Der Hunger und das Gehirn

Transkript

1

2 Quelle: Lilly/bmp von Dr. Martina Lenzen-Schulte Fasten empfahlen schon die Schriften des Hippokrates und Mönche im Mittelalter gegen Epilepsie. Vor rund einem Jahrhundert fand das Prinzip Eingang in die moderne Medizin [1]. Die bald darauf verfügbaren Antiepileptika ließen das Interesse an einer diätetischen Behandlung der Epilepsie zunächst versiegen. Inzwischen ist es erneut erwacht. In Deutschland erkranken jährlich rund 60 von Kindern im Alter von einem Monat bis 15 Jahren neu an einer der vielfältigen Formen von Epilepsie. Epilepsien zählen deshalb zu den häufigen Kinderkrankheiten. Die höchste Inzidenz besteht im ersten Lebensjahr, hier sind es 146 von [2]. Bis zu 70 Prozent von ihnen können mittels Antiepileptika gut eingestellt werden [3]. Eine weitere Behandlungsoption verspricht seit einigen Jahren die Epilepsiechirurgie. Sie kommt allerdings nur dann in Frage, wenn es sich um einen Fokus handelt, der operativ überhaupt in Angriff genommen werden kann. Die Operation ist also primär keine Lösung für alle therapierefraktären Fälle, sondern bedarf einer spezifischen Indikation. Für viele Kinder gilt deshalb nach wie vor, dass ihnen kaum nennenswert geholfen werden kann, selbst wenn mitunter weit über zehn Antikonvulsiva eingesetzt oder besser gesagt ausprobiert werden. Denn wenn eine antikonvulsive Behandlung mittels dreier Substanzen als Monotherapie oder in Kombination versagt, so beträgt die Chance, durch eine weitere Substanz Anfallsfreiheit zu erreichen, lediglich noch fünf Prozent [3]. Diesen Kindern eröffnet die neue Chancen. Für ihre Wirksamkeit in therapierefraktären Fällen finden sich nicht nur immer bessere empirische Belege. Auch die Grundlagenwissenschaftler stürzen sich darauf, um womöglich mehr über noch unbekannte neuroprotektive Mechanismen zu erfahren. Der Hunger und das Gehirn Die Beobachtung, dass bei manchen fastenden Epileptikern die Anfälle verblüffend rasch sistierten, ist der eine Baustein der Therapie. Da Fasten indes keine langfristige Therapieoption darstellt, bedurfte es eines zweiten, nämlich einer Imitierung des Fastenstoffwechsels, was um 1921 an der Mayo-Klinik gelang [4]. Die dort entwickelte gaukelt dem Gehirn vor, der Körper würde fasten. Hungert der Mensch, greift der Stoffwechsel binnen kurzer Zeit auf Fettreserven zurück. Durch Beta- Oxidation von Fettsäuren entsteht zunächst Acetyl-CoA, das schließlich in Ketonkörper (Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat) umge-

3 9 wandelt wird. Diese benötigt das Gehirn als alternative Brennstoffwährung, da es selbst keine Glukose herstellen kann. Eine extrem fettreiche Nahrung, die im Verhältnis dazu nur wenige Kohlenhydrate und Proteine enthält, ist in der Lage, die nötigen Kalorien bereitzustellen, ohne die Produktion von Ketonkörpern zu unterbrechen: Sie imitiert gleichsam eine Hungerketose. Allerdings ist diese Form der Ketose wesensverschieden vom ketoazidotischen Geschehen beim Diabetiker. Bei der diabetischen Ketose steht der Insulinmangel am Anfang eines pathologischen Stoffwechselweges. Die Hungerketose hingegen ist eine physiologische Antwort auf Nahrungsmangel [5]. Nachdem in den 1930er Jahren die Antiepileptika aufkamen, verlor sich das Interesse an der Diätbehandlung. Die Tatsache, dass die Medikamente auch Nachteile mit sich bringen, und die Erkenntnis, dass selbst bei stetiger Erweiterung des medikamentösen Spektrums längst nicht jedes Kind davon profitiert, haben die ketogene Diät als Behandlungsalternative wieder auf den Radar der Neuropädiater gebracht. Die Standards für diese Therapie stammen aus dem Ketogenic Diet Center der Johns Hopkins University Baltimore, dem Mekka der ketogenen Diät, jetzt unter Leitung von Prof. Eric Kossoff. Verlangt wird in der Regel ein Mengenverhältnis von 4:1 oder 3:1. Das bedeutet, dass pro vier (bzw. drei) Gramm Fett zusammen nur ein Gramm Protein plus Kohlenhydrate erlaubt sind. Ohne Diätassistenz geht es nicht Selbst der, der wenig von Diätetik versteht, begreift sofort, dass dies eine ungeheure Herausforderung darstellt. Wen immer man aus Zentren, die die Einstellung auf eine anbieten, befragt, stets wird man auf die überragende Bedeutung erfahrener Diätassistenten hingewiesen, ohne die ein solches Unterfangen nicht gelingt. Die Eltern müssen geschult und insbesondere am Anfang intensiv unterstützt werden. Da es besonders zu Beginn zu gastrointestinalen Beschwerden und Erbrechen kommen kann, sollten die Beteiligten darauf vorbereitet sein. Wir sind der erste Ansprechpartner, wenn es Probleme gibt, sagt Bärbel Leiendecker von der Universitätskinderklinik in Essen. Sie ist Deutschlands führende Diätassistentin in allen Fragen rund um die ketogene Diät [6]. Im weiteren Verlauf müssen die Eltern bei der Vor- und Zubereitung des Essens viele Hürden nehmen. Da selbst geringste Mengen an Kohlenhydraten und Zucker eine Stoffwechselumstellung auslösen können, müssen die Mütter beim Einkaufen höllisch aufpassen, nennt sie eine der allgegenwärtigen Fallen für die Familien. So sind etwa Süßstoffe erlaubt, Zuckeraustauschstoffe hingegen nicht, weil diese erneut die Insulinausschüttung ankurbeln. Die Lebensmitteldeklarierung ist wenig hilfreich, beklagt Leiendecker. Aufdrucke wie Kohlenhydrate, davon verwertbar, davon Zucker, davon resorbierbar etc. verwirren eher, als dass sie denjenigen helfen, die damit bilanzieren müssen. Es gibt, anders als etwa bei den glutenfreien Lebensmitteln, keine Produktpalette, die die im Blick hätte und befriedigen könnte. Wie ein Detektiv Glukose aufspüren Dazu kommt, dass natürlich auch Medikamente nicht zuletzt Antikonvulsiva, aber auch gängige Antibiotika Spuren von Kohlenhydraten enthalten, meist in den Trägersubstanzen, listet sie weitere Schwierigkeiten auf. Schon ein Hustensirup kann problematisch sein. Hier muss, wenn sich kein alternatives Medikament findet, die darin enthaltene Menge an Kohlenhydraten angerechnet werden. Eine Aufarbeitung gängiger Diätfehler durch Medikamente und Supplemente gibt es zwar [7], allerdings sei es schwer, räumt Leiendecker ein, bei den ständigen Neuerungen Up-to-date-Listen bereitzuhalten: Manchmal muss ich dann beim Hersteller direkt nachfragen. Auf all diese Schwierigkeiten müssen Eltern eingehend vorbereitet werden. Ohne deren Bereitschaft, gerade am Anfang viel Zeit zu investieren, ist eine nicht durchzuhalten. Die Einleitung erfolgt stationär* mit einer Hungerphase von etwa einem Tag, danach wird während einer Woche die Ernährung umgestellt. Währenddessen werden die Eltern 49% 16% 35% normale Ernährung Normalkost und fettreiche Diätvarianten Protein Kohlenhydrate Fett 90% 8% (4:1) 2% 64% Abbildung 1: Die bedeutet im Vergleich zur Normalkost eine extreme Veränderung und erfordert sehr eingreifende Umstellungen des Speiseplans Quelle: modifiziert nach Kossoff: Epilepsia. 2008; 49(8): % 30% modifizierte Atkins-Diät (1:1)

4 10 intensiv geschult. Aber bei den Eltern allein hört die Beteiligung nicht auf. Auch der Kindergarten oder später die Schule müssen bereit sein, sich auf diese Kinder einzustellen, weiß Leiendecker aus Erfahrung. Mitunter reicht Ernährungsberatung nicht aus, dann muss sie auch psychologische Unterstützung gewähren, denn: Wie bei allen Familien nutzen Kinder die wunden Punkte aus. Diese besondere Diät eignet sich leider dazu, die Eltern unter Druck zu setzen. Hier komme es wesentlich darauf an, dass das Umfeld nicht zuletzt der Kinderarzt in solchen Zeiten die Belastungen mit aushalten helfe. Lohnt der Aufwand? Unbedingt, lautet die eindeutige Antwort von Oberärztin Dr. Adelheid Wiemer-Kruel, die am Epilepsiezentrum Kork in Kehl nahe Straßburg seit vielen Jahren Familien zum Beginn einer ketogenen Diät anregt und sie während der Anwendung betreut. Je mehr Studien gemacht werden, desto stärker verdichtet sich die Evidenz, sagt die Epileptologin. Die Ergebnisse der frühen Beobachtungen von vor fast 100 Jahren haben offenbar Bestand: Bei mehr als der Hälfte der Behandelten mindert sich die Zahl der Anfälle um mindestens 50 Prozent. 15 bis 30 Prozent werden, je nach Studie und Alter der Probanden, sogar gänzlich oder doch fast anfallsfrei [3,8]. Metaanalysen zeigen sogar, dass sich bei über 90 Prozent der Kinder die Anfälle verringern, wenn sie auch nicht immer um mehr als die Hälfte reduziert werden. Auch im Rahmen einer randomisiert kontrollierten Studie konnte bestätigt werden, dass diese Behandlung tatsächlich wirkt, betont Wiemer-Kruel [9]. Es zeigte sich, dass sich bei nur sechs Prozent der Kontrollpatienten, aber bei 38 Prozent der Diät haltenden Kinder die Anfälle um mindestens die Hälfte verringerten. Dabei handelte es sich um eher ältere Kinder im Schulalter und in der Pubertät. Daher könnte diese Studie die Wirksamkeit eher unterschätzt haben, da die ketogene Diät am besten bei Säuglingen und Kleinkindern anschlägt. Sehr viel bessere Studien darf man kaum erwarten, denn eine einfache oder doppelte Verblindung einer Vergleichsstudie ist angesichts der offen zutage tretenden Unterschiede der Ernährung schwer vorstellbar. Der wichtigste Schritt ist, die Eltern zu überzeugen. Sie sind verständlicherweise skeptisch, was die Wirkung angeht, denn diese Eltern haben oft viele frustrierende Therapieversuche hinter sich, erklärt die Neuropädiaterin. Sie fürchten sich jedoch auch davor, ihrem Kind, das so viele Beeinträchtigungen erfährt, auch noch den Genuss des Essens versagen zu müssen. Langzeittherapie ist machbar Langfristige Untersuchungen zur Compliance zeigen indes, dass die Diät auch über Jahre durchgehalten werden kann. Viele Eltern wenden sie sogar dann weiter an, wenn die Anfallsreduktion nicht so stark ausfällt wie erhofft. Das liegt daran, dass die Kinder insgesamt wacher sind und sich ihrer Umgebung mehr zuwenden können, fasst Wiemer-Kruel die übereinstimmenden Beobachtungen von Therapeuten und Familienmitgliedern zusammen. Hinzu kommt, dass aufgrund mehrjähriger Beobachtungen inzwischen ebenfalls Entwarnung im Hinblick auf langfristige Risiken der einseitigen Diät gegeben werden kann. Das zeigen neueste Ergebnisse aus dem Johns Hopkins Hospital in Baltimore, wo Patienten im Alter von zwei bis 16 Jahren untersucht worden waren, die zum Teil über mehrere Jahre hinweg mit ketogener Diät gelebt und diese später nicht mehr weitergeführt hatten [10]. Dass diese Patienten zudem alle einen normalen Body-Mass- Index aufwiesen, widerlegt die Befürchtung, die extrem fetthaltige Diät steigere zwangsläufig das Körpergewicht. Es gilt, Besonderheiten zu beachten, wie zum Beispiel wichtige Mineralien (z.b. Ca ++, Mg ++ ), Vitamine (Multivitamine, u.u. zusätzlich Vitamin D) und möglicherweise Spurenelemente (Zink, Selen) zu substituieren sowie den Lipidstoffwechsel zu überwachen. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist ebenfalls von großer Bedeutung, da sich sonst die Gefahr der Nierensteinbildung erhöht. Ein 26-jähriger Patient, der aufgrund verschiedener Zufälle den sonst üblichen Kontrollen entgangen war, hat sich inzwischen sogar mehr als 21 Jahre ausschließlich auf der Basis einer ketogenen Diät ernährt. Er wurde als unbeabsichtigtes Studienobjekt einer extremen Langzeitanwendung intensiven Tests unterworfen und hat in all den Jahren keine Stoffwechselstörungen erlitten, nicht einmal Nierensteine traten auf [11]. Die Amerikaner haben den Vorteil, dass diese Diät dort viel populärer ist, eher akzeptiert wird und sie in Studien viel mehr Teilnehmer untersuchen können, räumt Wiemer- Kruel ein, aber wir holen auf. Das liegt nicht zuletzt daran, dass inzwischen vor allem Stoff- * Das ist laut deutscher Leitlinie ( zwar kein Muss, wird indes von vielen Experten aus Sicherheitsgründen bevorzugt, besonders, wenn die Kinder sehr jung sind.

5 wechselbiochemiker und Molekularbiologen das Thema immer spannender finden. Der jüngste Kongress zum Thema Diät und Epilepsie, der im Oktober 2010 in Edinburgh stattfand, belegte das große Interesse der Grundlagenforscher [12]. Was bremst die Anfälle? Zum einen versucht man, aus dem wirksamen Ansatz Hypothesen zur Wirkweise zu generieren. Zum anderen dehnt man die Indikation aus und versucht, die neuroprotektiven Effekte dieser Diät früher und auch bei anderen neurologischen Erkrankungen nutzbringend einzusetzen. Dass die Ketonkörper einen Schutzfaktor darstellen, wird von vielen Experten für plausibel gehalten. Allerdings zeigen inzwischen modifizierte Diätformen, die nicht primär auf Ketose setzen, dass das nicht die ganze Wahrheit sein kann [8]. Die Azidose ist nach allgemeiner Ansicht keinesfalls der Grund für die antikonvulsiven Effekte. Selbst bei jugendlichem Diabetes sind mit ketogener Diät gute Wirkungen zu erzielen und sie ist keineswegs primär kontraindiziert [13]. Und allein eine Kalorienrestriktion, ebenfalls eine Glukoserestriktion haben für sich genommen bereits antikonvulsive Effekte. Da viele Antikonvulsiva ihre Wirkung über den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure oder GABA entfalten, hat man nach der Beeinflussung dieses chemischen Neurokommunikators durch die gesucht, aber auch das hat bisher keine neuen Erklärungsmodelle zutage gefördert. Ein weiterer Ansatzpunkt ist Leptin, das den Energiestoffwechsel beeinflusst und ebenfalls im Gehirn aktiv ist, aber auch hier gibt es bislang nur Vermutungen. Eine konsistente Erklärung für die zweifelsohne beeindruckenden Ergebnisse gibt es noch nicht [14]. Transportermoleküle im Fokus Umso bemerkenswerter ist es, dass inzwischen Pathologien von Transportermechanismen beschrieben wurden, bei denen die geradezu den Schlüssel zur Therapie darstellt. Dazu zählt der Glukosetransporter (GLUT1)- Defekt, über dessen Erforschung PD Dr. Jörg Klepper, Chefarzt der Kinderklinik in Aschaffenburg, zu einem Experten für wurde: Bei Kindern mit Anfallsleiden und anderen Symptomen stellte man deutlich erniedrigte Glukosewerte im Liquor fest. So keimte der Verdacht, hier könnte der Transport dieses Substrates ins Gehirn gestört sein, beschreibt Klepper die Eröffnung eines neuen Forschungsgebietes. Da der Transport von Ketonkörpern ins Gehirn jedoch nicht blockiert ist, stellt die gleichsam die einzig mögliche Alternative zur Verfügung, die das Gehirn als Energienachschub akzeptiert [15]. Gemäß der deutschen Leitlinie Ketogene Diät (für die Klepper im Wesentlichen verantwortlich zeichnet) ist diese Ernährungsform bereits die Therapie der Wahl, wenn es um den GLUT1-Defekt geht [16]. Das gilt auch für den Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel, dessen Endprodukt Acetyl- CoA in diesem Fall fehlt, aber ebenfalls durch Ketone bereitgestellt werden kann [6]. Wir entdecken inzwischen nicht nur immer mehr Varianten und Träger des GLUT1-Defektes. Auch andere Enzephalopathien im Zusammenhang mit Epilepsie erschließen sich plötzlich vor diesem Hintergrund und werden behandelbar, erläutert Klepper die weitere Entwicklung. Darauf ist die Ausweitung der Indikation für die keineswegs beschränkt. Wir haben bisher die nur als Ultima Ratio gesehen. Dadurch wurde sie zumindest hierzulande nur angewandt, wenn keine anderen Behandlungen anschlugen. Geht man indes von einer allgemein antikonvulsiven Wirkung aus, so spricht vieles dafür, dass es gerechtfertigt ist, epileptischen Patienten in der Pädiatrie viel früher diese Behandlung anzubieten, lautet die Prognose von Klepper. Wir können definitiv sagen, dass spezielle epileptische Syndrome ganz besonders gut auf eine Diät ansprechen, etwa das Dravet-Syndrom, myoklonisch-astatische Epilepsien (Doose-Syndrom) und besondere neurologische Erkrankungen wie die Tuberöse Sklerose. Kossoff geht bereits so weit, dass er in der renommierten Expert-Reviews-Serie für solche Fälle explizit den Platz der ketogenen Diät als First-line- Therapie der Epilepsie und einen möglichst frühen Einsatz einfordert [17]. 11 Abbildung 2: Die Lebensmittelvielfalt verunsichert Eltern, die für ihre Kinder die ketogene Diät einhalten möchten: Viele Deklarationen von Inhaltsstoffen verwirren eher, als dass sie hilfreiche Fingerzeige wären Quelle: bmp

6 12 Epilepsie kurieren und mehr Eine breitere Anwendung sei, so führt er aus, umso eher vorstellbar, je weniger eingreifend und beschwerlich in der Anwendung einschlägige Diäten gestaltet würden. Er bezieht sich damit auf eine Entwicklung, die essenziellen Vorteile der ketogenen Diät in Light-Varianten zu erhalten. Das versucht man beispielsweise mit der modifizierten Atkins-Diät, die den extrem niedrigen Kohlenhydratanteil erhält, immer noch sehr fettreich ist, jedoch flexibler, was das Verhältnis von Proteinen und Fett angeht. Auch in Kork konnte Wiemer-Kruel damit schon erste gute Erfahrungen dokumentieren [18]. Eine zweite Variante stellt das low glycemic index treatment (LGIT) dar, das zwar die strenge Kohlenhydratsperre aufhebt, aber lediglich solche zulässt, die nur eine extrem langsame Glukosefreisetzung erlauben [19]. Während die in den europäischen Ländern außer in England inzwischen auch in Frankreich immer mehr Zuspruch erfährt [20], sind es vor allem asiatische Länder, deren Interesse die Bedeutung dieser Ernährungsform unterstreicht. Denn dort widerspricht ein derartiger Speiseplan weit mehr den Essensgewohnheiten als in Europa. Trotzdem ist die Wirkung der Diät auch für Asiaten inzwischen gut dokumentiert und sie verbreitet sich dort in manchen Ländern sogar schneller als in Europa [21]. Handlungsbedarf: Eine deutsche Selbsthilfegruppe Ketogene Diät Die am längsten etablierten Selbsthilfegruppen zum Thema und deren Varianten sind die: Charlie Foundation ( org) in den USA sowie Matthewsfriends ( in Großbritannien. Die einzige deutschsprachige Selbsthilfegruppe existiert in Österreich als CCKD oder Ciros Centrum für Ketogene Diät ( Dr. Adelheid Wiemer-Kruel plant, eine entsprechende Selbsthilfegruppe in Deutschland ins Leben zu rufen, da der Austausch zwischen den Betroffenen einen stabilisierenden Faktor für das Aufrechterhalten des Diätregimes darstellt und vieles erleichtert. Betroffene deutsche Eltern können sich derzeit auch an den Förderverein Glukosetransporter (GLUT1)-Defekt wenden. Die deutsch-englische Website enthält auch einen Teil zur ketogenen Diät. Literatur 1. Wheless JW: History of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008; 49: Freitag CM et al.: Incidence of epilepsies and epileptic syndromes in children and adolescents: a population-based prospective study in Germany. Epilepsia. 2001; 42: Neal EG et al.: Efficacy of dietary treatments for epilepsy. Journal of Human Nutrition and Dietetics. 2010; 23: Wilder RM: The effects of ketonemia on the course of epilepsy. Mayo Clinic Proceedings. 1921; 2: Klepper J et al.: Die in den deutschsprachigen Ländern im Jahr Klinische Pädiatrie. 2003; 216: Klepper J et al.: Die bei Störungen des zerebralen Energiestoffwechsels. Ernährungs-Umschau. 2003; 50: Leiendecker B, et al.: Medikamente und Supplemente bei ketogener Diät im Kindesalter. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis. 2005; 4(3): Freeman JM et al.: Ketosis and the Ketogenic Diet, 2010: Advances in Treating Epilepsy and Other Disorders. Advances in Pediatrics. 2010; 57: Neal EG et al.: The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurology. 2008; 7(6): Patel A et al.: Long-term outcomes of children treated with the ketogenic diet in the past. Epilepsia. 2010; 51(7): Kossoff EH et al.: Home-Guided use of the Ketogenic Diet in a Patient for More Than 20 Years. Pediatric Neurology. 2007; 36(6): nd International Symposium on the Dietary Treatments for Epilepsy and other Neurological Disorders Oktober 2010, Edinburgh, Scotland, UK. Weitere Informationen über ends.org 13. Dressler A et al.: Type 1 Diabetes and epilepsy: efficacy and safety of the ketonic diet. Epilepsia. 2010; 51(6): Hartmann AH: Does the effectiveness of the ketogenic diet in different epilepsies yield insights into its mechanisms? Epilepsia. 2008; 49(8): Klepper J: Glucose transporter deficiency syndrome (GLUT1DS) and the ketogenic diet. Epilepsia. 2008; 49(8): Kossoff EH: The ketogenic diet: an appropriate first-line therapy? Expert Reviews in Neurotherapy. 2010; 10(6): Wiemer-Kruel A et al.: Modfied Atkins Diet, First Preliminary Results from the Epilepsy Center Kork, Germany. Poster, präsentiert auf: 2 nd International Symposium on the Dietary Treatments for Epilepsy and other Neurological Disorders, Oktober 2010, Edinburg 19. Pfeifer H et al.: Low glycemic index treatment: Implementation and new insights into efficacy. Epilepsia. 2008; 49(8): Auvin S et al.: Use of ketogenic diet in children in France from 2001 to Revue Neurologique. 2010; 166(3): Seo JH et al.: Cultural challenges in using the ketogenic diet in Asian countries. Epilepsia. 2008; 49(8): 50-52