Husten. Definition Asthma bronchiale. Warum nimmt Asthma zu? Asthma bronchiale. Giemen. Atemnot. Bronchoskopien (von G. Jelke)

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1 Asthma bronchiale Joachim Bargon, St. Elisabethen Krankenhaus Frankfurt Definition Asthma bronchiale Chronisch entzündliche Veränderung der Atemwege, bei der verschiedene Zellen eine Rolle spielen: Mastzellen, Eosiniphile, T-Lymphozyten. Diese Entzündung verursacht wiederkehrende Episoden von Atemnot, Husten, Giemen und Brummen. Die Entzündung führt zu einer bronchialen Hyperreagibilität gegenüber verschiedenen Stimuli. Aus Global Strategy for Asthma Management, NIH, NHLBI Bronchoskopien (von G. Jelke) Die Symptome des Asthma bronchiale Asthma Normal COPD Engegefühl Giemen nächtliches Erwachen häufig ß 2 -Mimetika Entzündung Entzündung Atemnot Husten Atemnot unter Belastung Bronchospasmus Hypersekretion Warum nimmt Asthma zu? Tabak Haustiere Hausstaubmilbe Umweltverschmutzung Lebenstil unbekannt Risikofaktoren für die Entwicklung von Asthma Positive Familienanamnese Geringes oder hohes Geburtsgewicht Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft Rauchen der Eltern Übergewicht als Kind 1

2 Was schützt vor Asthma Geschwister Aufwachsen in ländlicher Gegend Früher Kontakt zu anderen Kindern (Krippe) HygieneTheorie- Pathophysiologie Asthma Hygienetheorie Ergebnisse der AIRE Studie 50,1% mit Symptomen tagsüber 30,5% mit Schlafstörungen mind. 1 x pro Woche 57,2% berichten von Husten, Giemen, Engegefühl in der Brust, Kurzatmigkeit 11,0% suchten im vergangenen Jahr die Notaufnahme auf 63,6% benutzten Bedarfsmedikation im letzten Monat 47,1% berichteten von Einschränkungen bei Sport 23% berichteten von Einschränkungen bei der Berufswahl Rabe 2000, INSPIRE Studie Eine Asthma real-life Studie Eine Umfrage an 3415 Asthmapatienten 84% der Asthmatiker hatten im vergangenen Jahr variable Asthmasymptome 74% der Patienten nehmen täglich SABA, trotz regelmäßig verordneter ICS 73% der Asthmatiker möchten eine Behandlung, die schnell Luft verschafft 66% der Patienten nehmen ihre Medikation, wenn es notwendig ist Mod.. nach Partridge et al. BMC Pulmonary Medicine 2006; 6: 13 Ziele der Asthmatherapie Keine chronischen Beschwerden Keine Asthmaanfälle Keine Notfallaufnahmen oder-besuche Minimaler Gebrauch von Bedarfsmedikation (kurzwirksamesr ß2-Agonist) Normale körperliche Belastbarkeit Erhalt der Lungenfunktion auf möglichst normalem Niveau Minimale (besser keine) Nebenwirkungen durch die Therapie Nach GINA 2

3 Neue deutsche Asthma-Leitlinie 2005 Bestmögliche Asthmakontrolle wurde in die Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Asthma aufgenommen Herausgegeben von - Deutsche Atemwegsliga e.v. - Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Schweregradeinteilung bei Asthma SCHWEREGRAD 4 Persistierend schwer 3 Persistierend mittelgradig 2 Persistierend leicht 1 Intermittierend SYMPTOME FEV1% SOLL TAG NACHT Ständig häufig <60 Täglich <1x pro Woche < 1x tägl >2x pro Monat < 2x pro < 2x pro Woche Monat >60<80 >80 >80 Lungenfunktion Lungenfunktion schweres Asthma 3

4 Testung der unspezifischen bronchiale Hyperreagibilität Asthma bronchiale Klassifikation Allergisches Asthma (extrinsisch) Nicht-allergische Asthma (intrinsisch) Belastungs-Asthma NSAR-induziertes Asthma Pneumologische Anamnese Dyspnoe Husten Sputum Engegefühl in der Brust Andere Erkrankungen Rauchen (packyears) Infektionen Schnarchen, Apnoe, Tagesmüdigkeit Alkohol, Drogen Medikation Allergologische Anamnese Beruf Symptome wann (weniger am Wochenende?) Haus und Umgebung Hobbies Wann genau Symptome (Tagebuch) Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst Im Prinzenpalais/Burgstraße Bad Lippspringe 4

5 Unterscheidung des verschiedenen Formen Anamnese Allergietestung Labor Provokationstests Asthma früher Makrophage ASTHMA HEUTE Allergen Mastzelle Th2 Zelle Mucus-Plug Neutrophile Eosinophile Epithelial shedding Nervale Aktivierung Mucus Vasodilatation Hypersekretion Neue Gefässe Hyperplasie Plasmaaustritt Oedem Subepitheliale Fibrose Aktivierung sens. Nerven Cholinerge Reflex Bronchokonstriktion Hypertrophie/Hyperplasie 5

6 Entzündung bei Asthma Akute Entzündung Steroid wirkung chronische Entzündung Strukturelle Veränderungen ZEIT Nach Barnes P. Epithelschäden 6

7 Asthma: Früh- und Spätreaktion Immunreaktion in Richtung Th1 und TH2-Zellen Regulatorische T-Lymphocyten bei Asthma Natürlich vorkommende (ntreg) and adaptive (atreg) T-Zellen Entscheidende immunoregulatorische Zellen die in der Lage sind, die Th1- und Th2-vemittelte adaptive Immunantwort zu unterdrücken Treg Zellen Interaktionen Therapie Ohne Einbeziehung und Mitarbeit des Patienten ist jeder Versuch einer adäquaten Asthmatherapie zum Scheitern verurteilt Die Therapie des Asthma bronchiale ist nicht schwer! 7

8 Therapie des Asthma bronchiale Inhalation - welches System? Reliever Inhalative β 2 -Sympathmomimetika Controllers Inh. Corticosteroide Inh. langwirksame β 2 -Sympathomimetika Inh. DNCG Orale Leukotrien- Antagonisten Orale Theophylline Oral Corticosteroide Schweregrade Asthma GINA 2006 Peak Flow Aktionsplan bei Asthma ß2-Sympathomimetika % des OK Bestwertes 50-80% Achtung <50% Notfall 8

9 Diffusion - mikrokinetik - model of inhaled ß 2 - agonists salmeterol Short acting ß 2 -agonists hydrophil fast response Short time of action lipophil Slow response Long time of action formoterol hydrophil und lipophil Fast response long time of action Inh. Corticosteroid bei Asthma modifiziert nach Anderson G et al. Eur Respir J 1994; 7: Einfluß einer inhalativen Steroidtherapie auf die Schleimhaut vor Therapie nach inhalativer Steroidtherapie Bs497b zerstörtes Flimmerepithel erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhaut vermehrte Entzündungszellen Regenerierung des Flimmerepithels Abdichtung der Schleimhaut Rückgang der Entzündungszellen permissiver Effekt nach L.A. Laitinen et al., J. Allergy Clin. 90 (1992) Kombinationspräparate Jede Komponente trägt zur beabsichtigten Wirkung bei Die Komponenten passen bezüglich Wirkungseintritt, -dauer und Dosierungsintervall zueinander Mengenverhältnis der Komponenten wirksam und unbedenklich Kombination langwirksames ß2- Sympathomimetikum und Corticosteroid Vorteile: Verbesserung der Verlaufsparameter bei Asthma Compliance verbessert nur ein Medikament subjektiv Effektivität eines Medikamentes keine zusätzlichen Nebenwirkungen Kosten 9

10 Synergistischter Effekt von langwirksamem ß2-Sympathimometikum und Corticosteroid Kortikosteroid Formoterol/Salmeterol Synergistischter Effekt von langwirksamem ß2-Sympathimometikum und Corticosteroid Budesonide Formoterol ß 2 adrenoceptor Glukokortikoid - Receptor ß 2 -Rezeptor Glucocorticoid receptor cyclic AMP + PKA MAPK protein Antiinflammatorischer Effekt Bronchodilatation Effekt von Kortikosteroiden auf ß 2 -Rezeptoren Effekt von Formoterol und Salmeterol auf Glukokorticoid- Rezeptoren GRE Nucleus Steroid-responsive gene mrna Pro fixe Kombinationstherapie Sicherheitsprofil LABA nur mit ICS kombiniert inhalierbar (nationale Leitlinie und GINA) Risiko der alleinigen LABA Einnahme mit dem Risiko der erhöhten Mortalität wird ausgeschaltet ( Nelson et al, Chest 2006) Asthmatherapie mit Kombinationspräparaten Dauertherapie Patient soll mit Therapie beschwerdefrei sein Reduktionen und Erhöhung der Dosis werden vom Arzt angeordnet Bedarfstherapie Patient nimmt Medikament nach Symptomatik und entscheidet selbst, wieviel er braucht Symptome Zwei unterschiedliche Therapieprinzipien Viani Symbicort Symptome Asthmatherapie nationale Leitlinie Effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung der Kombination Bei völliger Kontrolle unter niedrigster Dosierung alleinige Gabe von ICS möglich Zeit Zeit 10

11 Symbicort SMART Erhaltungs- und Bedarfstherapie in einem Inhalator Symbicort Maintenance And Reliever Therapy Das Konzept Symbicort SMART : Asthma - Management mit nur einem Inhalator Basistherapie: Regelmäßige Inhalation einer konstanten Symbicort 160/4,5-Dosis Bedarfstherapie: Inhalation weiterer Symbicort 160/4,5 - Dosen (bis maximal insgesamt 12 Inhalationen pro Tag) Leukotriene bei Asthma bronchiale Leukotriene Mediatoren der asthmatischen Entzündungsreaktion Antagonisierung durch Beeinflussung der 5-Lipoxygenase Blockade der Wirkung am Rezeptor Kein zusätzlicher Inhalator zur Akutmedikation Leukotrienrezeptor-Antagonisten bei Asthma bronchiale Nachgewiesener klinischer Effekt Asthmasymptome vermindert Lungenfunktion verbessert Lebensqualität gesteigert Leukotrienantagonisten einziger in Deutschland verfügbarer: Montelukast (Singulair) Indikationen für Leukotrienantagonisten Vorteil orale Einmalgabe kein Steroid! wenig bis keine Nebenwirkungen Nachteil geringe antientzündliche Potenz Wirkung auf Langzeit verlauf noch nicht validiert Anstrengungsasthma ASS-induziertes Asthma Asthma Schweregrad 2 und 3 11

12 Leukotrienrezeptor-Antagonisten bei Asthma bronchiale Herabsetzung der bronchialen Hyperreagibilität reduziert Eosinophile im Sputum Verbesserung der mukoziliären Clearance Muskelzellproliferation (Tierversuch) Reduktion von NO in Atemluft Können wir die TH2-Immunreaktion von Allergikern in eine TH1 verändern? (Hyposensibilisierung) Impfstoffe als Immunmodulatoren Allergenextrakte für eine Immuntherapie Spezifische Immuntherapie (SIT) SIT Zusammenhang all. Rhinitis und Asthma Beobachtung über 23 Jahre: 10,5% der Rhinitiker hatten Asthma, 3,6 der Probanden ohne Asthma (Corren 1997) 25-48% der all. Rhinitiker haben bronchiale Hyperreagibilität Bronchiale Hyperreagibiltät durch topische nasale Corticosteroide besserbar. 12

13 Voraussetzungen für eine SIT bei Asthma Nachweis einer IgE-vermittelten Erkrankung Gesicherter Zusammenhang zwischen Sensibilisierung und Asthmasymptomen WHO FEV1 > 70% pred. (unter Therapie) Symptome nicht adäquat unter Kontrolle durch Allergievermeidung und Therapie nasale und bronchiale Symptome Wunsch, keine Dauertherapie zu erhalten Asthma-Therapie verursacht Nebenwirkungen SIT bei Asthma - Indikationen Erfolgsrate umso höher je: jünger der Patient Erkrankungsdauer kurz Symptomatik auf wenige Allergene beschränkt leichtes bis mittelschweres Asthma Ziel einer SIT bei Asthma Reduktion der Begleitmedikation Reduktion der unspezifischen bronchialen Hyperreagibilität Reduktion der Krankenhauseinsweisungen und Exzerbationen Reduktion der Notfallmedikation Reduktion der Basismedikation Reduktion der Kosten 13

14 Langfristige Kostenreduktion bei all. Asthma durch SIT Nach Büchner et.al, All. J.1995 Empfehlungen der SIT bei Asthma 1 International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma Verschreibung durch Spezialisten Patienten mit polyvalenter Sensibilisierung haben geringere Erfolgrate als Monosensibilisierte Patienten mit nicht-allergischem Asthma haben keinen Benefit Effizient bei Kindern und jungen Erwachsenen (bei älteren Patienten geringe Erfolgsrate Empfehlungen der SIT bei Asthma 2 International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma Patient muss zum Zeitpunkt der SIT asymptomatisch sein (Reaktionen am häufigsten bei Asthmatikern mit schwerer Obstruktion) FEV 1 (unter Therapie) >70% pred. Offene Fragen zur SIT bei Asthma Monovalente Allergie besser zu therapieren als polyvalente? Monokomponenten-Therapie besser als multiple Allergene? Optimale Dauer der SIT? Kosteneffizienz gegenüber Pharmakotherapie? Neue Therapien für Asthma Omalizumab IgE-AK 2005 AntiIL-5? Rolipram (PDE4-selektiver Antagonist)? Selektive Steroide (Transkriptionsaktivatoren)? Anti CD4? Anti IL-4 Anti-IL-5? Neue Therapien für Asthma FTY720: Sphingosin-1-phophat (S1P)- Rezeptor - Antagonist S1P produziert in Thrombozyten und Leukozyten S1P verhindert Migration von Immunzellen und Cytokinfreisetzung FTY710 blockiert Austritt von Lymphozyten aus LK und Milz und vermindert so Anzahl periphere Lymphoyten 14

15 FTY720 Ansatzpunkte für neue Therapien Oraler Einsatz in Studien zur Immunsuppression bei Transplntationen und T-Zell vermittelten Immunerkrankungen Lokale Gabe in die Lunge bei Mäusen vermindert die Th2-abhängige eosinophile Entzündung (durch Retention der Lymphozyten in den LK) 15

16 Mastzelle Was passiert noch bei Asthma 16

17 SYMBICORT R Glatte Bronchialmuskulatur Einer für alles Bronchospasmolyse antientzündliche Wirkung Wirkverstärkung Eosinophile Mastzellen protektiver Effekt TH 2-Zellen Macrophagen Mastzelle Compliance 17

18 Synergistische Wirkung von Formoterol und Budesonid Budesonid Erhöhung der Rezeptordichte + 56 % Formoterol + 25 % Verstärkung der antientzündlichen Wirkung Run in n=362 COMBAT - Studie (COMBination in AdulTs) Symbicort 2 x 2 160/4,5 µg Budesonid 2 x µg Formoterol 2 x 2 6 µg Budesonid 2 x µg 12 Wochen modifiziert nach Mak et al. J Clin Invest 1995; 96: und Zetterström et al. Eur Resp J 2001; 18: Zetterström et al. Eur Respir J 2001; 18: COMBAT: morgendlicher PEF Verbesserung des morgendlichen PEF PEF (l/min) morgendl. PEF (L/min) n = 467 SYMBICORT 80 80/4,5/4,5 2x1 380 p = Budesonid 200 µg 2x Symbicort Tage Budesonid + Formoterol Budesonid Zetterström et al. Eur Respir J 2001; 18: Synergieeffekt halbiert die Steroiddosis Tage nach Randomisierung modifiziert nach Lalloo et al., Eur. Respir. J ; Vol.163, A863 Effekt der Glukokortikoide auf ß 2 -Rezeptoren Zellmembran Glukokortikoid- Rezeptor Budesonid Bindungsstelle Aktivierung Zellkern DNS ß 2 -Rezeptor Steroidwirkung mrns mrns Zellmembran Glukokortikoid- Rezeptor Effekt der ß 2 -Mimetika auf die Glukokortikoid-Rezeptoren Glukokortikoid (Budesonid) Aktivierung des Glukokortikoid- Rezeptors ß 2 -Mimetikum (Formoterol) Zellkern DNS ß 2 -Rezeptor Steroidwirkung Dilatation der Bronchialmuskulatur mrns modifiziert nach Taylor u. Hancox, Thorax 2000; 55: Bindungsstelle modifiziert nach Taylor u. Hancox, Thorax 2000; 55:

19 Wirkung von inhalativen Kortikoiden bei Asthma bronchiale Zelluläre Effekte von Kortikoiden Epithelabschilferung Eos vor Therapie nach Budesonid Therapie modifiziert nach Laitinen L et al., J Allergy Clin Immunol 1992; 10: Entzündungszellen Eosinophile Anzahl T-Lymphocyten Zytokine Mastzellen Anzahl Makrophagen Zytokine Dendritische Zellen Anzahl Kortikoide Strukturzellen Epithelzellen Endothelzellen Bronchialmuskulatur Zytokine Schleimbildung Zytokine Mediatoren Leckagen ß 2 -Rezeptoren Mucussekretion Diffusions - Mikrokinetik - Modell inhalativer ß 2 -Mimetika Salmeterol kurzwirkende ß 2 -Mimetika hydrophil schneller Wirkeintritt kurze Wirkdauer lipophil langsamer Wirkeintritt lange Wirkdauer Formoterol hydrophil und lipophil schneller Wirkeintritt lange Wirkdauer Dosis-Wirkungsbeziehung von ß 2 -Mimetika am menschlichen Bronchus Relaxation (%) 100 max. Relaxation unter Formoterol 50 Δ Effektivität max. Relaxation unter Salmeterol 0 log mol/l Formoterol Salmeterol Terbutalin modifiziert nach Anderson G et al. Eur Respir J 1994; 7: modifiziert nach Källström B et al. Br J Pharmacol 1994; 113: Lungenfunktion nach 3 Minuten ΔFEV 1 (%) Formoterol Turbohaler Salbutamol Salmeterol Diskhaler Placebo modifiziert nach Politiek et al. Eur Resp J 1999; 13: