News. Pharma 11. Reinstwasser. SST System Suitability Test für TOC-Bestimmung im Reinstwasser. Perspektiven in der Reinstwasseranalytik THORNTON

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1 Pharma 11 Reinstwasser Perspektiven in der Reinstwasseranalytik News THORNTON Leading Pure Water Analytics SST System Suitability Test für TOC-Bestimmung im Reinstwasser Die Bestimmung des TOC (Gesamtkohlenstoff)-Gehalts in Wasser für pharmazeutische Anwendungen wird hinsichtlich spezifischer Wasserqualitäten durch die unterschiedlichen Pharmacopoeias geregelt. Der einfache und unkomplizierte «System Suitability Test» (SST) von THORNTON gewährleistet die Einhaltung aller dieser Vorschriften. Bedeutung des SST Die TOC-Analytik im Reinstwasser dient der Qualitätskontrolle und soll organische Verunreinigungen detektieren. Der TOC-Wert Der TOC-Wert selbst ist ein Summenparameter, d.h. er sagt nichts darüber aus, welche organischen Stoffe (qualitative Aussage) sondern wieviel organisches Material (quantitative Aussage) als Verunreinigung enthalten ist, ausgedrückt als µg / L C oder ppb C. Prinzipiell arbeitet jeder TOC-Analysator für Reinstwasser nach dem Prinzip der Oxidation der organischen Inhaltsstoffe zu CO2 und dessen Detektion. Weder die Oxidations- noch die Detektionsmethode sind vorgeschrieben. Da jedoch verschiedene organische Stoffe auch unterschiedlich leicht oxidiert werden können, schreiben die Arzneibücher einen Systemeignungstest vor, der nachweist, dass leicht und schwer oxidierbare Substanzen gleichermaßen detektiert werden. Normen und Auslegungen Einerseits gibt es leichte Unterschiede zwischen den einzelnen Normen, andererseits auch Erklärungsbedarf, wie Messergebnisse beim SST zu interpretieren und welche TOC-Grenzwerte anzuwenden sind.

2 Durchführung der TOC-Messung und des SST Vorgeschrieben sind: Durchführung der Messung mit einem kalibrierten Gerät Die Nachweisgrenze muss 50 ppb C oder niedriger sein Regelmäßige Durchführung des SST mit einer leicht oxidierbaren Substanz (Saccharose) und einer schwer oxidierbaren Substanz (p-benzochinon) Als leicht oxidierbare Substanz kommt eine Standardlösung von Saccharose (Rohrzucker, engl. Sucrose) zum Einsatz mit einem Gehalt von 500 ppb C. Daraus resultiert der Messwert rs. Als schwer oxidierbare Substanz kommt eine Referenzlösung von p- Benzochinon (engl. 1,4-benzoquinone) zum Einsatz, ebenfalls mit einem Gehalt von 500 ppb C. Daraus resultiert der Messwert rss. Das Reagenzwasser, aus dem Saccharose- und p-benzochinon-lösung hergestellt wurden, wird ebenfalls vermessen und ergibt den Blindwert rw (engl. blank). rw darf maximal 100 ppb C betragen. Für die Systemeignung wird dann das Ansprechverhalten (engl. response) nach folgender Formel berechnet: rss rw Ansprechverhalten = % rs rw Der SST ist bestanden, wenn der Response im Bereich 100 ± 15 % liegt. Beispiel a) rw = 22 ppb rs = 515 ppb rss = 495 ppb Response = 95.9 % (SST bestanden) Beispiel b) rw = 26 ppb rs = 355 ppb rss = 334 ppb Response = 93.6 % (SST ebenfalls bestanden) Obwohl die Messwerte in Beispiel b) nicht den Sollwerten von 500 ppb C entsprechen, ist der SST trotzdem bestanden. Damit sind die Pharmaanforderungen erfüllt. Gründe für solche Messwerte sind zumeist die In- stabilität der SST Lösungen. Darum fertigt THORNTON die Lösungen stets frisch und zeitnah zum geplanten Servicetermin. USP <643> und EP Diese beiden Normen regeln die TOC-Bestimmung für den amerikanischen und europäischen Markt. Sie sind weitgehend harmonisiert, es existieren jedoch noch einige Unterschiede hinsichtlich den Grenzwerten und Anwendungsbereichen. Ein Ergebnis, wie es in Beispiel b) beschrieben ist, wird in der USP dadurch berücksichtigt, dass der maximal zulässige TOC-Gehalt (ru) angepasst wird, und zwar aus den Messwerten des SST als ru = rs - r w. Das heißt, aus der amerikanischen Norm ergibt sich ein variabler Grenzwert, so dass bei Abweichung der Messwerte von den Nominalwerten aus Gründen der Qualitätssicherung der Grenzwert heruntergesetzt wird. Die europäische Norm berücksichtigt dies nicht und schreibt einen festen Grenzwert von 500 ppb C vor. In realen Wasseranlagen für pharmazeutische Zwecke liegen die TOC- Herausgeber Mettler-Toledo AG Process Analytics Im Hackacker 15 CH-8902 Urdorf Schweiz Transmitter 770MAX Bilder Christ Osmotron, Schweiz Technische Änderungen vorbehalten. Mettler-Toledo AG 07/08 Gedruckt in der Schweiz. 5000TOC-Sensor 2 METTLER TOLEDO Pharma RW News 11

3 Gehalte meist bei < 10 ppb C, also deutlich unter den geforderten Grenzwerten, so dass auch Ergebnisse beim SST wie in Beispiel b) beschrieben ausreichende Sicherheit gewährleisten. Die Unterschiede der beiden Normen sind in der Tabelle zusammengefasst. USP <643> EP JP XV Grenzwert ru rs rw ru 500 ppb C Grenzwert 500 ppb C «Action Level» (in-line) 300 ppb C «Action Level» (off-line) 400 ppb C Anwendungsbereich WFI: vorgeschrieben WFI: vorgeschrieben PW: vorgeschrieben HPW: vorgeschrieben PW: optional, alternativ nasschemischer Test auf oxidierbare Substanzen WFI: «water for injection» (aqua ad iniectabilia) HPW: «highly purified water» (aqua valde purificata) PW: «purified water» (aqua purificata) Das japanische Arzneibuch (JP) empfiehlt neben dem Grenzwert von 500 ppb C noch 2 «Action Levels» für die Off-line- und Online-TOC-Bestimmung. Eine On-line-Bestimmung des TOC ist von den Normen derzeit nicht vorgeschrieben, die Vorteile der On-line-Bestimmung liegen jedoch klar auf der Hand. TOC-Analytik von THORNTON Anforderungen erfüllt Der 5000TOC Sensor von THORNTON in Verbindung mit dem Multiparameter- Multikanal-Transmitter 700MAX stellt ein leistungsfähiges System zur TOC-Bestimmung in Reinstwasser dar, erfüllt alle Anforderungen der Pharmanormen und zeichnet sich durch folgende Merkmale aus: Die schnellste TOC-Bestimmung für gereinigtes Wasser: Der Messwert steht nach ca. 1 Minute zur Verfügung Die einzig wirkliche On-line-TOC- Bestimmung: Kein Batchverfahren mit Analysenzeiten zwischen 7 und und 15 Minuten, sondern eine kontinuierliche Messung Geringer Wartungsaufwand: Keine beweglichen Teile, keine Chemikalien, keine Membranen. Es wird nur 23 jährlich ein UV-Lampentausch benötigt Schnelle Inbetriebnahme: Automatische Erkennung des Analysators und Konfiguration dank THORNTON Smart Sensor-Technologie Die komplette Lösung: Der 770MAX bietet die Plattform für die komplette Reinstwasseranalytik. Frisch zubereitete SST-Lösungen Einfache Durchführung MTP TOC Sensor / 5000toc MTP02 Multiparameter-Transmitter 770MAX / 770max METTLER TOLEDO Pharma RW News 11 3

4 5000TOC On-line-Prüfung Äußerst zuverlässige TOC-Messung wie durch die Regelung des USP verlangt Genaue Messungen der Wasserqualität spielen bei der Wasseraufbereitung eine entscheidende Rolle. Die THORNTON TOC-Messtechnologie garantiert die schnelle Überwachung in Echtzeit. und ermöglicht so eine kostenoptimierte und gleichbleibend hohe Wasserqualität. Wasserqualität und -reinheit Um lokale Vorschriften einhalten zu können, ist es unentbehrlich, ein gewisses Niveau der Wasserreinheit zu erreichen. So steht in einem kürzlich von Mettler-Toledo Thornton veröffentlichten White Paper: «Leistungsverbesserung in der Reinstwasserherstellung: Der ununterbrochene Einsatz einer TOC-Messtechnologie zur Verbesserung der Prozesskontrolle in Echtzeit», also die umfassende Überwachung des Gehalts an organisch gebundenem Kohlenstoff (TOC), ist in der Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP <643>), in der Europäischen Pharmakopöe (EP ) und in der Japanischen Pharmakopöe zwingend vorgeschrieben. Anforderungen an einen TOC-Sensor Der TOC-Sensor ist ein Instrument zur Feststellung von Veränderungen im Gesamtgehalt organischer Stoffe, die jedoch nicht näher spezifiziert sind. Ein TOC- Sensor muss jedoch zeitnah reagieren, funktionieren und on-line bleiben. Nur so kann Wasser für pharmazeutische Zwecke im Vertrauen und ohne kostenaufwendige Nachwirkungen produziert und freigegeben werden. Mettler-Toledo Thornton-Lösung Mettler-Toledo Thornton hat Instrumente zur On-line-Messung von TOC entwickelt, die auf der hochintensiven UV-Oxidation einer ständig fließenden Probe beruhen. Die Messung basiert auf einer vor der Oxidation vorgenommenen Leitfähigkeitsmessung, nach der die Probe durch eine UV-Oxidationskammer fließt, in der organische Stoffe zu Kohlendioxid umgewandelt werden. Eine zweite, nachgeschaltete Leitfähigkeitsmessung stellt Veränderungen der Leitfähigkeit fest. Der Unterschied zwischen den zwei Leitfähigkeitswerten entspricht dem TOC-Gehalt der Probe. Vorteile von On-line-Testläufen Schnelle, konstante On-line-TOC-Messung in Echtzeit zur schnellen Feststellung organischer Verunreinigungen Einfache Installation, minimaler Wartungsaufwand, wodurch Ausfallzeiten beseitigt werden Reduzierte Betriebskosten, da keine Reagenzien notwendig sind Prozessorientiertes Konzept Erfüllt Anforderungen der USP, EP & JP Umfassende Lösung aus einer Hand für Reinstwasser und Wasser für Injektionszwecke gemäß USP Erfüllt die Vorgaben der PAT-Initiative zur Echtzeit-Freigabe von Reinstwasser Echtzeit-Tests mit THORNTON 5000TOC und 770MAX TOC-Sensoren wie der 5000TOC mit einem Ansprechverhalten in Echtzeit und fortlaufenden Messungen reagieren schnell auf Abweichungen mit der Möglichkeit, in Echtzeit auf kontaminiertes Wasser zu reagieren und es umzuleiten. Dies ermöglicht dank des Wissens über die Systemcharakteristika von ultrareinem Wasser eine bessere Steuerung des gesamten Wasserreinigungsprozesses. Außerdem wird sichergestellt, dass Endverbraucher zuver- METTLER TOLEDO Pharma RW News 11 4

5 lässig Wasser hoher Qualität für verschiedene Produktionsanwendungen erhalten. Der Nachweis organischer Kontaminierungen ist in unserer Branche unentbehrlich für den Erhalt von möglichst reinem Wasser. Die Mettler-Toledo Thornton 5000TOC und 770MAX-Plattform gewährleistet Analysegenauigkeit, schnelle Reaktion und Zuverlässigkeit und kann in Echtzeit dazu beitragen festzustellen, ob organische Stoffe im System reduziert wurden. THORNTON 5000TOC auf einen Blick Für die Kommunikation mit dem 770MAX Multiparameter-Analysator / Transmitter nutzt der Sensor 5000TOC die Smart Sensor-Technologie. Für die effiziente Bestimmung der TOC-Konzentration verwendet der Sensor die bewährte UV-Oxidation mit Differenzleitfähigkeit. Wichtige Funktionen und Vorteile Minimaler Zeitaufwand für Installation und Inbetriebnahme Konzept der fortlaufenden Messung für schnelle TOC-Ansprechzeiten Minimaler Wartungsaufwand, da weder Gase noch Reagenzien gehandhabt, gelagert oder ersetzt werden müssen Entspricht den Anforderungen nach USP <643>, <645> und EP Einfache und kostengünstige Integration in Systeme zur Wasseraufbereitung und -verteilung Mit einem 770MAX-Messgerät können zwei TOC-Messpunkte bedient werden, um die Leistung verschiedener Einheitenprozesse in Wasseraufbereitungssystemen zu verwalten. THORNTON 770MAX auf einen Blick Der Multiparameter-Analysator / Transmitter mit Smart Sensor-Technologie ermöglicht die Überwachung von sechs Kanälen zur Messung von Leitfähigkeit, Widerstand, ph, Redox, gelöstem Sauerstoff, Ozon, TOC, Durchfluss, Temperatur, Druck und Füllstand. Wichtige Funktionen und Vorteile Durch seine Vielseitigkeit ist die gleichzeitige Überwachung von bis zu sechs verschiedenen Sensoren möglich. Außerdem sendet er analoge und digitale Daten an System-Steuergeräte und Datenerfassungssysteme. Er verarbeitet die Daten von acht verschiedenen Sensortypen und kann Werte in 35 verschiedenen Einheiten darstellen. Diese Vielseitigkeit ist über ein mehrzeiliges Display mit Scrollfunktion darstellbar. Die bequeme und kompakte Bauweise vereinfacht Spezifikation, Installation, Inbetriebnahme, Kalibrierung, Bedienung und Wartung. Sie umfasst Smart- Sensoren für eine automatisierte Inbetriebnahme, Plug-in-Anschlüsse für alle Ein- und Ausgänge und eine universelle Stromversorgung. Lesen Sie mehr darüber! Den vollständigen Text dieses White Papers finden Sie unter: / pro-realtime Vorteile auf einen Blick des TOC-SST von THORNTON Einfache Durchführung Immer frisch zubereitete Lösungen Schnelle Inbetriebnahme Niedrigste Kosten pro TOC-Messstelle Weitere Texte zur Bedeutung von Leitfähigkeitsmessungen in Reinwasseranwendungen finden Sie unter: / thornton 5 METTLER TOLEDO Pharma RW News 11

6 ProTalk 2008 Neue Veranstaltungen von METTLER TOLEDO Unsere Seminare und Veranstaltungen zeichnen sich seit mehr als 10 Jahren durch aktuelle Themen und fundiertes Know-how für die Prozessanalytik aus. Auch im zweiten Halbjahr 2008 bieten wir Ihnen ein breit gefächertes Programm für Ihre berufliche Weiterbildung an. Erhalten Sie die wichtigsten Grundlagen der Mess- und Regeltechnik. Erfahren Sie mehr über unsere Veranstaltungen: Intensiv-Workshops Theoretische und praktische Vertiefung in die jeweilige Messtechnik Sauerstoffmessung (Gießen) Vor-Ort-Seminare Interessieren sich mehrere Mitarbeiter und Kollegen für ein bestimmtes Schulungsthema? Stellen Sie Ihre Schulung individuell zusammen! Anwendertrainings Praktische Einblicke in die Messungen live an den Geräten ph-messung (Gießen) Sauerstoffmessung (Gießen) MTP03 ProTalk Programm / ProTalk Mettler-Toledo GmbH Prozessanalytik Ockerweg 3, D Gießen Tel Fax prozess@mt.com Mettler-Toledo Ges. m. b. H. Südrandstraße 17, A-1230 Wien Tel Fax process@mt.com Mettler-Toledo (Schweiz) GmbH Im Langacher, Postfach CH-8606 Greifensee Tel Fax salesola.ch@mt.com Besuchen Sie uns im Internet