Ga-68-PSMA-PET / CT beim Prostatakarzinom - ein Update

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1 Prof. Dr. med. Karl H. Bohuslavizki, FEBNM Dr. med. Christian Bleckmann Prof. Dr. med. Dipl.-Biol. Willm Uwe Kampen Fachärzte für Nuklearmedizin Spitalerstraße Hamburg Telefon / Fax: / -29 Homepage: info@nuklearmedizin-spitalerhof.de Nuklearmedizin Spitalerhof Spitalerstraße 8, 4. OG Hamburg QM-System nach DIN EN ISO 9001:2008 Januar 2017 Ga-68-PSMA-PET / CT beim Prostatakarzinom - ein Update Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, die funktionelle Bildgebung bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Verwendung des spezifischen PET-Tracers Ga-68-PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) zeigt seit etwa 2 Jahren eine stark zunehmende Verbreitung bei Nuklearmedizinern und eine beeindruckende Akzeptanz bei Urologen. Daher sind in der letzten Zeit zahlreiche Arbeiten interdisziplinär besetzter Arbeitsgruppen publiziert worden, so dass die PET/CT mit Ga-68-PSMA die bisher verfügbare Untersuchung mit F-18-Cholin aufgrund der höheren diagnostischen Genauigkeit und der arbeitstäglichen, kurzfristigen Verfügbarkeit vollständig abgelöst hat. Im direkten Vergleich wurde ein zusätzlicher Nutzen der Ga-68-PSMA-PET/CT gegenüber der Cholin-PET/CT vor allem bei Patienten mit PSA-Werten < 1 ng/ml und mit kleinen LK unter 1 cm nachgewiesen (1). Insbesondere bei Patienten mit biochemischem Rezidiv nach OP oder Radiotherapie kann inzwischen die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt der PET/CT mit Ga-68-PSMA (PSA-Wert?) und nach weiteren Einflussfaktoren mit aktuellen Literaturdaten besser eingeschätzt werden. Darüber hinaus belegen verschiedene Publikationen den Wert der Ga-68-PSMA-PET/CT beim Primärstaging von Patienten mit Prostatakarzinomen mittleren und höheren Risikos. Die bislang verfügbaren Methoden der anatomischen Bildgebung mit CT und MRT zeigen bei beiden klinischen Fragestellungen hingegen eine nicht zufrieden stellende Sensitivität und Spezifität. Eine Studie (2) an 248 Rezidiv-Patienten mit einem medianen PSA von 1,99 ng/ml belegt eine Detektionsrate von 96,8% bei einem PSA-Wert > 2 ng/ml; bei einem PSA < 1 ng/ml konnten immerhin noch bei 67% der Patienten Metastasen und/oder Lokalrezidive nachgewiesen werden. Eine andere Studie (3) an 70 Rezidiv-Patienten kommt zu vergleichbaren Ergebnissen und empfiehlt einen PSA-Wert von 0,83 ng/ml als optimalen cut-off mit einer Detektionsrate von 85,7%. Auch eine kurze PSA-Verdopplungszeit (< 6,5 Monate) und ein Gleason-Score über 7 werden häufig als Kriterien für eine höhere Rate positiver Untersuchungsergebnisse genannt; die Literaturdaten sind bei dieser Frage aber noch nicht einheitlich (4).

2 Seite 2 von 5 Die medikamentöse Hormonblockade scheint hingegen keinen Einfluss auf die Detektionsrate zu haben. Insbesondere bei dedifferenzierten Karzinomen und bei der Entwicklung einer Androgen- Resistenz nach antihormoneller Behandlung zeigt sich eine deutliche Zunahme der PSMA-Expression in nahezu 100% der Patienten (5, 6). Eine hohe PSMA-Expression korreliert hier auch mit einem frühen PSA-Rezidiv nach Prostatektomie (7). Alle bislang verfügbaren Arbeiten belegen eine sehr hohe Spezifität der Ga-68-PSMA-PET/CT von knapp 100% falsch-positive Läsionen kommen also nur sehr selten vor. Zur Vermeidung falsch positiver Befunde ist insbesondere die physiologische Anreicherung des Tracers in den Ganglien des vegetativen Nervensystems (insbesondere im Ganglion coeliacum) zu beachten (8). Dementsprechend zeigten Verlaufskontrollen bei Patienten nach gezielter Radiatio oder operativer Resektion der PSMA-positiven Läsionen übereinstimmend einen deutlichen Abfall des PSA-Wertes (9). Bei direkter Korrelation zwischen Ga- 68 PSMA-PET/CT oder PET/MR und dem histopathologischen Befund der PET-positiven Lymphknoten konnte im Rahmen des Primärstagings eine Spezifität von 99% nachgewiesen werden (10). Nicht ganz so hohe Werte werden bei der Sensitivität der Ga-68-PSMA-PET/CT erreicht, d.h. falschnegative Befunde müssen in Betracht gezogen werden. Probleme ergeben sich (auch aufgrund der physikalischen Auflösungsgrenzen der bildgebenden Systeme, die derzeit im Bereich um 4 mm liegt) insbesondere bei sehr kleinen Lymphknotenmetastasen, die in einer Ga-68-PSMA-PET/CT u.u. nicht erkannt werden. Eine aktuelle Studie an 30 Hochrisikopatienten im Rahmen des prätherapeutischen Stagings, in die auch einige der in unserer Praxis untersuchten Patienten eingingen (11), belegt den Einfluss der Größe von Lymphknotenmetastasen auf ihre Detektion. Falsch-negative LK-Filiae (histologisch gesichert) zeigten eine mediane Größe von 4,3 mm im Vergleich zu 13,6 mm der PET-positiven Befunde. Beim Prostatakarzinom sind ca. 80% der metastatisch befallenen LK kleiner als 8 mm (12), bei 27% der Patienten entgehen LK-Filiae < 5 mm dem konventionellen präoperativen staging (13). Insbesondere bei der Detektion kleiner Lymphknotenfiliae ist die Ga-68-PSMA PET/CT mit einer mittleren Größe von 8,3 ± 4,3 mm der konventionellen Bildgebung mit MRT und CT (mittlere Größe 13 ± 4,9 mm) überlegen (14). Trotz dieser Einschränkung liegen kürzlich publizierte Werte auch der Sensitivität der Ga-68-PSMA- PET/CT bei der Detektion von Lymphknotenfiliae mit 65,9 % bzw. 84 % (10, 15) immer noch deutlich oberhalb der Werte der konventionellen Bildgebung, die in aktuellen Studien mit 55 % für das MRT (16) bzw. 46% für das CT (17) dokumentiert wurden. Neben dieser nachvollziehbaren Einschränkung durch die geringe Größe von Lymphknotenmetastasen, die natürlich auch für die morphologische Bildgebung mit CT oder MRT gilt, können auch der Verlust der PSMA-Expression oder eine primäre PSMA-Negativität von Primärtumor oder Metastasen Ursachen für eine fehlende Darstellung im PSMA-PET/CT sein. Die Rate komplett PSMA-negativer Prostatakarzinome liegt unter 5%; Metastasen eines Prostatakarzinoms können zu etwa 15% PSMA-negativ sein (18). Mehrere klinische Studien (19-21) in urologischen und strahlentherapeutischen Fachzeitschriften belegen einen erheblichen Einfluss der Ga-68-PSMA-PET/CT auf die Therapieentscheidung bei Patienten mit PCa, sowohl in der primären Behandlungsplanung wie auch in der Rezidivsituation. Ins-

3 Seite 3 von 5 gesamt wurde das Behandlungskonzept aufgrund der erhobenen Befunde bei etwa der Hälfte der untersuchten Patienten geändert. Insbesondere bei der Entscheidung zur Salvage-Lymphadenektomie bei Patienten mit biochemischem Rezidiv ist eine möglichst frühe Therapieentscheidung für den weiteren Krankheitsverlauf entscheidend. In einer Studie an 59 Patienten konnte in 40% mit der Salvage-Lymphadenektomie ein rezidivfreies Überleben über 5 Jahre erreicht werden (22). Somit konnte auch eine Prolongation des Einsatzes einer systemischen Androgendeprivation durch die operative Sanierung dieser "oligometastatischen" Situation erreicht werden. Der PSA-Wert zum Zeitpunkt der Lymphknotenresektion war hierbei ein unabhängiger Prediktor für den Therapieerfolg. Diese Aussage unterstreicht ganz klar die Bedeutung einer möglichst frühen Detektion des Tumorgeschehens bei biochemischem Rezidiv. Somit stellt die Ga-68- PSMA-PET/CT in dieser Situation die derzeit sensitivste Methode dar (2), was den frühzeitigen Einsatz dieses diagnostischen Verfahrens bei Patienten mit biochemischem Rezidiv unterstützt. Eine aktuelle Studie zeigte in dieser klinischen Situation nach operativer Resektion PET/CT-positiver Lymphknoten ein 3-Jahres PSA-Rezidiv-freies Überleben ohne weitere Therapie bei 69 % der behandelten Patienten (23). Eine aktuelle Arbeit zur Diagnostik von Lymphknotenfiliae in der Rezidivsituation vor geplanter Salvage-Radiotherapie beschreiben eine Detektionsrate von 36 % bei Patienten mit einem medianen PSA < 0,5 ng/ml sowie von immerhin noch 23 % bei PSA-Werten < 0,2 ng/ml (24). In einer anderen Studie wurde die weitere Therapieplanung (Ausdehnung des Bestrahlungsfeldes, Dosiseskalation oder Wechsel zur systemischen Therapie) bei über 40 % der untersuchten Patienten auf der Basis der Befunde in der Ga-68-PSMA-PET/CT geändert (25). Zusammenfassend hat sich die Ga-68-PSMA-PET/CT in nur wenigen Jahren seit ihrer Einführung zu dem bildgebenden Verfahren bei Patienten mit Prostatakarzinom entwickelt. Leider ist die Ga-68-PSMA PET/CT weiterhin nicht im EBM abgebildet. Wir stellen selbstverständlich nach wie vor gern für Ihre Patienten Kostenübernahmeanträge, die nach unserer Erfahrung im individuellen Einzelfall auch genehmigt werden. Mit freundlichen, kollegialen Grüßen Ihre Prof. Dr. Karl H. Bohuslavizki Dr. Christian Bleckmann Prof. Dr. Willm Uwe Kampen

4 Seite 4 von 5 Literatur (stellen wir Ihnen bei Interesse gerne zur Verfügung) 1Schwenck J et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44: Eiber M et al., J Nucl Med 2015; 56:1-7 3 Ceci F et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42: Afshar-Oromieh A et al., 2016; J Nucl Med 57:79S-89S 5 Sweat SD et al., 1998; Urology 52: Wright GL et al., Urology 1996; 48: Minner S et al., Prostate 2011; 71: Krohn T et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42: Afshar-Oromieh A et al., J Nucl Med 2015; 56: Maurer et al.; J Urol 2016; 195: Budäus L et al., Eur Urol 2015; doi: /j.eururo (epub) 12 Heesakkers RA et al., Lancet Oncol 2008;9: Harisinghani MG et al., N Engl J Med 2003; 348: Rauscher I et al., J Nucl Med 2016; 57: Herlemann A et al., Europ Urology 2016; 70: von Below C et al.; Clin Radiol 2016; 71: Evangelista L et al., Eur Urology 2013; 63: Mannweiler S et al., Pathol Oncol Res 2009; 15: Demirkol MO et al., Prostate 2015; 75: Shakespeare TP, Radiation Oncology 2015; 10: Sterzin F et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: Suardi N et al., Eur Urol 2015; Porres D et al., Prostate Cancer Prostatic Dis 2016; doi /pscan van Leeuwen PJ et al., BJU International 2016; 117: Bluemel C et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 78: epub 2016 Oct 26

5 Seite 5 von 5 Bildbeispiele: Bsp. 1: 71jähriger Patient mit Prostatakarzinom, Z.n. radikaler Prostatektomie 2012 und Radiatio (Prostataloge / Lymphabflußwege) in 11/2012. Verlaufskontrolle mit PSMA-PET/CT mit Nachweis einer in Größe und Anzahl progredienten, mediastinalen Lymphknotenmetastasierung bei steigendem PSA-Wert. 07/2014: PSA 0,16 ng/ml 11/2015: PSA 2,5 ng/ml Bsp. 2: 76jähriger Patient mit Prostatakarzinom, Z.n. radikaler Prostatektomie 2004 und Radiatio bis 04/2013 (Prostataloge / Lymphabflußwege) bei PSA- Rezidiv, jetzt erneuter PSA-Anstieg auf 4,2 ng/ml. PSMA-PET/CT mit Nachweis einer solitären, retrocuralen LK-Filia -> radiatio Bsp. 3: 61jähriger Patient mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom (Gleason 8, initialer PSA 8,7 ng/ml), Frage nach Filiae vor Einleitung einer Therapie. PSMA-PET/CT mit Darstellung des PrCA und zusätzlich Nachweis einer solitären, rechts iliakalen LK-Filia.