Aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C

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1 28 HEPATITIS C Aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C Claus Niederau Erhöhte Leberwerte wie GPT und GT gehören zum Alltag des Hausarztes. Obwohl Alkohol und Übergewicht häufige Ursachen sind, empfehlen alle Leitlinien, bei erhöhten Leberwerten und in Risikogruppen nach einer HCV- und HBV- Infektion zu suchen ( Tab. 1) [1 2]; mit der Bestimmung von HCV-Antikörper und HBsAg erkennt man fast alle HBV- und HCV-Infektionen ohne Belastung des Laborbudgets. Ca der in Deutschland lebenden Menschen haben eine chronische HBV- oder HCV-Infektion, von der die meisten Betroffenen nichts wissen und einer noch kleinerer Teil behandelt wird[3 4]. Die Aktivität der Hepatitis B kann man bei fast allen Patienten wirksam hemmen und die HCV- Infektion kann man bei > 90 % der Patienten heilen. Trotz großer therapeutischer Fortschritte gibt es erhebliche diagnostische Defizite, die nur mit Hilfe von Haus- und Allgemeinarzt behoben werden können. Chronische Hepatitis C a) Personen mit erhöhten Leberwerten oder klinischen Zeichen einer Lebererkrankung b) Risikogruppen sollten auch bei normalen Leberwerten untersucht werden Migranten aus Regionen mit erhöhter HBV- bzw. HCV-Infektionsrate aktiver und ehemaliger i. v. Drogenkonsum HIV-, HCV- und HBV-Infizierte homosexuelle Männer und Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV- bzw. HCV-Infizierter Kinder von Mütter mit HCV- oder HBV-Infektion Dialyse-Patienten Transplantatempfänger sowie Blut-, Organ- und Gewebespender Personen in psychiatrischen Einrichtungen, Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte/Verhaltensgestörte und Justizvollzugsanstalten medizinisches Personal nur HCV-Diagnostik Empfänger von Blut und Blutprodukten (vor 1992) nur HBV-Diagnostik Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven oder Chemo-Therapie Schwangere (nur HBsAg) Tab. 1: HBV- und HCV-Diagnostik nach S3-Leilinien Suchtest ist die Bestimmung von HCV-Antikörpern, zur Diagnose der replikativen Hepatitis C ist der Nachweis der HCV-RNA erforderlich. Vor einer Therapie bestimmt werden sollte der Genotyp (GT ), da er zur Therapieplanung benötigt wird. Die Höhe der HCV-RNA, ihr Abfall in der initialen Therapiephase und der IL28B-Polymorphismus spielen für die Behandlung mit den DAA fast keine Rolle mehr. Nach den DGVS- Leitlinien [4] stellen die chronische Hepatitis C und ihre extrahepatischen Manifestationen eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Es gibt keine Priorisierung oder Beschränkung auf Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung, die eine besonders dringliche Therapieindikation hat. Auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Patienten vor und nach Transplantation können eine antivirale Therapie erhalten. Aufgrund der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit der DAA spielen Alter, Leberfunktion, Co-Infektionen und Co-Morbiditäten kaum noch eine Rolle für die Therapieentscheidung. In der DAA-Ära sprechen HIV- /HCV-Coinfizierte genauso gut an wie HCV-Monoinfizierte. Den Therapieerfolg definiert man als den fehlenden Nachweis der HCV-RNA Wochen nach Therapieende (Sustained Virological Response = SVR). Kann dann keine HCV-RNA nachgewiesen werden, bleibt sie dauerhaft negativ. Nach einer SVR gibt es im Gegensatz zur HBV-Infektion auch bei Immunsuppression oder Chemotherapie keine Reaktivierung. Die Ausheilung dieser chronischen Krankheit ist bemerkenswert, da viele internistische Erkrankungen wie die HBV- und HIV- Infektion, die Hypertonie, der Diabetes mellitus sowie die meisten Nieren-, Herz- und Tumor-Erkrankungen nicht heilbar sind. Die Kosten der HCV-Therapie muss man deshalb auch unter diesem Aspekt betrachten. Es stehen bisher drei DAA-Gruppen zur Verfügung, die an unterschiedlichen Stellen der Virusreplikation wirken und deshalb kombinierbar sind. Die NS3/4A-Proteasehemmer haben die Endung -previr, die NS5B- Polymerasehemmer die Endung - buvir und die NS5A-Inhibitoren die Endung -asvir. In den aktuellen Beschlüssen des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) haben die Proteasehemmer Telaprevir, Boceprevir und Simeprevir, der NS5A-In-

2 HEPATITIS C 29 hibitor Daclatasvir und der Polymerasehemmer Sofosbuvir einen Zusatznutzen für verschiedene Patientengruppen erhalten. Die Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir sollten heute nach den deutschen Leitlinien nicht mehr benutzt werden, da besser wirksame und nebenwirkungsärmere DAA zur Verfügung stehen Diese Präparate werden deshalb hier ebenso wenig besprochen wie die Kombination von Sofosbuvir und Ribavirin bei GT1. Es werden auch keine interferon-basierten Therapien mehr besprochen, da die Interferone bei der Hepatitis C praktisch keine Anwendung mehr finden. Die Kombinationen aus Sofosbuvir und Ledipasvir sowie die aus Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir wurden vom GBA zum Redaktionsschluss noch nicht bewertet. Der Proteasehemmer Simeprevir und der NS5A-Inhibitor Daclatasvir wurden zunächst als Kombinationspartner für Interferon und Ribavirin entwickelt und mit Daten aus interferon-basierten Phase 3-Studien auch zugelassen. Erst während der Entwicklung wurde erkannt, dass die Kombination aus mehreren DAA das Interferon überflüssig machen. Bei der Zulassung lagen für Simeprevir und Daclatasvir nur eingeschränkte Daten zur Kombination dieser DAA z. B. mit Sofosbuvir vor, so dass der GBA diese interferon-freien DAA-Kombinationen nicht bewertet hat. Es bleibt deshalb für den verschreibenden Arzt bis heute ein Regressrisiko für solche Therapien, die nach den jüngsten auf der EASL 2015 vorgestellten Daten aber sehr wirksam sind und teilweise in den deutschen Leitlinien auch schon als Kombinationspartner für das Sofosbuvir empfohlen werden. Die Firmen werden wohl eine Nachzulassung bzw. -bewertung anstreben, was die Verordnung sicherer machen sollte. Nach einem Beschluss der Kassenärztlichen Bundesvereinigung GT1 Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Ib) Paritaprevir plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 12 oder 24 Wochen (Ib) Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb) Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen (IIb bzw. V) GT2 Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen (Ib) GT3 Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen (Ib) Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Zirrhose (Ib) Daclatasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Zirrhose (V) Ledipasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Zirrhose (V) GT4 Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (IIb) Paritaprevir plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen bei Zirrhose (IIb) Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (V) Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (V) GT5 und GT6 Ledipasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen (IIb) Tab. 2: Therapieempfehlungen bei chronischer Hepatitis C Stand Mai 2015 ( sind für das Jahr 2015 erhebliche zusätzliche Mittel für die neuen DAA eingeplant. Diese Finanzmittel fließen nicht in die Berechnung der Richtgrößen ein, so dass die notwendigen HCV-Medikamente im ambulanten Bereich verordnet werden können, ohne das Budget des Arztes zu belasten. Teilweise haben einzelne KV-Verbände und Krankenkassen Zusatzvereinbarungen mit Ärzten getroffen, die die Verordnungssicherheit erhöhen und das Regressrisiko minimieren. Allerdings haben Krankenkassen mit einzelnen Herstellern Rabattverträge geschlossen, so dass der Arzt gar nicht wissen kann, welche Therapie die wirtschaftlichere ist. Der verordnende Arzt sollte sich deshalb an die Indikation (nach Fachinformation), an die deutschen Leitlinien und die GBA-Beschlüsse halten. Mehrere Firmen entwickeln weitere DAA, die teilweise pangenotypisch wirken; hierzu zählen Grazoprevir, Elbasvir, Asunaprevir, BMS , GS-5816 und GS Heute gibt es für die meisten Patienten eine antivirale Therapie ohne Interferon und Ribavirin von 8- bis 12-wöchiger Dauer, die ohne wesentliche Nebenwirkungen in mehr als 90 % zur Ausheilung der HCV-Infektion führt. Dieser Triumph der Medizin über die erst 1989 entdeckte Viruserkrankung ist in der Geschichte der Infektionskrankheiten eigentlich nur mit der Entwicklung der Penicilline vergleichbar. Die aktuellen Therapieempfehlungen bei chronischer Hepatitis C gibt die Tabelle 2 übersichtlich wieder. Genotyp 1 Sofosbuvir und Ledipasvir Im November 2014 ist der NS5A-Inhibitor Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir zugelassen worden. Diese beiden DAA sind in einer Tablette enthalten, die nur einmal täglich genommen werden muss. Die SVR der Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lag in verschiedenen therapie-naiven Subgruppen bei %. Die SVR war ähnlich hoch bei GT1a und 1b, mit und ohne Ribavirin und bei Patienten mit und ohne Zirrhose [5]. Bei Zirrhose lag die SVR für die 12-wöchige Therapie bei 96 % ohne Ribavirin und bei 98 % mit Ribavirin. Bei 24-wöchiger Therapie betrug die SVR 97 % ohne Ribavirin und 100 % 02/2015 CMExtra

3 30 HEPATITIS C mit Ribavirin [6]. Bei Patienten ohne Zirrhose mit einer HCV-RNA < 6 Millionen IU/ml und bei der Ersttherapie von Frauen ohne Zirrhose kann die Behandlung ohne Reduktion der SVR auf 8 Wochen verkürzt werden [7]. Die Fachinformation empfiehlt bei Patienten mit kompensierter Zirrhose als Regel die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 24 Wochen. Eine kürzere Therapie über 12 Wochen kann erwogen werden bei Patienten mit geringem Risiko einer Krankheitsprogression und Optionen für eine Wiederbehandlung. Nach den deutschen Leitlinien sollten kompensierte Zirrhosepatienten hingegen eher eine nur 12-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir unter Zugabe von Ribavirin erhalten Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte danach nur im Ausnahmefall erfolgen. Bei vorbehandelten Patienten einschließlich Boceprevir und Telaprevir erzielte die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen SVR-Raten von % [8]. Es fand sich kein Unterschied für die Therapie mit oder ohne Ribavirin, die Subtypen 1a und 1b oder die verschiedenen Vortherapien. Letztlich sind die Leitlinienempfehlungen für therapienaive und vorbehandelte Patienten deshalb nahezu identisch Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir mit und ohne Ribavirin Bei therapie-naiven GT1b-Patienten ohne Zirrhose führt mit der 3- fach DAA-Therapie aus Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir über 12 Wochen mit oder ohne Ribavirin zu SVR-Raten von 99 %. Beim GT1a war die SVR mit Gabe von Ribavirin höher als ohne (97 vs. 90 %) [9 10]. Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde diese Kombination bisher nur mit Ribavirin untersucht. Bei GT1b lag die SVR dann nach 12- wöchiger Therapie bei 99 % [11]. Bei GT1a bzw. bei Vorliegen einer Zirrhose lagen die SVR Raten bei 92 % bzw. 95 % bei 12- bzw. 24-wöchiger Therapie [11]. Damit wird bei GT1b als Ersttherapie eine 12-wöchige Gabe mit diesen drei DAA ohne Ribavirin empfohlen. Bei Zirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Bei GT1a werden diese drei DAA in Kombination mit Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Die Therapie aus Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin über 12 Wochen wurde bisher nur für Patienten nach erfolgloser Vortherapie mit Interferon und Ribavirin untersucht, nicht aber für Patienten, die Boceprevir oder Telaprevir erhalten hatten [12]. Die SVR lag insgesamt bei 96 %. Bei GT1b ohne ZirrhoselagdieSVRauchohneRibavirin bei 100 %. Bei GT1a ohne Zirrhose und 12-wöchiger Therapie betrug die SVR je nach Ansprechen auf die Vortherapie % [12]. Bei Zirrhose und GT1a lag die SVR nach 12 Wochen Therapie bei % und nach 24 Wochen bei %. Damit wird zur Re-Therapie bei GT1b die Gabe dieser drei DAA über 12 Wochen empfohlen. Bei Zirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Bei GT1a wird diese Therapie unter Zugabe von Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Bei GT1a und Zirrhose mit ungünstigen Prädiktoren(s. Fachinformation) kann die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden. Sofosbuvir und Simeprevir +/- Ribavirin Die Zulassung der interferon-freien Therapie mit Sofosbuvir plus Simeprevir beruhte auf Daten einer Phase 2-Studie und wurde deshalb auf den Einsatz bei GT1 mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon und dringender Indikation beschränkt. Es lagen einige Daten zur Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir mit und ohne Gabe von Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei GT1-Patienten mit und ohne Zirrhose vor [13]. Dabei lag die SVR unabhängig von Therapiedauer und Gabe von Ribavirin > 90 %. Studiendaten nach Zulassung berichten über eine SVR von %, wobei als negative Prädiktoren ein GT1a, eine Zirrhose und ein Versagen auf eine Vorbehandlung mit Boceprevir/Telaprevir waren [14 15]. Bis zum Vorliegen von Phase 3-Studien wird in den Leitlinien [4] der Einsatz von Sofosbuvir und Simeprevir nicht generell empfohlen. Vorläufige neue Daten wurden bei der EASL 2015 in Wien vorgestellt [16]: Bei nicht vorbehandelten GT1-Patienten ohne Zirrhose erreichte die Kombination aus Simeprevir und Sofosbuvir eine SVR von 97 % bei 12-wöchiger Therapie und von % bei 8-wöchiger Therapie [16 17]. Bei vorbehandelten GT1-Patienten ohne Zirrhose erzielten Simeprevir und Sofosbuvir eine SVR von 95 % bei 12-wöchiger Therapie und von 77 % bei 8-wöchiger Therapie. Bei 12-wöchiger Therapie spielte es für die SVR auch bei Zirrhose und GT1a keine Rolle, ob eine Q80K-Mutation vorlag. Daclatasvir ImAugust2015wurdemitdemDaclatasvir der erste NS5A-Inhibitor in Kombination mit Interferon und Ribavirin und in vielen Patientengruppen auch in Kombination mit Sofosbuvir (ohne Interferon) zugelassen. Die oben genannte Indikationseinschränkung für Simeprevir und Sofosbuvir hat die Kombination aus Daclatasvir und Sofosbuvir nicht. Diese Kombination wurde von dem GBA wegen der unzureichenden Datenlage nicht bewertet. Ähnlich wie für die IFN-freie Therapie mit Simeprevir und Sofosbuvir lagen auch für die Kombination aus Daclatasvir und Sofosbuvir nur Daten aus Phase 2-Studien vor [18]. Die

4 HEPATITIS C 31 SVR unter einer Behandlung mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen betrug %. Eingeschlossen waren auch Patienten mit Therapieversagen auf Boceprevir/Telaprevir. Der Einsatz von Sofosbuvir und Daclatasvir mit oder ohne Ribavirin über Wochen wird bis zum Vorliegen von Ergebnissen aus Phase-3-Studien angesichts vorhandener alternativer Therapien nicht generell empfohlen Daten mit größeren Patientenzahlen wurden in vorläufiger Form bei der EASL 2015 vorgestellt [19]: Die über 12 Wochen gegebene Kombination aus Daclatasvir und Sofosbuvir erzielte bei therapie-naiven und vorbehandelten HCV-/HIV-Coinfizierten GT1-Patienten eine SVR von %. Diese Kombination plus Ribavirin ist bei GT1 und GT3 auch bei fortgeschrittener Zirrhose und nach LTX wirksam (SVR bei GT1 82 bzw. 95 % und bei GT3 83 bzw. 91 %) [20]. Daten zur dekompensierten Zirrhose wurde auch aus der US- Real-Life Target-Kohorte beim EASL 2015 vorgestellt [21]: Die meist über 12 Wochen gegebene Kombination aus Simeprevir und Sofosbuvir erzielte eine SVR von 74 % bei GT1, während die meist über 24 Wochen gegebene Kombination von Sofosbuvir und Ribavirin bei GT3nureineSVRvon39%zurFolge hatte. Genotyp 3 Sofosbuvir und Ribavirin Die GT3-Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen führte bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose bei % zur SVR [22]. Bei Zirrhose lag die SVR bei therapie-naiven Patienten bei 92 %, während sie bei der Re-Therapie mit 60 % niedriger war. Damit wird aufgrund der besseren Verträglichkeit eher die interferon-freie Therapie aus Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose ohne Interferonunverträglichkeit kann auch eine Therapie mit Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin erwogen werden Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin Daclatasvir weist beim GT3 in vitro eine ebenso hohe antivirale HCV- Aktivität auf wie beim GT1. Bei der Zulassung des Daclatasvir lagen für GT3 nur Daten von 18 therapie-naiven Patienten ohne Zirrhose vor, von denen 16 nach einer 24-wöchigen Gabe mit oder ohne Ribavirin eine SVR erreichten. Bei einer ähnlichen Wirksamkeit der 24-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin wird die Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin deshalb in den aktuellen deutschen Leitlinien nicht empfohlen In einer späteren Phase 3-Studie erzielte die Therapie aus Sofosbuvir und Daclatasvir ohne Ribavirin über 12 Wochen bei Patienten ohne Zirrhose unabhängig von der Vortherapie eine SVR von 96 % [23]. Bei Zirrhose betrug die SVR nur 63 %. Die deutschen Leitlinien empfehlen aktuell die Gabe von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen für Patienten ohne Zirrhose als eine Therapieoption Für vorbehandelte Zirrhose- Patienten wird eher auf eine Behandlung mit Sofosbuvir, Daclatasvir und Ribavirin über 24 Wochen verwiesen, wobei hierfür Studien fehlen. Auf die Regressrisiken bei der Verordnung einer interferonfreien Therapie mit Daclatasvir wurde hingewiesen. Bei der EASL 2015 wurden erste Daten aus einer großen französischen Kohorte vorgestellt von mehr als 600 GT3-Patienten, die über Wochen mit Daclatasvir plus Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden [24]. Vorläufige SVR12-Daten zeigen, dass diese Kombination bei Patienten ohne Zirrhose über 12 Wochen zu SVR- Raten von > 90 % führt, bei Zirrhose betragen die SVR-Raten bei 12 Wochen 76 % und bei 24 Wochen 88 %. Ledipasvir und Sofosbuvir + Ribavirin Ledipasvir hat beim GT3 in vitro eine schlechtere antivirale Potenz als beim GT1. In einer Phase 2-Studie lag die SVR bei therapienaiven Patienten nach 12-wöchiger Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir nur bei 64 %. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde die SVR auf 100 % gesteigert[25]. In einer zweiten Studie mit 12 Wochen Therapiedauer lag die SVR bei vortherapierten Patienten ohne Zirrhose nach 12-wöchiger Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bei 89 %. Bei Zirrhose betrug die SVR aber nur 73 % [25]. Mit Einschränkungen stellt die Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bei Patienten ohne Zirrhose über 12 Wochen eine Alternative zur 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bzw. zur 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir dar Aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse der Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin bei vorbehandelten Zirrhose-Patienten kann nach den deutschen Leitlinien im Einzelfall eine Behandlung mit Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin über 24 Wochen durchgeführt werden Genotyp 4 In vitro ist Ledipasvir bei GT1 und GT4 ähnlich gut wirksam. In einer Phase 2-Studie führte die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen bei GT4-Patienten ohne undmitzirrhosezueinersvrvon95 % [26]. Bei Zirrhose sollte nach Leitlinien in Analogie zum GT1 auch beim GT4 zusätzlich Ribavirin gegeben werden Bei therapienaiven GT4-Patienten führte die 12-wöchige Gabe von Paritaprevir und Ombitasvir zu einer 02/2015 CMExtra

5 32 HEPATITIS C SVR von 91 %, unter Zugabe von Ribavirin betrug die SVR nach 12 Wochen bei therapienaiven wie vorbehandelten Patienten sogar 100 % [27]. Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen der neuen DAA Die Kombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir hat nur selten Nebenwirkungen wie Unwohlsein und Kopfschmerzen. Ähnliches gilt für die Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir. Auch das Interaktionspotential dieser Kombinationen ist günstiger als bei Protease-Inhibitoren (siehe Fachinformation und Kürzlich wurde allerdings über Bradykardien berichtet, wenn Sofosbuvir/Ledipasvir zusammen mit Amiodaron gegeben wurde. Amiodaron gilt deshalb als Kontraindikation. Sofosbuvir darf nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (egfr < 30 ml/min) eingesetzt werden. Der mit Ritonavir geboostete Protease-Inhibitor Paritaprevir ist nur als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir verfügbar. Diese Therapie hat nur selten Nebenwirkungen. Bei Kombination mit Dasabuvir ohne Ribavirin wurde in < 10 % ein leichter Pruritus beschrieben. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch kam nur bei 0,2 % vor. Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir sind mit zahlreichen Interaktionenspotentialen assoziiert, die bei Verabreichung anderer Medikamente zu berücksichtigen sind. Die Pharmakokinetik dieser drei DAA ist bei leichter und schwerer Niereninsuffizienz (egfr < 30ml/min) nicht verändert. Erste Daten deuten darauf hin, dass diese Therapie auch bei Dialyse sicher und wirksam ist [28]. Dekompensierte Zirrhose und Transplantationspatienten Die Behandlung bei dekompensierter Zirrhose bzw. vor und nach LTX sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Die Kombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir plus Ribavirin über Wochen führte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child B und C) auch vor und nach LTX zu SVR-Raten von % unabhängig von der Therapiedauer. Patienten mit Child B- und C-Zirrhose (85 88 %) hatten allerdings eine etwas geringere SVR als die mit Child A (95 98 %) [29]. Bei vielen Patienten kam es zu einer Verbesserung der Leberfunktion. Allerdings wurden auch einzelne Fälle mit Verschlechterung und Tod trotz Hemmung der HCV-Replikation beobachtet. Von den Leitlinien wird in dieser Situation eine Therapie mit Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin über 12 Wochen empfohlen Fazit für die Praxis Bei erhöhten Leberwerten und in Risikogruppen sollten anti-hcv und HBsAg bestimmt werden, um die hohe Dunkelziffer nicht erkannter Virushepatitis B und C zu senken. Bei der HCV-Therapie geht das Zeitalter von Interferon und Ribavirin zu Ende. Inzwischen sind neun direkt antiviral wirksame Medikamente (DAA = direct acting antivirals) zugelassen und es werden weitere hinzukommen. Die DAA-Therapie ohne Interferon und Ribavirin ist einfach, erfolgreich und verträglich. Man kann nun > 90 % aller HCV-Infektionen mit einer 8- bis 12-wöchigen Therapie heilen. Die antivirale Therapie verringert das Risiko von Leberzirrhose, -karzinom, -transplantation und Tod. Interessenkonflikte: Der Autor hat für Vortrags- und Beratungstätigkeit von folgenden Firmen Honorare erhalten: MSD, Roche, Gilead, Janssen, BMS und Abbvie. Literatur: 1. Niederau C, Kapagiannidis C. Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland. Med Klinik 2006: 101: Niederau C. Chronic hepatitis B in 2014: Great therapeutic progress, large diagnostic deficit. World J Gastroenterol 2014; 20: Niederau C, Hüppe D, Zehnter E, et al. Chronic hepatitis C: treat of wait? Medical decision making in clinical practice. W J Gastroenterol 2012; 18: Sarrazin C, Berg T, Buggisch P, et al. S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53: Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: Bourliere M, Sulkowski MS, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014; 60: Die Literaturstellen finden Sie auf: Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Claus Niederau Katholisches Klinikum Oberhausen, St. Josef-Hospital, Klinik für Innere Medizin, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg-Essen, Mülheimer Str. 83, Oberhausen Telefon ; Telefax ; c.niederau@kk-ob.de