv 3. ROS1 - FISH Abschließender Bericht Multigentestung bei negativem Testergebnis

13 Clinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine, Science Transl. Med. 2013

14 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Primäre Multigentestung bei der Primärdiagnostik als plausible Alternative Oncomine Focus Assay Problem: Kostenerstattung in der stationären Versorgung

15 Entwicklung von Molekularpathologie mit dezentralen Versorgungsstrukturen Probleme Rasche Entwicklung hin zur NGS-Paneldiagnostik. Beispiel: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Kosten von Molekularpathologie und ihre Erstattung in der stationären Versorgung. Lösungsversuche 1. Direktabrechnung mit den Kassen: 13 (3) SGB V 2. Vertrag zur integrierten Versorgung: 140 SGB V

16 Entwicklung zentraler Strukturen für molekulare Tumordiagnostik in der BRD Modelle zum Lungenkarzinom 1. Netzwerk Genomische Medizin (NGM) Köln seit 2010 IV-Vertrag zwischen dem Uniklinikum Köln und Krankenkassen (AOK Nordrhein u.a) zur genomischen Diagnostik und zielgerichteten Therapie des Lungenkarzinoms 2. Nationales Netzwerk Genomische Medizin (nngm) in Vorbereitung Netzwerk der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Onkologischen Spitzenzentren (Zahl: 14) zur genomischen Diagnostik und zielgerichteten Therapie des Lungenkarzinoms

17 Entwicklung zentraler Strukturen für molekulare Tumordiagnostik in der BRD Modelle zum Ovarialkarzinom 1. Deutsches Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs IV-Vertrag zwischen dem Universitätsklinikum Köln und dem vdek mit Einbezug von 17 bundesweiten Konsortialstandorten für die BRCA-Diagnostik und humangenetische Beratung bei BRCA-mutierten Karzinomen 2. Öffentliche Ausschreibung der BRCA-Diagnostik durch die AOK und deren Auftragsvergabe an ein Kooperationszentrum für Labormedizin und Pathologie Modell für molekulargenetische Tumordiagnostik 1. Netzwerk molekulare Tumordiagnostik NRW/HH in Vorbereitung IV-Vertrag zwischen Hochschulzentren und Krankenkassen für die flächendeckenden Versorgung mit molekularer Diagnostik

18 Industriebasierte zentrale Modelle für eine molekulare Tumordiagnostik in der BRD 1. Delegationsmodell für BRCA-Diagnostik beim Ovarialkarzinom Gescheitertes Konzept von Myriad GmbH 2. Delegationsmodell für OncotypeDX Breast Cancer Assay Durchführung von OncotypeDX als persönliche Leistungserbringung durch Pathologen mit Delegation der Laborleistung an das Zentrallabor von Genomic Health in Redwood USA 3. Angebote von Diagnostikunternehmen (Beispiele) CeGat GmbH Tübingen (Kopplung an Praxis für Humangenetik) NEO New Oncology (von Siemens gekauft) FoundationOne Boston USA (Spin-off des Broad Institute)

19 Argumente für eine zentrale Strukturen zur molekulare Tumordiagnostik Innovations- und Investitionsstärke für neue Techniken Kontinuierliche Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität durch hohe Standardisierung Kosten- und Zeiteffizienz durch optimierte Abläufe und hohen Umsatz Rasche Integration neuer Testmethoden Gefahren Flaschenhals, Complianceverlust zur flächendeckenden Patientenversorgung, Monopolbildung

20 Karzinominzidenz und geschätzte Zahl notwendiger prädiktiver molekularpathologischer Testungen in der BRD Karzinom Karzinominzidenz pro Jahr Prädiktive Biomarker- Testung Geschätzte Zahl notwendiger Testungen pro Jahr Mammakarzinom HER2 Amplifikation Dickdarmkarzinom RAS-Mutation Lungenkarzinom EGFR-Mutation Ovarialkarzinom BRCA-Mutation 4.500

21 Argumente für eine dezentrale Strukturen zur molekulare Tumordiagnostik Stabile Versorgung durch viele Leistungserbringer Versorgungsgerechtigkeit durch Flächendeckung Einbindung in organbezogene Tumorzentren mit hoher Compliance zur Patientenversorgung Integration der Molekularpathologie in der Pathologie

22 Aufgaben und Herausforderungen der Medizin/Pathologie Wandel der Epistemologie (Erkenntnistheorie) Subjekt Objekt Vergangenheit Das Subjekt bestimmt seine Beziehung zum Objekt und die Bedingung, die ihm das Erkennen ermöglichen. Subjekt-zentriertes Erkennen Jetzt und Zukunft Das Subjekt bestimmt nur die Bedingungen, die eine empirische Messung zum Erkennen des Objekts ermöglichen. Objekt-zentriertes Erkennen

23 Aufgaben und Herausforderungen der Medizin/Pathologie Wandel der Epistemologie (Erkenntnistheorie) Subjekt Objekt Subjekt-zentriertes Erkennen Traditionelle Pathologie Diagnostische Pathologie durch einen Pathologen Objekt-zentriertes Erkennen Molekulare Diagnostik Genomik Transkriptomik Proteomik Automatisierte Bildanalyse Computer-unterstützte Diagnostik

24 Objekt-zentriertes Erkennen Subjekt Objekt Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from the serrated precursor lesions CIN-Type MSI- Type New Type De Sousa E Melo F, Vermeulen L; Nature Med 19, (2013)

25 Objekt-zentriertes Erkennen Subjekt Objekt Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from the serrated precursor lesions CIN-Type MSI- Type New Type De Sousa E Melo F, Vermeulen L; Nature Med 19, (2013)

26 Objekt-zentriertes Erkennen Subjekt Objekt

27 Objekt-zentriertes Erkennen Fallstrick: falsche Entnahme Subjekt Objekt Tubulovillos adenoma Traditional serrated adenoma

28 Integratives Erkennen Subjekt Objekt & Subjekt Objekt Die diagnostische Morphologie bestimmt den für die Messung relevanten Kontext Die empirische Messung bewertet den relevanten Kontext Klassifikation der Erkrankungen durch einen integrativen Prozess des Erkennens Integration neuer Technologien (Genomik, Transkriptomik, Proteomik) in die Praxis der Pathologie

29 Mucinous coecal neoplasms Coecum Stage IVA Molecular typing: MSS, KRASm, GNASm, TP53m Special feature: expansile invasion Coecum Stage IVB Molecular typing MSS, KRASm, METm, KDRm Coecum Stage IIA Molecular typing MSI (only PMS2-loss), Special feature: lymphoid stroma, PDL-1 expression Coecum Stage IVB Molecular typing MSS, BRAFm, APCm, TP53m Low grade pseudomyxoma peritonei from LAMN Mucinous carcinoma, high grade Mucinous carcinoma, low grade related to Lynch syndrome Mucinous carcinoma, poor prognosis type Radical surgery HIPEC Chemotherapy, no anti-egfr-ab Good prognosis, no chemotherapy, (relapse: anti-pdl1), genetic counseling Intensified therapy: FOLFOXIRI or anti-braf & anti-egfr-ab

30 Aufgaben und Herausforderungen der Pathologie Integrative Pathologie zur Planung von Therapie Morphologie Immunhistochemie In-Situ- Hybridisie -rung Krankengeschichte Tumorstadium Therapieoptionen Genomik Proteomik mrna Profil

31 Aufgaben und Herausforderungen der Pathologie Integrative Pathologie zur Planung von Therapie Molekulares Tumorboard Tumorboard

32 Komplementarität von zentralen und dezentralen Strukturen der Molekularpathologie Integrative Pathologie Zentrale Einrichtungen für Molekularpathologie Dezentrale Einrichtungen für Molekularpathologie

33 Transiente Phase nur zentraler Strukturen der Molekularpathologie Neue Biomarker Neue Technik Integrative Pathologie Zentrale Einrichtungen für Molekularpathologie

34 Neue Biomarker Neue Technik Balance von zentralen und dezentralen Strukturen Integrative Pathologie Zentrale Einrichtungen für Molekularpathologie Dezentrale Einrichtungen für Molekularpathologie

35 Persistierende Phase nur zentraler Strukturen der Molekularpathologie Integrative Pathologie Zentrale Einrichtungen für Molekularpathologie

36 Persistierende Phase nur zentraler Diagnostik in der Pathologie: Risiko für einen Verlust molekularer Diagnostik nach außen Außerhalb der Pathologie Pathologie Zentrale Einrichtung für molekulare Diagnostik

37 Vergabe molekularer Diagnostik nach außen Integrative Pathologie Zentrale Einrichtungen für Molekularpathologie Labormedizin Humangenetik Molekulare Diagnostik

38 Vergabe molekularer Diagnostik nach außen: Gefahr des Verlust der molekularen Diagnostik für die Pathologie Labormedizin Humangenetik Pathologie Molekulare Diagnostik

39 Zusammenfassung Molekularpathologie = Chance für die Pathologie Ziel einer integrativen Pathologie Integrative Pathologie = Integration von molekularer Diagnostik in die Pathologie Entwicklung integrativer Pathologie aus der Komplementarität zentraler und dezentraler Einheiten für molekulare Diagnostik in der Pathologie Scheitern der integrativen Pathologie = Defizite in der Krankheitsdiagnostik und Patientenversorgung