22. Januar Chronischer Stress als Triggerfaktor biologische Veränderungen und Pathomechanismen

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Curt Bösch
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1 22. Januar 2014 Chronischer Stress als Triggerfaktor biologische Veränderungen und Pathomechanismen Dr. rer. nat. Katrin Huesker

2 Chronischer Stress verursacht biologische Veränderungen, die der Entwicklung verschiedener Krankheiten zugrunde liegen können Umwelteinflüsse, Stressexposition Biologische Konstitution; Genetik Biologische Veränderungen... Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis Atopische Erkrankungen

3 Welche Rolle spielt die individuelle Stressantwort für die Entwicklung von stressassoziierten Erkrankungen? Umwelteinflüsse: z.b. Stressexposition Biologische Konstitution; Genetik Neuroendokrine Stressache Biologische Veränderungen... Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis Atopische Erkrankungen

4 Welche Rolle spielt die individuelle Stressantwort für die Entwicklung von stressassoziierten Erkrankungen? Umwelteinflüsse: z.b. Stressexposition Biologische Konstitution; Genetik Neuroendokrine Stressache Biologische Veränderungen... Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis Atopische Erkrankungen

5 Zwischen Atopie und Stress besteht ein enger Zusammenhang Schmitt et al., Hautarzt 2008; 59:

6 Stressreize werden im Großhirn wahrgenommen und an den Hypothalamus weitergeleitet H Squire et al., Academic Press 2008

7 Der Hypothalamus aktiviert die HHN-Achse Cortisol-Ausschüttung der Glukokortikoid-Rezeptor (GR) bindet Cortisol intrazellulär Hypothalamus GR, MR Hypophyse GR, MR Cortisol Squire et al., Academic Press 2008 Nebennierenrinde

8 Der Glukokortikoid-Rezeptor (GR) reguliert den Cortisol-Spiegel durch negative Rückkopplung GR, gebunden an Glukokortikoid (z.b. Cortisol oder Dexamethason) Hypothalamus Negative Rückkopplung der HHN-Achse (hemmt die Ausschüttung von Cortisol) hemmt Immunaktivierung (Zytokine, Proliferation) Hypophyse Nebennierenrinde GR-Cortisol Cortisol

9 Neurodermitis-Patienten produzieren weniger Cortisol bei Stress Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

10 Eine insuffiziente Cortisol-Produktion begünstigt eine überschießende Immunreaktion Straub (Hrsg.), Psycho-Neuro- Endokrino- Immunologie, 2006

11 Hemmung des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) verursacht Exantheme im Tiermodell RU486 Hypothalamus GR RU486 Hypophyse GR Cortisol Laue et al., J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: Nebennierenrinde

12 Trotzdem ist die Aktivität des Glukokortikoid-Rezeptors bei Neurodermitis normal (nach Buske-Kirschbaum et al., 2002) Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

13 Die sympathische Stressachse produziert Adrenalin und Noradrenalin Noradrenalin, Adrenalin Rückenmark Nebennierenmark

14 Neurodermitis-Patienten haben häufig erhöhte Adrenalin- und Noradrenalin-Spiegel (basal und bei Stressreiz) Basal: Bei Stressreiz: Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:

15 Noradrenalin / Adrenalin fördern TH2-Dominanz Straub (Hrsg.), Psycho-Neuro-Endokrino-Immunologie, 2006

16 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN- Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden

17 TH2-Dominanz ist typisch nicht nur für Atopie sondern generell für chronisch-entzündliche Erkrankungen Beispielbefund TH1-TH2-Balance:

18 Welche Rolle spielt die individuelle Stressantwort für die Entwicklung von stressassoziierten Erkrankungen? Umwelteinflüsse: z.b. Stressexposition Biologische Konstitution; Genetik Neuroendokrine Stressache Biologische Veränderungen... Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis Atopische Erkrankungen

19 Depression, Chronic Fatigue und Burnout gehen mit unterschiedlicher Aktivität der HHN-Achse einher Depression: Cortisol GR-Aktivität Burnout: Cortisol GR-Aktivität Chronic Fatigue: Cortisol GR-Aktivität Hypothalamus Hypophyse GR Cortisol Nebennierenrinde Burke et al., Psychoneuroendocrinology (2005)

20 Depression: Cortisol-Spiegel erhöht, negative Rückkopplung durch GR vermindert Burke et al., Psychoneuroendocrinology (2005)

21 Depression, Chronic Fatigue und Burnout: Unterschiedliche Auswirkung auf HHN-Achse Depression: Cortisol GR-Aktivität Burnout: Cortisol GR-Aktivität Chronic Fatigue: Cortisol GR-Aktivität Hypothalamus Hypophyse GR Cortisol Nebennierenrinde Sertoz et al., Prog Neuro-Psychopharm Biol Psychiatry (2008)

22 Burnout: Cortisol-Spiegel und GR-Aktivität normal Sertoz et al., Prog Neuro-Psychopharm Biol Psychiatry (2008)

23 Depression, Chronic Fatigue und Burnout: Unterschiedliche Auswirkung auf HHN-Achse Depression: Cortisol GR-Aktivität Burnout: Cortisol GR-Aktivität Chronic Fatigue: Cortisol GR-Aktivität Hypothalamus Hypophyse GR Cortisol Nebennierenrinde Gaab et al., Psychosomatic Medicine (2002)

24 Chronic-Fatigue-Syndrom: Cortisol-Spiegel erniedrigt, GR-Aktivität erhöht Gaab et al., Psychosomatic Medicine (2002)

25 Folglich können Depression, Burnout und Chronic Fatigue bezüglich der HHN-Regulation distinkte Krankheitsbilder darstellen! Depression: Cortisol GR-Aktivität Burnout: Cortisol GR-Aktivität Chronic Fatigue: Cortisol GR-Aktivität Wie können diese Parameter untersucht werden?

26 Aussagekräftige Cortisol-Bestimmung schwierig, doch Gen-Polymorphismen können eine Prädisposition zu gesteigerten Spiegeln anzeigen: COMT (Val158Met) MAOA (30-bp-VNTR) Stressreiz BDNF (Val66Met) Cortisol, Noradrenalin COMT: Catechol-O-Methyltransferase MAOA: Monoaminooxidase A BDNF: Brain derived neurotrophic factor Alexander et al., Behav Brain Res 2010; Derijk, Neuroimmunomodulation 2009

27 Aussagekräftige Cortisol-Bestimmung schwierig, doch Gen-Polymorphismen können eine Prädisposition zu gesteigerten Spiegeln anzeigen: COMT (Val158Met) MAOA (30-bp-VNTR) Stressreiz BDNF (Val66Met) Cortisol, Noradrenalin COMT: Catechol-O-Methyltransferase MAOA: Monoaminooxidase A BDNF: Brain derived neurotrophic factor Abbau von Noradrenalin und Adrenalin durch COMT und MAOA! Alexander et al., Behav Brain Res 2010; Derijk, Neuroimmunomodulation 2009

28 MAOA- und COMT-Polymorphismen beeinflussen die Aktivität der HHN-Achse höhere Ausschüttung von ACTH (Adrenokortikotropes Hormon) bei den Genotypen MAOA-Low + COMT-Met/Met oder -Val/Met COMT Jabbi et al., Mol. Psychiatry (2007)

29 Der BDNF-Genotyp Val/Val bedingt höhere Cortisol-Ausschüttung bei Stressreiz Shalev et al., Psychoneuroendocrinology 2009

30 Beispielbefund: COMT+MAOA+BDNF Prädisposition für erhöhte Cortisol-Ausschüttung

31 Beispielbefund: COMT+MAOA+BDNF Prädisposition für niedrige Cortisol-Ausschüttung

32 Labordiagnostik der Glukokortikoid-Rezeptor-Aktivität Mißt die Hemmung der Zellproliferation durch Glukokortikoid Hemmung der Zellteilung ~ Aktivität des GR 5 4 GR-Aktivität erhöht GR-Aktivität vermindert Untersuchung an 20 Patienten mit nicht näher differenzierten chron. Entzündungserkrankungen

33 in vivo -Messung der GR-Aktivität entspricht in vitro -Test Biological Psychiatry (1988)

34 GR-Aktivität auch prognostischer Marker bei Depression Biol. Psychiatry (2001) Neuropsychopharmacology (2000)

35 Welche Rolle spielt die individuelle Stressantwort für die Entwicklung von stressassoziierten Erkrankungen? Umwelteinflüsse: z.b. Stressexposition Biologische Konstitution; Genetik Neuroendokrine Stressache Biologische Veränderungen BDNF... Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis Atopische Erkrankungen

36 BDNF, ein Marker für die biologischen Veränderungen durch Stress? BDNF = brain derived neurotrophic factor fördert u.a. neuronale Plastizität (Lernen und Gedächtnis) Freie Passage der Blut-Hirn-Schranke BDNF i. Thrombozyten BDNF i. S. Stress Serum-BDNF Sertoz et al., Prog Neuro-Psycho-pharm Biol Psychiatry (2008)

37 erniedrigte BDNF-Spiegel bei Depression und Burnout: Depression: Burnout: Molendijk et al., Molecular Psychiatry (2011) Sertoz et al., Prog Neuro-Psychopharm Biol Psychiatry (2008)

38 Depression: Teufelskreis zwischen fehlregulierter Stressachse und erniedrigtem BDNF Kunugi et al., Psychiatry and Clinical Neuroscience (2010)

39 Erhöhte BDNF-Spiegel korrelieren jedoch mit Schmerz! erhöhte BDNF-Spiegel z.b. bei rheumatoider Arthritis Fibromyalgie Neurodermitis

40 Erhöhte BDNF-Spiegel korrelieren jedoch mit Schmerz! erhöhte BDNF-Spiegel z.b. bei rheumatoider Arthritis Fibromyalgie Neurodermitis Rheumatoide Arthritis: TNF- BDNF Schmerz Forsgren et al., Int J Inflamm (2011)

41 Aber erhöhte BDNF-Spiegel korrelieren mit Schmerz! erhöhte BDNF-Spiegel z.b. bei rheumatoider Arthritis Fibromyalgie Neurodermitis Fibromyalgie: Rheumatoide Arthritis: TNF- BDNF Schmerz Forsgren et al., Int J Inflamm (2011) Haas et al., Neurochem Res (2010)

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