WAS GIBT S ES NEUES ZU HCV?

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1 WAS GIBT S ES NEUES ZU HCV? Armin Finkenstedt Innere Medizin II Medizinische Universität Innsbruck armin.finkenstedt@uki.at

2 EPIDEMIOLOGIE DER HEPATITIS C IN ÖSTERREICH

3 Epidemiologie Österreich Prävalenz antihcv Antikörper positiv 0.5% = Prävalenz HCV RNA positiv 0.3% = : ca bekannte HCV RNA positive Patienten 75% der HCV+ Patienten zwischen 1945 und 1965 geboren CDC Empfehlung: HCV Sreening bei allen Baby-boomern (* ) Bruggmann et al, Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 5 33

4 Epidemiologie Tirol HCV Meldungen Tirol Eigene Daten, Innere Medizin II, Innsbruck

5 Übertragung Land n Zeit IDU (%) BT (%) Nosokomial (%) Unbekannt (%) Andere (%) FRA FRA GER BEL AUT GRE SWE ITA % 22% 7% 29% 8% Bis 1990/92 vor allem Bluttransfusion Risiko Transfusion heute < 1: Heute vor allem iv. Drogengebrauch Infektionsrisiko Nadelstich: 0-10% Esteban et al.; Journal of Hepatology 48 (2008)

6 HCV Genotypenverteilung Genotypenverteilung in Europa 4% 19% 20% 5% 52% Esteban et a., J Hepatology, Volume 48, Issue 1, 2008, KEIN Einfluss: Spontanverlauf + Schwere der Lebererkrankung Einfluss auf: Ansprechen auf Therapie und Therapiedauer

7 NATÜRLICHE VERLAUF DER HEPATITIS C

8 Natürliche Verlauf der HCV Verlauf der HCV Infektion Ca. 20% Zirrhose nach 20 Jahren Lauer et al.; N Engl J Med, Vol. 345, No. 1, 2001

9 Hepatitis C Zirrhose als Indikation zur LTx Lebertransplantationen bei Patienten 18a Innsbruck % 4% 25% 22% 43% Transplantationen, ca. ¼ wegen Hepatitis C! Eigene Daten, Innere Medizin II, Innsbruck

10 Davis et al., Gastroenterology, Volume 138, Issue 2, 2010, Verlauf der Hepatitis C

11 Therapie und Langzeitprognose German HCV-contaminated Anti-D Cohort F3 Fibrose Zirrhose HCC 15,3 14,2 718 junge Frauen 1978/79 iatrogen infiziert mit HCV GT 1b 10 9,3 Spontanheilung 26% 8 6 6,0 Therapie: SVR 45% ,3 2,5 1,9 1,5 1,1 1,1 0,7 0,3 Gesamtkohorte Spontanheilung SVR kein SVR Unbehandelt n = 718 n = 189 n = 149 n = 183 n = 197 Wiese et al., Hepatology, January 2014 HCV Untersuchung bei - Erhöhten Transaminasen - Risikogruppen (Bluttransfusionen vor 1992, IVDU,...) - Jedem der es wünscht

12 THERAPIE DER HCV GESTERN, HEUTE UND MORGEN

13 HCV Therapie Historische Perpektive % 90% 84% Anteil Therapieversager 75% 61% 59% 50% 46% 44% 39% 37% 29% 0% IFN-α 3MU tiw 24 Weeks IFN-α 3MU tiw 48 Weeks Peg-IFN-α2b 1.0 µg/kg qw 48 Weeks Nach Pawlotsky, Antiviral Research, 59, 2003, 1-11 Peg-IFN-α2a 180 µg qw 48 Weeks IFN-α 3MU tiw + Ribavirin mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin 0.8 mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2a 180 µg qw + Ribavirin mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2a 180 µg qw + Ribavirin mg qd 48 weeks Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin 0.8 mg qd 48 weeks Fully adherent Peg-IFN-α2b 1.5 µg/kg qw + Ribavirin > 10.6 µg/kg qd 48 weeks Fully adherent

14 Bisherige Therapie Therapieempfehlung Österreich 11/2013 Genotyp 1: Boceprevir (Victrelis ) + PEG-IFN/RBV für 24 oder 48 Wochen Telaprevir (Incivo ) + PEG-IFN/RBV für 24 oder 48 Wochen Genotyp 2,3: PEG-IFN/RBV für Wochen Genotyp 4-6 PEG-IFN/RBV für 48 Wochen

15 RGT Victrelis (Boceprevir) therapienaiv GT 1 Response Guided Therapy - Genotyp 1 SVR: 70%? DGVS Expertenempfehlungen zur Tripletherapie

16 RGT mit pegifn/rbv bei GT 2/3 Response Guided Therapy - Genotyp 2/3 DGVS Leitlinien HCV SVR: 75-80%

17 Nachteile bisherige (Triple-)Therapie Nachteile Therapie peg IFN + RBV ± Erst-Generations Proteaseinhibitoren Lange Therapiedauer Komplizierte Therapiealgorithmen Pillenlast Häufige und schwere Nebenwirkungen! Kritische Drug-Drug- Interactions! Incivo : 12 Tabletten/Tag Victrelis : 18 Tabletten/Tag Incivo: 3x2 täglich alle 8 (12) Stunden mit Nahrung mit ca. 20g Fett

18 Sicherheitsprofil der klassischen Tripletherapie Erfahrungen mit Boceprevir / Telaprevir + PEG Interferon & Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C real life cohort Boceprevir (US n = 262) / (EU n = 190) Telaprevir (US n = 838) /(EU n = 295) männlich 60.3 % 60.7 % Alter 56 (20-76) 56 (18-75) Zirrhose 29.8 % 45 % SVR (bei Behandlungsnaiven) 58 % 61 % Therapieabbruch 41.6 % 47.1 % 34.7 % 42.1 % Erythropoietin 41 % 38 % Bluttransfusion 10 % 18 % 10 % 13.7 % Hautausschlag 32 % 63 % SAE (Todesfälle) 15 % 51 % (1.7 %) 11 % 54.2 % (2.4 %) Di Bischeglie AM, The Liver Meeting Abstract #41

19 HCV Therapie von morgen Ansprüche an neue Therapien Höhere Heilungsrate Kürzere Therapiedauer Weniger Nebenwirkungen Pangenotypische Wirkung Einfacher in der Handhabung für Patient und Arzt

20 HCV LEBENSZYKLUS ANSATZPUNKTE FÜR NEUE THERAPIEOPTIONEN

21 Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

22 Translation und Polyproteinprocessing Polyprotein 3011 AA C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Host Proteasen NS2/3 Protease NS3 Serin-Protease + Kofaktor 4A Lange, 2012, Textbook Hepatology

23 NS3/4A Serinprotease NS3/4A Proteaseinhibitoren Lineare Makrozyklische Telaprevir Simeprevir potente antivirale Wirkung genotypenspezifisch (v. a. GT 1, 2 nd Gen. auch GT 4) niedrige genetische Barriere

24 NS3/4A Serinprotease NS3/4A Proteaseinhibitoren Substanz Firma Klasse Phase Simeprevir (Olysio) Janssen Makrozyklisch USA Asunaprevir Bristol-Myers Squibb Makrozyklisch USA/JPN ABT450/r Abbvie Makrozyklisch III Faldaprevir Boehringer Ingelheim Linear III potente antivirale Wirkung genotypenspezifisch (v. a. GT 1, 2 nd Gen. auch GT 4) niedrige genetische Barriere

25 Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

26 NS5B Polymerase NS5B Polymeraseinhibitoren Sarrazin, 2010, Gastroenterology Nukleosid Inhibitoren (NI) pangenetisch wirksam hohe Resistenzbarriere Nicht-Nukleosid Inhibitoren (NNI) genotypenspezifisch (GT 1) geringe Resistenzbarriere

27 NS5B Polymerase NS5B Polymeraseinhibitoren Substanz Firma Klasse Phase Sofosbuvir (Sovaldi) Gilead nuc USA/EU Dasabuvir Abbvie non-nuc III BMS Bristol-Myers Squibb non-nuc III GS-9669 Gilead non-nuc II TMC Janssen non-nuc II Filibuvir (PF ) Pfizer non-nuc II VX-135 Vertex nuc II Nukleosid Inhibitoren (NI) pangenetisch wirksam hohe Resistenzbarriere Nicht-Nukleosid Inhibitoren (NNI) genotypenspezifisch (GT 1) geringe Resistenzbarriere

28 Pereira, 2009, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

29 NS5A NS5A Inhibitoren potente antivirale Wirkung pangenetisch wirksam (GT 3 schlechter) niedrige genetische Barriere Murray, Nature, 2010

30 NS5A NS5A Inhibitoren potente antivirale Wirkung pangenetisch wirksam (GT 3 schlechter) niedrige genetische Barriere Substanz Firma Klasse Phase Daclatasvir Bristol-Myers Squibb NS5A III Ledipasvir Gilead NS5A III Murray, Nature, 2010 Ombitasvir Abbvie NS5A III

31 HCV - neue Therapien Die ideale Kombination? Ziele 1 2 Umfassende Suppression möglichst vieler, auch präexistierender viraler Varianten Verhinderung der Selektion resistenter Varianten (de novo oder bestehend) Ideale Kombinationspartner A B C Hohe Resistenzbarriere Hohe antivirale Potenz Unterschiedliches Resistenzprofil

32 WELCHE KOMBINATIONEN KOMMEN AUF DEN MARKT?

33 Simeprevir Genotyp 1 PegIFN + RBV + NS3/4A Proteaseinhibitor QUEST 1+2: Phase III, therapienaiv, Simeprevir (Olysio) 150 mg 1x/d für 12 Wochen + pegifn/rbv für Wochen Manns M et al., J Hepatol 2013;58:S568. Jacobson I et al., J Hepatol 2013;58:S574.

34 Sofosbuvir Genotyp 1-4 PegIFN + RBV + nuc-polymeraseinhibitor NEUTRINO: Phase III, Therapienaiv, Sofosbuvir (Sovaldi) 400 mg 1x/d für 12 Wochen + pegifn/rbv SVR12 bei Zirrhose SVR12 Overall Lawitz et al., N Engl J Med 2013;368:

35 Interferonfrei all oral Die (nahe) Zukunft: Interferonfreie Therapie I Nuc-Polymeraseinhibitor + NS3/4A Inhibitor: Genotyp Gilead/Janssen: Sofosbuvir 400 mg 1x/d mg Simeprevir, 1x/d, 12 Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp Gilead: Sofosbuvir 400 mg + 90 mg Ledipasvir fixed dose - single pill, 8-12 Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp 1 4 Gilead/BMS: Sofosbuvir 400 mg 1x/d + Daclatasvir 60 mg, 1x/d, 12 (-24) Wochen Nuc-Polymeraseinhibitor + Ribavirin: Genotyp 2 (+3) Gilead: Sofosbuvir 400 mg 1x/d + Ribavirin, 12 (24) Wochen Jacobson, Hepatology, 2013;58(Suppl 1):1379A. Afdhal, NEJM, epub 2014; Kowdley, NEJM, epub, 2014 Sulkowski, N Engl J Med 2014;370: Zeuzem et al. NEJM, May 2014

36 Interferonfrei all oral Interferonfreie Therapie I NS3/4A Proteaseinhibitor + NS5A Inhibitor: Genotyp 1b BMS: Daclatasvir 60 mg 1x/d + Asunaprevir 100 mg 2x/d, 24 Wochen NS3/4A Proteaseinhibitor + NS5A Inhibitor + nonnuc-polymeraseinhibitor: Genotyp 1a + 1b BMS: Daclatasvir 60 mg 1x/d + Asunaprevir 100 mg 2x/d + BMS , 12 Wochen NS3/4A Inhibitor + NS5A Inhibitor + nonnuc-polymeraseinhibitor: Genotyp 1 Abbvie 3D : ABT 450/r 150/100 mg 1x/d + Ombitasvir 25 mg 1x/d + Dasabuvir 250 mg 2x/d, 12 Wochen Kumada, Hepatology, 2014 Mar 6, epub Everson, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014 Feld, N Engl J Med 2014;370:

37 Interferonfrei all oral Heilungsraten IFN-frei SVR12: > 90% - 100% Für alle Genotypen Auch für frühere Therapieversager Auch für Zirrhotiker Cave: Warten auf Real Life Erfahrungen - echte Zirrhotiker? - Resistenzentwicklung bei breitem Einsatz?

38 Neue DAAs Nebenwirkungen Häufigste Nebenwirkungen von IFN freien Therapien Fatigue bis 40% Kopfschmerzen bis 30% Nausea bis 20% Pruritus bis 20% Rash bis 11% Diarrhoe bis 15% Therapieabbruch wegen AE 0%, 0%, 0%, 0%, 0.5%, 0.6%, 1%, 1%, 1%, 1%, 2%, 5% Hyperbilirubinämie bis 10% Transaminasenerhöhung 2-16% Hypophosphatämie bis 2% Anämie: bei RBV-frei kein wesentliches Problem Bei RBV-Regimen geringer ausgeprägt; RBV Dosisreduktion

39 Drug-Drug Interactions Medikamenteninteraktionen Sofosbuvir: - nicht über CYP450 oder UGT metabolisiert - keine Induktion/Hemmung von CYP450 und UTG Daclatasvir, Simeprevir: - über CYP34A metabolisiert - keine Induktion/Hemmung von CYP34A

40 Kosten Bisher: peg-ifn + RBV Pegasys 180 µg 4 Stück ~1.150 Copgeus 200 mg 168 Stück ~1.000 Therapiekosten: GT1, > 75 Kg, 48 Wochen ~ Zukunft: Kombination mehrerer DAAs Olysio 150 mg 28 Stück $ Sovaldi 400 mg 28 Stück $ Therapiekosten: GT1, 12 Wochen $ Therapie aller betroffenen Österreicher: $

41 Neue HCV Therapien CONCLUSIO Hepatitis C betrifft mehrere zehntausend Personen in Ö. Viele Infizierte entwickelt Leberzirrhose und/oder HCC Bisherige, IFN-hältige Therapie nebenwirkungsreich mit mäßigen Heilungschancen Mit neuen DAAs sind ohne Interferon Heilungsraten > 90% möglich Gutes Nebenwirkungsprofil, einfache Handhabung Enorme Kosten machen die neuen Therapien für den Großteil der Betroffenen unerreichbar