Die Behandlung der Patientin mit. J. Huober Brustzentrum, St. Gallen

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1 Die Behandlung der Patientin mit HER2 positiven MACA J. Huober Brustzentrum, St. Gallen DESO

2 HRG (NRG1) Die EGFR/ HER Familie Liganden bindende Domäne Transmembranärer Anteil Tyrosin kinase Domäne erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

3 Paul Ehrlich Royal Society, London, 1900 "I refer here to the production of "Antikörper" against cells of the higher animal organization, e.g. ciliated epithelium, spermatozoa, kidney cells and leucocytes. These "Antikörper" are also of a complex nature. They obey the already described law of elective absorption, and their origin is in keeping with the side-chain theory. It is to be hoped that such immunizations as these, which are of great theoretical interest, may also come to be available for therapeutic application. The idea has already been mooted by v. Dungern, of attacking epithelial new formations, particularly carcinoma, by means of specific "anti-epithelial" sera,... But even if in the immediate future no great practical success is attained, we must remember that we are only at the very beginning of a rational investigation of properties of cells which hitherto have been far too lightly regarded"

4 Trastuzumab beim HER2 positiven MACA Ist ein monoklonaler humanisierter Antikörper Hat unterschiedliche Wirkungsweisen - blockiert HER2 Signalweg - fördert antikörperabhängige celluläre Toxizität - verhindert HER2 shedding Zulassung 1998 (metastasiert) und 2006 (adjuvant) Verbessert das PFS (12 Mo) und OS (32 Mo) bei MBC Verbessert das DFS (HR 0.54) und OS (HR 0.66) in der adjuvanten Situation Hat die Behandlung des HER2 positiven MACA grundlegend verändert und als separate molekulare Entität etabliert

5 OFFENE FRAGEN Trastuzumab Therapiedauer adjuvant Treatment beyond progression Sequentiell gleichzeitig zu CHT Resistenzmechanismen Integration neuer anti-her2 Substanzen

6 OFFENE FRAGEN Trastuzumab Therapiedauer adjuvant Treatment beyond progression Sequentiell gleichzeitig zu CHT Resistenzmechanismen 1 Jahr Ja eher gleichzeitig viele Kandidaten Integration neuer anti-her2 Substanzen duale Blockade

7 Integration neuer Substanzen Pertuzumab und Lapatinib Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Lapatinib Pertuzumab

8 Pertuzumab and Trastuzumab nach Progression unter Trastuzumab OR 24% CB 50% PFS 6 Mo Baselga et al. J Clin Oncol 2010;28:

9 pcr, % 95% CI NeoSphere: hohe pcr Raten mit Pertuzumab 70 46% ER or PR pos ER and PR neg % % 24% 30 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel TH THP HP TP 7

10 Progression-free survival (%) San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 Docetaxel-Trastuzumab-Pertuzumab vs Docetaxel-Trastuzumab-Plazebo PFS n at risk Ptz + T + D Pla + T + D D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Ptz + T + D: median 18.5 months Pla + T + D: median 12.4 months Time (months) = 6.1 months HR = % CI p< Stratified by prior treatment status and region Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 10

11 Lapatinib (1000 mg) +Trastuzumab Table 4. Best Overall Response (n=76) Response Confirmed response Complete response Partial response Cohort 1 (n=36) N (%) 16 (44%; 95% CI 23-67%) 3 13 Cohort 2 (n=40) N (%) 9 (23%; 95% CI 8-40%) 0 9 Unconfirmed response Complete response Partial response 3 (8%) (13%) 0 5 Stable disease 5 (14%) 16 (40%) Progressive disease 10 (28%) 10 (25%) Unknown 2 (6%) 0 (0%) Clinical Benefit Rate (confirmed CR or PR + SD > 24 weeks) 17 (47%) 14 (35%)

12 T-DM1: Konjugat von Trastuzumab und DM1 DM1: - Hemmt Tubulin Polymerisation und Microtubulin Dynamik - ist fach wirksamer als Taxane in cytotoxischen Assays. T: - behält Trastuzumab Wirkung

13 Met MACA HER2 pos - First-line: T-DM1 vs Docetaxel und Trastuzumab OR PFS HER2- positives Met MACA (N=137) 1:1 Trastuzumab ;6 mg/kg q3w IV + Docetaxel 75 or 100 mg/m 2 q3w (n=70) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=67) 58% 9.2 Mo 64% 14.2 Mo!!! Weniger Neutropenien, febrile Neutropenien, Diarrhoe, Alopezie mit T-DM1

14 HER2-positive metastatic or locally advanced breast cancer first line Therapy SAKK 22/10 Trastuzumab + Pertuzumab* T-DM1 Progression Progression Trastuzumab + Pertuzumab + Chemotherapy (paclitaxel, vinorelbine) * T-DM1 *Patients with hormone receptor positive disease will receive endocrine treatment when treated without chemotherapy Physicians discretion Physicians discretion

15 Zusammenfassung Das HER2 positive MACA ist eine separate molekulare Entität Trastuzumab hat die Behandlung der HER2 positiven Erkrankung grundlegend verändert und die Prognose verbessert Duale Blockade des HER2 Rezeptors - Bestätigt sich als effektive Therapie - Trastuzumab Basis der dualen Blockade - Chemotherapie als upfront Behandlung verliert an Bedeutung T-DM1 wirksame, neue, wenig toxische Substanz Herausforderungen: - Entwicklung von Therapiestrategien bei multiplen Therapieoptionen - Resistenzgetriggerte Selektion der optimalen anti-her Substanz

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17 Grosse Effektivität der dualen HER2 Blockade

18 First-line Studien Trastuzumab Nr Prior adjuvant Tra Prior adjuvant CHT PFS (mo) OAS (mo) Ref CHT + Tra Pac + Tra % 0 % 72% 97 % Slamon et al NEJM 2001 Doc + Tra 92 0% 71% Marty et al JCO 2005 Doc + Tra Nav + Tra % 0% 41% 50 % Andersson et al JCO 2011 Tra (+ CHT) 72 3% 47 % Huober et al Oncology 2011 Doc + Tra % 47 % 12.4 nr Baselga et al NEJM 2011 References: Slamon DJ, NEJM 2001:344: ; Marty M J Clin Oncol 2005; 23: ; Andersson M J Clin Oncol 2011; 29: ; Huober J Oncology 2011 ;81:160-66; Baselga J 2011 NEJM

19 First-line Studien Trastuzumab Nr Prior adjuvant Tra Prior adjuvant CHT PFS (mo) OAS (mo) Ref CHT + Tra Pac + Tra % 0 % 72% 1 97 % Slamon et al NEJM 2001 Doc + Tra 92 0% 71% Marty et al JCO 2005 Doc + Tra Nav + Tra % 0% 41% 3 50 % Andersson et al JCO 2011 Tra (+ CHT) 72 3% 47 % Huober et al Oncology 2011 Proportion of pts with adjuvant taxanes: 1 not reported, 2 0%, 3 0.7% / 2.1%, 4 5% References: Slamon DJ et al. NEJM 2001:344: ; Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23: Andersson M et al J Clin Oncol 2011; 29: ; Huober J et al Oncology 2011 in press

20 Duale HER2 Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib

21 Aktivierung der Signalwege durch Homo und Heterodimerisierung Homodimere Heterodimere HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signalaktivität

22 Entwicklung von Trastuzumab rasche Entwicklung bis zur Zulassung Phase I für rhumak HER2 Phase II Phase III Klonierung von HER2 mumak 4D : Zulassung met MACA durch FDA 5/06 Zulassung Adjuvanz durch EMEA