Orale MS Therapien. Ralf Gold Neurologische Klinik St. Josef Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum

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1 rale MS Therapien Ralf Gold Neurologische Klinik St. Josef Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum

2 Was entwickelt sich in der Pipeline? Neue MS Therapie wird riskant..! rale Therapeutika: welche kommen in Kürze? monoklonale Antikörper - Tysabri und mehr.. neue Entwicklungen am Horizont!

3 Cladribinwirkung stützt sich auf Lymphozytenspezifische Enzymausstattung Cl ADA Cl ADA highest activity in lymphoid cells (proliferation, maturation, function) 5 -NT deoxynucleotidase (5'-nucleotidase), high expression in most tissues, low expression in lymphocytes

4 Signifikante Reduktion der Schubrate (Primärer Endpunkt, ITT) Jährliche Schubrate (95% CI) ,33 (.29,.38) Plazebo (n=437) 57.6% Reduktion vs Plazebo P<.1,14,15 (.12,.17) Cladribin 3.5 mg/kg (n=433) 54.5% Reduction vs Plazebo P<.1 (.12,.17) Cladribin 5.25 mg/kg (n=456) CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat population Giovannoni G et al. AAN 29. (LBS1)

5 Post hoc Analyse: Patienten ohne T1 Gd+ - und aktive T2 Läsionen T1 Gd+ läsionsfrei dds ratio 11.8 Active T2 läsionsfrei T1 Gd+ läsionsfreie Patienten (%) ,3 dds ratio ,8 p<.1* 91. p<.1* Plazebo Cladribin Cladribin (n=437) 3.5 mg/kg 5.25 mg/kg (n=433) (n=456) Aktive T2 läsionsfreie Patienten(%) ,4 dds ratio 4.2 dds ratio ,7 62,5 p<.1* p<.1* Plazebo Cladribin Cladribin (n=437) 3.5 mg/kg 5.25 mg/kg (n=433) (n=456) *p-wert basiert auf Wald Chi-square test

6 Fingolimod: Dualer Wirkansatz zentrale Wirkung Modulation entscheidender Mechanismen der MS Periphere Wirkung ZNS Zentrale Wirkung Fingolimod Lymphozyten

7 TRANSFRMS Jährliche Schubrate 8 Fingolimod senkt die jährliche Schubrate signifikant mehr als Interferon beta-1a.,4 52% vs. IFNβ-1a p<,1 38% vs. IFNβ-1a p=,4 Jährliche Schubrate,3,2,1,33,16,2 IFN-beta-1a i.m. (n = 431) Fingolimod,5 mg (n = 429) Fingolimod 1,25 mg (n = 42) Bestätigte Schübe der ITT-Population; Cohen et al. N Engl J Med 21; 1.156/NEJMoa97839.

8 TRANSFRMS MS-Aktivität im MRT 9 Anzahl neuer/neu vergrößerter T2-Läsionen nach 12 Monaten Anzahl an Gd+ T1-Läsionen nach 12 Monaten Mittelwert 2,5 2, 1,5 1,,5 2,1 p=,53 vs. IFNβ-1a 1,5 p=,171 vs. IFNβ-1a 1,4 Mittelwert,6,5,4,3,2,1,51 p<,4 vs. IFNβ-1a,23 p<,1 vs. IFNβ-1a,14 IFNβ-1a i.m. (n=365) Fingolimod Fingolimod.5,5 mg mg (n (n=38) = 38) Fingolimod Fingolimod ,25 mg mg (n (n=356) = 356) IFNβ-1a i.m. (n=354) Fingolimod Fingolimod.5 mg,5 mg (n = 374) (n=374) Fingolimod 1,25 mg (n=352) Analyse von Teilnehmern mit verwertbaren MRT-Scans; Cohen et al. N Engl J Med 21; 1.156/NEJMoa97839.

9 Fampridine-SR Fampridine-SR blockiert Kalium-Leckage von demyelinisierten axonen, führt zu verbesserter Funktion The major action of fampridine-sr is to block specialized potassium channels on axons Exposed channels leak potassium ions, causing the axon to short circuit By closing exposed potassium channels, fampridine-sr may permit the axon to transmit impulses again, even in a demyelinated state

10 Signifikante Verbesserung im 7.6 m Gehtest mit Fampridine-SR 2 x 1 mg* MS-F23 MS-F24 Timed Walk Responders (%) ,3 P<.1 34,8 Timed Walk Responders (%) ,3 P<.1 42,9 Placebo (n=72) Fampridine (n=224) Placebo (n=118) Fampridine (n=119) *ITT population

11 Alemtuzumab vs IFNβ-1a bei früher MS Sustained disability Patients with sustained disability (%) 3 IFNβ-1a Alemtuzumab, 12 mg/day 25 Alemtuzumab, 24 mg/day Alemtuzumab, pooled IFNβ-1a Months Alemtuzumab 12 mg/day Relapse Cumulative number of relapses 1 IFNβ-1a Alemtuzumab, 12 mg/day 8 Alemtuzumab, 24 mg/day Alemtuzumab, pooled IFNβ-1a Months Alemtuzumab 12 mg/day Alemtuzumab 24 mg/day Probleme: ITP, Thyreoidits, Glomerulonephritis Alemtuzumab 24 mg/day CAMMS223 Trial Investigators, NEJM 28

12 Phase II results: mean total Gd+ lesions by week over 48 weeks Mean number of Gd+ lesions Placebo (n=35) Rituximab (n=66) P=.6 P<.1 P=.34 P= Weeks Presented at ECTRIMS 27; Hauser et al, NEJM 28

13 Laquinimod a Novel, ral Product for Relapsing MS A novel synthetic compound licensed-in from Active Biotech (September 24) Cl - Na + N Ph Unique features: N Et ral, once-daily dosing CH 3 Shows efficacy in animal models for MS and in many other models for chronic inflammatory diseases Immunomodulator (no evidence for immune suppression) Strong IP protection

14 Phase IIb Results: Laquinimod Significantly Reduced Cumulative Number of T1 Gd - Enhancing Lesions Primary end point weeks Secondary end point weeks mg vs. Placebo p <.48.6 mg vs. Placebo p <.1 Laquinimod.3 mg Laquinimod.6 mg Placebo Comi et al. Lancet 28

15 Geschichte der Fumarsäuretherapie Fumarsäure Ester (FAE) werden seit 4 Jahren erfolgreich zur Therapie der Psoriasis verwendet (W. Schweckendieck, 1959) Fumaderm wurde 1994 lizensiert: Kombination von DMF und EHF- Momentan: BG 12, Zweitgeneration FAE mit Dimethylfumarat (DMF)

16 DMF Therapie der MG-EAE: reduzierte Gliaaktivierung Methocel DMF DMF (BG12) H MMF H H Fumarat

17 Wirksamkeit von Fumarat auf axonalen Schaden: Phase II Studie Mean no. of new black holes at week Placebo BG mg/day BG mg/day Treatment group P=.14 vs placebo n=54 n=59 n=56 n=54 BG mg/day 53% reduction vs placebo Kappos L, et al. Presented at: 22 nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; September 3, 26; Madrid, Spain.