Inkretine und DPP-4 Inhibitoren

Transkript

1 Fondation Beyeler Inkretine und DPP-4 Inhibitoren Dr. med. Benno Weissenberger FMH Endokrinologie und Diabetologie Hardstrasse Basel

2 Inkretine Das Inkretinkonzept 5% Substratstimulation (Glukose, Aminosäuren) 5% Hormonelle Stimulation Inkretineffekt: Hormone aus dem Darm? McIntyre N, et al Lancet 2:2-21 Die enteroinsuläre Achse Unger RH, Eisentraut AM Arch Intern Med 123: Creutzfeldt W Diabetologia 16:75-85

3 Inkretine Glukagon-like Peptide 1 (GLP-1) ein multifunktionelles Hormon Steigert das Sättigungsgefühl Hemmt die Nahrungsaufnahme Hemmt die Magenentleerung Fazit GLP-1 Das ideale Antidiabetikum Stimuliert die Insulinsekretion Hemmt die Glukagonsekretion Stimuliert die Betazellproliferation Hemmt die Betazellapoptose Kieffer TJ, Seufert JS and Habener JF, 1999, Endocrine Reviews, 2(6):

4 Inkretine GLP-1 sezernierende L-Zellen im Ileum- und Kolonepithel Kieffer TJ, Seufert JS and Habener JF, 1999, Endocrine Reviews, 2(6):

5 Inkretine Wirkungen von GLP-1 beim Menschen GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: Postprandiale Glukagonsekretion Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung aus der Leber Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung Modifiziert nach Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;11: ; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;16: ; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

6 GLP-1 vermittelte Effekte (blutzuckerabhängig) bei Patienten mit T2DM Inkretine Placebo GLP Zeit (min) 24 Insulin (pmol/l) Glukose (mg/dl) 27 Placebo GLP-1 Placebo GLP Zeit (min) Glukagon (pmol/l) Placebo GLP Zeit (min) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:

7 GLP-1 und Behandlung des T2DM Inkretine Gila Monster (Heloderma suspectum) Dünndarm DPP IV resistente synthetische Peptide Sekretion N- GLP-1 Spaltung Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) (HWZ 3-9 min) DPP IV Inhibitoren Gliptine -C Exendin-4 Exenatide (Byetta ) Antidiabetische Effekte Insulinbiosynthese Insulinsekretion Sitaglitpin (Januvia ) Glukagonsekretion Vildagliptin (Galvus ) Gewichtsabnahme Magenentleerung

8 Inkretine Entwicklung von Exenatide Exenatide (Exendin-4) Synthetische Version eines Speichelproteins des Gilamonsters Etwa 5-prozentige Übereinstimmung mit dem GLP-1 des Menschen T Bindet in vitro an bekannte GLP-1Rezeptoren auf Betazellen des Menschen e Einer Inaktivierung durch DPP-IV gegenüber resistent Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2 GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 Human Angriffspunkt der Inaktivierung durch DPP-IV Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 24;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 23;26:

9 Exendin-4 besitzt eine längere Halbwertszeit als GLP-1 Inkretine Exendin-4 Log-Mittelwert (SE) d. GLP-1-Plasmaspiegel (pm) Log-Mittelwert (SE) d. Exendin-4-Plasmaspiegel (pm) 5 nmol 5 nmol,5 nmol Zeit nach sc Bolus (h) Parkes D, et al. Drug Dev Res. 21;53: GLP Zeit nach sc Bolus (h) 6

10 Kombination mit Metformin Einfluss auf das HbA1C Exenatide Wirksamkeit über den 3-wöchigen Studienverlauf Plazebo 5 µg Exenatide 1 µg Exenatide Mittlerer HbA1C (%) 9, 8,5 +,1% 8, -,4% 7,5 -,8% 7, Placebo Lead-in 6,5 Screen Zeit (Woche) ITT, N = 336 (Plazebo, n = 113; 5 µg Exenatide, n = 11; 1 µg Exenatide, n = 113) P <,5 Reduktion bezogen auf den Baselinewert (Paarweiser Vergleich für beide Exenatide Arme vs Plazebo von Woche 6 3) DeFronzo R et al. Diab. Care 25, 28:192-11

11 Kombination mit Metformin Einfluss auf das Körpergewicht Exenatide Veränderung des Körpergewichtes unter einer Exenatide-Therapie Plazebo 5 µg Exenatide 1 µg Exenatide Mittlere Veränderung des Körpergewichtes (±SE) (kg) 1 -,3 kg -1-1,6 kg ,8 kg Zeit (Woche) P <,5 P <,1 ITT, N = 336 (Plazebo, n = 113; 5 µg Exenatide, n = 11; 1 µg Exenatide, n = 113) DeFronzo R et al. Diab. Care 25, 28:192-11

12 Exenatide Kombination mit Metformin Unerwünschte Ereignisse Plazebo (N = 113) 5 µg Exenatide (N = 11) 1 µg Exenatide (N = 113) Übelkeit 23% 36% 45% Diarrhoe NOS 8% 12% 16% 11% 14% 1% Erbrechen NOS 4% 11% 12% Nasopharyngitis 1% 9% 4% Hypoglykämie 5% 5% 5% Infekt der oberen Atemwege NOS Bei 1% der Patienten pro Behandlungsarm DeFronzo R et al. Diab. Care 25, 28:192-11

13 Exenatide Exenatide versus Lantus Exenatide, 1µg BID (n=282) Insulin Glargin, Mittlere Dosierung am Endpunkt = 25, IE/Tag (n=268) Veränderung des Körpergewichtes (kg) Wert HbA1c (%) 8,5 8, 7,5 7, 6,5, 12 Wochen ,8 kg Wochen 18-2,3 kg 26 ITT sample; Mean ± SE; P <,1; Exenatide vs Insulin Glargine zum gleichen Zeitpunkt Heine et al.; Ann Intern Med. 25; 143:

14 14 Wochen open-label Daten Einfluss auf das HbA1C Exenatide Weitergeführte Therapie mit 1 µg Exenatide BID über 14 Wochen Plazebo-kontrolliert Open-Label Verlängerungsphase Veränderung des HbA1c (%), Baseline HbA1c 8,3% -,5-1, -1,1 ±,1% -1,5 N = 283; Mittelwerte (SE) Behandlungsdauer (Wochen) 8 11 Kendall D M et al. ADA 27, OP

15 14 Wochen open-label Daten Einfluss auf das Körpergewicht Exenatide Weitergeführte Therapie mit 1 µg Exenatide BID über 14 Wochen Veränderung des Gewichtes (kg) Placebo-kontrolliert Open-Label Verlängerungsphase Ausgangsgewicht: 1 kg Keine spezielle Diätoder Bewegungsberatung ,7 ±,3 kg Behandlungsdauer (Wochen) 8 11 N = 283; Mittelwerte (SE) Kendall D M et al. ADA 27, OP

16 Exenatide Einsatz von Exenatide in der Praxis Patienten mit Typ-2-Diabetes und inadäquater Blutzuckerkontrolle: Zugelassen zur Kombinationstherapie mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder beiden Vorübergehend leichte bis mäßige Übelkeit bei 44% der Patienten (18% Placebo) auf. In der Regel bei Initiierung der Therapie. Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen: 8 % vs 3 % bei placebobehandelten Patienten Eine Standarddosis im Fertigpen, ausreichend für 3 Tage Subkutane Injektion zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 6 Minuten vor der Mahlzeit 2 x täglich 5 µg 2 x täglich 1 µg Woche 1 4 ab Woche 5

17 Exenatide 51 j. Patientin, 168 cm, 18 kg, BMI 38 kg/m2, BU 18 cm L Typ 2 Diabetes seit 5 Jahren ehba1c-wert: 8,1 % eadipositas, Grad II Versuchte mehrfach erfolglos abzunehmen cbisherige Therapie: i seit 5 Jahren OAD T Metformin 1 mg g Glimepirid 3 mg Frage: Weitere Therapie? - Orale Triple-Therapie (Glitazon)? - Insulin? Byetta, 2x1µg seit 6 Monaten - HbA1c 7,3% - Gewichtsreduktion um 2,8 kg

18 Exenatide Long Acting Exenatide LAR Exenatide LAR: Injektion 1x/Woche HbA1c Körpergewicht Placebo,8 mg Exenatide 2, mg Exenatide Kim D et al.; Diabetes Care 3: , 27

19 DPP-4 Inhibitoren DPP-IV Inhibition erhöht aktive ENDOGENE Serumspiegel von GLP-1 Nahrung Intestinale GLP-1 Freisetzung GLP-1 t½=1 2 min Aktives GLP-1 DPP-4 GLP-1 inaktiv (>8% des gesamt Pools)

20 DPP-4 Inhibitoren DPP-IV Inhibition erhöht aktive ENDOGENE Serumspiegel von GLP-1 Nahrung Intestinale GLP-1 Freisetzung GLP-1 t½=1 2 min Aktives GLP-1 DPP-4 GLP-1 inaktiv (>8% des gesamt Pools)

21 DPP-4 Inhibitoren DPP-4-Inhibitoren verbessern den Blutzucker durch Inkretinspiegelerhöhung Nahrungsaufnahme glukoseabhängig Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) GI-trakt Freisetzung von Inkretinen aus dem Darm X DPP-4 Enzym DPP-4Inhibitor Inaktive Inkretine Pankreas β-cells α-cells Glukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig Insulin erhöht periphere Glukoseaufnahme Verbesserte Hyperglykämie physiologische Blutzuckersteuerung Insulin und Glukagon reduzieren hepatische Glukoseproduktion Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 24;145: ; Zander M et al Lancet 22;359:824 83; Ahrén B Curr Diab Rep 23;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 1th ed. Philadelphia, Saunders, 23:

22 DPP-4 Inhibitoren Substanzen Substanz Handelsname Hersteller Vildagliptin Galvus Novartis Sitagliptin MSD Januvia Struktur

23 Vildagliptin Pharmakodynamik 75 g Glukose 22,5 Glukose (mmol/l)) Placebo Vilda 1 mg Gabe 17,5 12,5 7, Zeit (min) 12 1 Insulin (pmol/l) Glukagon (ng/l) He YL, et al.; J Clin. Pharmacol., Aug 27; 47:

24 Vildagliptin Gepoolte Analyse Monotherapie Gesamt HbA1c-Reduktion ab BL (%) n=, 131 HbA1c = 8.7 HbA1c > 8 % HbA1c > 9 % ,2 -,4 -,6 Vildagliptin 1 mg/tag -,8-1, -1,2-1,1-1,4-1,6-1,8-2, -1,3-1,7 Gepoolte Analyse aus LAF237A231, 239 (über 24 Wochen), 2327, 2355; primäre Wirksamkeit in der ITT-Population Nathwani A. Präsentiert auf ADA Annual Meeting, Juni 26; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 22. Juni 26. Tabellen 9 2, 9 5, 11 2; S. 49, 52, 58. Novartis Pharmaceuticals.

25 Vildagliptin Monotherapie: KEINE Gewichtszunahme Gewichtsänderung ab BL (kg) Gepoolte Analyse,5 Gesamt n= kg = BMI < 3 kg/m BMI 3 kg/m ,1, n. s. -,5-1, -,3 -,6 Vildagliptin 1 mg/tag Gepoolte Analyse aus LAF237A231, 239 (über 24 Wochen), 2327, 2355; primäre Wirksamkeit in der ITT-Population Nathwani A. Präsentiert auf ADA Annual Meeting, Juni 26; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 22. Juni 26. Tabellen 9 2, 9 5, 11 2; S. 49, 52, 58. Novartis Pharmaceuticals.

26 Sitagliptin Monotherapie Mittlerer HbA1c und Nüchtern-BZ im zeitlichen Verlauf Nüchtern-BZ HbA1c 8,4 Nüchtern-BZ (mmol/l) 8,2 HbA1c (%) 8, 7,8 7,6 7,4 7, Wochen Aschner et al. Diabetes Care 26;29: ,8 9,4 9, 8,6 Plazebo (n=244) Sitagliptin 1 mg (n=229) 1,2 24 8,2 Plazebo Sitagliptin 1 mg 1x tgl Wochen 18 24

27 Sitagliptin Monotherapie HbA1c-Reduktion durch Sitagliptin (1 mg) vs. Plazebo nach 24 Wochen, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswerten HbA1c-Ausgangswert <8% Veränderung des HbA1c gegenüber Ausgangswert (%) n=13 8% bis 8,9% n=62 9% n= ,57, Aschner et al. Diabetes Care 26;29: ,52

28 DPP-4 Inhibitoren Nebenwirkungen Sitagliptin 1 mg (n=238) n (%) Plazebo (n=253) n (%) 157 (66,) 167 (66,) 23 (9,7) 19 (7,5) Obstipation 9 (3,8) 3 (1,2) Durchfall 11 (4,6) 6 (2,4) 11 (4,6) 12 (4,7) 2 (,8) 1 (,4) Patienten mit 1 oder mehr klin. UE Patienten mit 1 oder mehr arzneimittelbed. klin. UE Gastrointestinal Zentrales Nervensystem Kopfschmerzen Schwerwiegende arzneimittelbedingte klin. UE Aschner et al. Diabetes Care 26;29:

29 DPP-4 Inhibitoren Rationale für eine Kombinationstherapie DPP-4Inhibitor Nebenwirkungen Wirkmechanismus Verbesserung der Insulinsekretion Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion Glitazone Verbesserung der Insulinwirkung Suppression der Glukagonsekretion Metformin Insulin Hypoglykämierisiko Ödeme Anstieg des Körpergewichtes Spezifische Nebenwirkungen Sulfonylharnstoffe Laktatazidose

30 Kombination mit Metformin versus Sulfonylharnstoff, 52 Wochen Sitagliptin Mittlerer HbA1c im zeitlichen Verlauf (52 Wochen) 7,8 Veränderung gegenüber Ausgangswert (beide Gruppen):,67% 7,6 7,4 HbA1c (%) 7,2 7, 6,8 6,6 6,4 6,2 Sulfonylharnstoffa + Metformin (n=411) 6, Sitagliptinb + Metformin (n=382) 5, Wochen Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 27;9:

31 Sitagliptin Kombination mit Metformin versus Sulfonylharnstoff, 52 Wochen Gewichtsverlauf und Hypoglykämierate Veränderung d. Körpergewichts im zeitl. Verlauf Hypoglykämie 5 Sulfonylharnstoffa + Metformin (n=416) -1,5 kg 4 Patientenanteil (%) Körpergewicht (kg ) Sitagliptin 1 mg/tag + Metformin (n=389) 32% 3 p<, % Woche 52 Sulfonylharnstoffa + Metformin (n=584) Sitagliptin+ Metformin (n=588) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 27;9:194 25

32 Kombination mit Pioglitazon versus Plazebo, 24 Wochen Vildagliptin Add-On-Behandlung zu Pioglitazon 45 mg tägl. Mittlerer HbA1c (%) 9, 8,8 Vilda 5 mg/tag + Pio (n=124) 8,6 Vilda 1 mg/tag + Pio (n=136) Placebo + Pio 45 mg/tag (n=138) 8,4 8,2 8, 7,8 7,6 7, Zeit (Wochen) Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 27; 9:

33 Kombination mit Pioglitazon versus Plazebo, 52 Wochen Sitagliptin Mittlerer HbA1c und Nüchtern-BZ im zeitlichen Verlauf Nüchtern-BZ (mg/dl) 8.2 HbA1c (%) Wochen Wochen Plazebo + Pioglitazon (n=174) Sitagliptin 1 mg + Pioglitazon (n=163) Rosenstock et al. Clin Ther. 26;28:

34 Gliptine Fazit HbA1c-Wirksamkeit vergleichbar Sitagliptin und Vildagliptin Mit anderen Antidiabetika gut kombinierbar (keine Dosisanpassung notwendig) Sehr gute Verträglichkeit Keine klinisch relevante Erhöhung des Hypoglykämie-Risikos Keine gastrointestinalen Nebenwirkungen Keine Gewichtszunahme Unproblematisch bei eingeschränkter Leberfunktion Bei Niereninsuffizienz ggf. Dosisanpassung sinnvoll

35 Gliptine Vorteile in der Therapie des T2DM Einsatz in den ersten Jahren der Erkrankung sinnvoll (endogene Insulinproduktion noch vorhanden) Beta-Zell-Protektion?

36 Fortschreitender Verlust der BetaZellfunktion T2DM β-zell-funktion (%) 1 Diagnosestellung? 8 SU Metformin Beginn der Behandlung 6 Pankreasfunktion ~ 5% Zeit (Jahre) Holman RR, Diabetes Res Clin Pract 4 (1998) Suppl, S21-S25

37 T2DM Verlust der Beta-Zellmasse Butler AE, et al., Diabetes. 23 Jan;52(1):12-1

38 Verbesserung der Beta-Zellmasse (Ratte) Vildagliptin Insulin Vildagliptin 6 mg/kg 21 Tage 12 P < Beginn Vilda P < Tag 7 Duttaroy A, et al. Diabetes. 26 β-zell Masse Apoptose Beginn Vilda β-zell Masse (mg) BrdU-Positive Zellen (%) Replikation ApopTag-Positive Zellen (%) Beginn P < Beginn Vilda Tag 21

39 Vergleich Inkretin-Mimetika vs. DPP-IV Inhibitoren Eigenschaft GLP-1 Analoga DPP-IV Inhibitoren Exenatide Sitaglitpin, Vildagliptin sc per os Wirkungsweise Pharmakologisch, Bindung an GLP-1 Rezeptor Physiologisch, Erhöhung endogener GLP-1 Spiegel HbA1c-Senkung ca.,7-1,2% ca.,6-1,2% Inhibition der Magenentleerung Ja Marginal Einfluss auf das Körpergewicht Gewichtsverlust Gewichtsneutral Ja Ja Übelkeit, Pankreatitis Nein Alternative zu Insulin Alternative zu Sulfonylharnstoff, Kombination mit Metformin oder Glitazon Präparate Applikationsform Vermehrung der Beta-Zell-masse (präklinische Studien) Nebenwirkungen Stellenwert in der Diabetestherapie

40 Gliptine 58 j. Patient, BMI 3 kg/m 2, BU 94 cm, Taxifahrer f Typ 2 Diabetes seit 6 Jahren ehba 1c -Wert: 7,3 % eübergewicht Nichtraucher bisherige Therapie: i seit 6 Jahren OAD D Metformin 1 mg 1--1 Frage: Weitere Therapie? - Sulfonylharnstoff? - Glitazon? - Insulin?

41 Gliptine 58 j. Patient, BMI 3 kg/m 2, BU 94 cm, Taxifahrer f Typ 2 Diabetes seit 6 Jahren ehba 1c -Wert: 7,3 % eübergewicht enichtraucher ebisherige Therapie: i seit 6 Jahren OAD D Metformin 1 mg 1--1 BZ mmol Tag /l nüchtern 2h pp mittags 2h pp abends 2h pp 2 Uhr

42 Gliptine 58 j. Patient, BMI 3 kg/m 2, BU 94 cm, Taxifahrer f Typ 2 Diabetes seit 6 Jahren ehba 1c -Wert: 7,3 % eübergewicht enichtraucher ebisherige Therapie: i seit 6 Jahren OAD D Metformin 1 mg 1--1 Vildagliptin 5mg seit 6 Monaten - HbA1c 6,5 %, Gewichtsreduktion um,8 kg, keine Hypoglykämien BZ mmol Tag /l nüchtern 2h pp mittags 2h pp abends 2h pp 2 Uhr

43 Traditioneller Behandlungsalgorithmus Behandle, um zu versagen T2DM HbA1c % Diät/BeOAD OAD OAD wegung Monotherapie AufdosierungKombination OAD plus Basalinsulin Zeit Diabetesdauer Campbell IW. Br J Cardiol. 2;7(1): Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 25;59: OAD plus Basis-Bolus Insulin

44 Frühzeitige Kombinationstherapie kann zur besseren Erreichung der Zielwerte beitragen T2DM Diät und OAD OAD OAD OAD plus Bewegung Monotherapie Auftitrierung Kombination Basal Insulin HbA1c, % 1 Durchschnitts HbA1c der Patienten Zeit Diabetesdauer Campbell IW. Br J Cardiol. 2;7(1): Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 25;59: OAD plus Basis-Bolus Insulin

45 FRÜHZEITIGE Kombination von Sitagliptin mit Metformin erzielt additive Wirkung Gliptine 24-Wochen Placebobereinigte Resultate mit Ausgangswert des HbA1c = 8.8%.5. n= Wochen open-label Durschnittsveränderung vom mittleren Ausgangswert des HbA1c= 11.2% 117 HbA1c % Sitagliptin 1 mg/d.8a Metformin 5 mg/2d 1.a 1.3a Metformin 1 mg/2d 1.6a 2. Sitagliptin 5 mg/d + Metformin 5 mg/2d Sitagliptin 5 mg/d + Metformin 1 mg/2d 2.1 a Goldstein B et al. Diabetes Care. 27;3: b

46 Vildagliptin HbA1c-Reduktion ab Baseline (%) Dauer: 24 Wochen Initiale Kombination mit Pioglitazon Initiale Kombinationstherapie mit Pioglitazon Mittlere HbA1c-Reduktion ab Baseline ~8,7 % , ,4-1,7-1,9 Vildagliptin 1 mg/tag (n=15) Pioglitazon 3 mg/tag (n=157) HbA1c = Hämoglobin A1c; Pio = Pioglitazon; Vilda = Vildagliptin ITT-Population (Intention-To-Treat). p <,1, p <,5 (vs. Pio 3 mg) Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 27; 9: Vilda 5 mg tägl. + Pio 15 mg/tag (n=139) Vilda 1 mg tägl. + Pio 3 mg/tag (n=146)

47 Guidelines Updated ADA / EASD consensus algorithm for the treatment of T2DM Nathan DM et al., Diabetes Care 29 Jan;32(1): and Diabetologia 29 Jan;52(1):17-3.