Das Gehirn: Eine Einführung in die Molekulare Neurobiologie. A. Baumann
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- Hanna Schmidt
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1 Das Gehirn: Eine Einführung in die Molekulare Neurobiologie A. Baumann
2 Das Gehirn Ligandengesteuerte Ionenkanäle
3 Das Gehirn Ligandengesteuerte Kanäle Ligand-gated ion channels LGIC Ionotrope Rezeptoren
4 Das Gehirn Neurotransmission Ligandengesteuerte Kanäle übersetzen chemische in elektrische Signale
5 Das Gehirn Liganden Acetylcholin Glutamat GABA Glycin ATP; camp; cgmp; Ca 2+ ; IP 3 ; Serotonin
6 Das Gehirn Liganden Acetylcholin Glutamat exzitatorisch GABA Glycin inhibitorisch
7 Das Gehirn Ligandengesteuerte Kanäle Exzitatorisch: Kationenkanäle (Na +, Ca 2+ ) Inhibitorisch: Anionenkanäle (Cl - )
8 Ligandengesteuerte Kanäle Ligandengesteuerte Kanäle Das Gehirn Nikotinscher Acetylcholin Rezeptor Glutamat Rezeptoren GABA Rezeptoren Glycin Rezeptoren
9 Ligandengesteuerte Kanäle Das Gehirn Der nikotinische Acetylcholin Rezeptor
10 Das Gehirn Übersicht Vorkommen: Aufbau: Neuromuskuläre Endplatte, CNS Pentamer Zusammensetzung: Ionenselektivität: Na +, K +, Ca 2+ Muskel: 2,,, (embryonal) Muskel: 2,,, (adult) CNS: x 5-x Σ: 1-10; 1-4; ; ; Agonisten: Antagonisten: Acetylcholin, Nikotin Bungarotoxin, D-Tubocurarin
11 Die Neuromuskuläre Endplatte Das Gehirn
12 Die Neuromuskuläre Endplatte Das Gehirn
13 Das Gehirn Die Neuromuskuläre Endplatte Aktionspotenzial: Öffnung nachr, gefolgt von Na v -, gefolgt von Ca v -Kanälen
14 Endplattenpotential Das Gehirn
15 Endplattenpotential Das Gehirn
16 Endplattenpotential Das Gehirn
17 Endplattenpotential Das Gehirn
18 Das Gehirn Klonierung Klonierung der ersten Untereinheiten Noda et al. (1982) Nature 299, 793ff; Shosaku Numa
19 Das Gehirn Klonierung Cholinerge Neurone Elektrisches Organ enthält sehr viele nachr
20 Das Gehirn Hydropathieanalyse u.a. Kyte, J. & Doolittle, R.F. (1982) J. Mol. Biol. 157, 105ff Vorhersage, ob ein Protein potenziell die Plasmamembran durchspannt: Mittelwert Hydrophobizität (20 Aminosäuren) 1,6 ( α-helix)
21 Membrantopologie Das Gehirn
22 Rezeptor Oligomer Das Gehirn
23 Das Gehirn Rezeptorstruktur Chen (2010), J Physiol. 15,
24 Das Gehirn Rezeptorstruktur Pentamere Liganden-gesteuerte Kanäle Erwinia chrysanthemi Gloeobacter violaceus Tsetlin, Hucho (2009), Curr. Opinion Pharmacol. 9, 306ff
25 Aktivierung Das Gehirn
26 Öffnungsmechanismus Das Gehirn
27 Einzelkanal Eigenschaften Das Gehirn
28 Myasthenia gravis Das Gehirn
29 Myasthenia gravis Das Gehirn
30 Das Gehirn Myasthenia gravis Neostigmin = Cholinesterasehemmer
31 Myasthenia gravis Das Gehirn
32 Myasthenia gravis Das Gehirn
33 Myasthenia gravis Das Gehirn
34 Das Gehirn Myasthenia gravis Verringerung der Rezeptor Halbwertszeit: ~7 Tage ~2,5 Tage
35
36 Glutamat Rezeptoren Das Gehirn
37 Das Gehirn Übersicht Vorkommen: Aufbau: CNS Tetramer Ionenselektivität: Na +, K +, Ca 2+ Agonisten: Antagonisten: NMDA, AMPA, Kainat Memantine, Phencyclidine
38 Das Gehirn Glutamat wichtigster exzitatorischer Botenstoff im CNS Rezeptortypen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid (AMPA) Kainat
39 Das Gehirn Klonierung Expressionsklonierung / Homologie Screening Klonierung der ersten Untereinheiten AMPA: Hollmann, M. et al. (1989) Nature 342, 643ff Kainat: Bettler, B. et al. (1990) Neuron 5, 583ff NMDA: Moriyoshi, K. et al. (1991) Nature 354, 31ff
40 Glutamat Rezeptortypen Das Gehirn NMDA AMPA Kainat GluN1 GluN2A-D GluN3A/3B GluA1-A4 GluK1-K5 Heterooligomere (immer) Homooligomere in vivo Heterooligomere
41 Das Gehirn außen Membrantopologie innen Nativer Kanal
42 Das Gehirn Rezeptorstruktur ATD = Amino-terminale Domäne LBD = Ligandbindungs Domäne TMD = Transmembran Domäne (CTD = Carboxyterminale Domäne) Lokalisierung / Regulation Y shape Sobolevsky, A.I. et al. (2009), Nature 462, 745ff
43 Rezeptoreigenschaften Das Gehirn
44 Das Gehirn Mg 2+ Blockierung der NMDA Rezeptoren wird durch Depolarisierung aufgehoben. Non-NMDA Rezeptoren
45 NMDA Rezeptoren Das Gehirn
46 RNA Editing Das Gehirn
47 Glutamat Rezeptoren und Krankheiten Das Gehirn Alzheimer: erhöhte Glutamat Konzentration Erregung Neurotoxizität: NMDA/GluR erhöhter Ca 2+ Einstrom
48
49 GABA Rezeptoren Das Gehirn
50 Das Gehirn Übersicht Vorkommen: Aufbau: Zusammensetzung: CNS Pentamer GABA A : 1-6, 1-4, 1-4,,, Ionenselektivität: Cl - GABA C : 1-3 Agonisten: Antagonisten: Modulatoren: GABA, Muscimol Picrotoxin, Bicuculline Benzodiazepine, Barbiturate
51 Das Gehirn Klonierung Affinitätsreinigung (Benzodiazepin) / Screening Klonierung der ersten Untereinheiten Schofield, P.R. et al. (1987) Nature 328, 221ff; Peter Seeburg / Eric Barnard
52 Das Gehirn Membrantopologie Ligand
53 Das Gehirn Rezeptorstruktur Miller & Aricescu (2014) Nature 512,
54 GABA Rezeptoren Das Gehirn
55 Das Gehirn Warum sind inhibitorische Rezeptoren wichtig? Wo wirken sie effizient?
56 Das Gehirn Exzitation Inhibition Glutamat GABA
57 Exzitation Inhibition Das Gehirn
58 Exzitation Inhibition Das Gehirn
59
60 Glycin Rezeptoren Das Gehirn
61 Das Gehirn Übersicht Vorkommen: Aufbau: Zusammensetzung: PNS, CNS Pentamer 1-4, 1 Ionenselektivität: Cl - Agonisten: Antagonisten: Glycin, Taurin Strychnin
62 Das Gehirn Klonierung Affinitätsreinigung (Strychnin)/ Screening Klonierung der ersten Untereinheit Grenningloh, G. et al. (1987) Nature 328, 215ff; H. Betz nach: van Zundert, B. et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 295, 423ff
63 Das Gehirn Membrantopologie Ligand
64 Rezeptor Oligomer Das Gehirn
65 Das Gehirn Rezeptorstruktur Huang et al. (2015) Nature 526, 277ff
66 Das Gehirn Glycin Rezeptoren und Krankheiten Hypertonische Motorische Störungen (Spasmen) Mensch: Startle disease (Mutation 1) Maus: spasmodic: 1 oscillator: 1 spastic:
67 Relativer Strom Das Gehirn Glycin Rezeptor Mutationen Gly (µm)
68 Das Gehirn Zusammenfassung Ach-R, GABA-R, Gly-R Glu-R Exzitatorische Rezeptoren: Inhibitorische Rezeptoren: exzitatorische postsynaptische Potentiale EPSP ACh; Glutamat inhibitorische postsynaptische Potentiale IPSP GABA; Glycin
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