Retrospektive Auswertung des Einflusses von Rituximab auf den Krankheitsverlauf immunvermittelter Erkrankungen der Niere

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1 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ZENTRUM FÜR INNERE MEDIZIN KLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I ÄRZTLICHER DIREKTOR: PROFESSOR DR. GUIDO ADLER SEKTION NEPHROLOGIE LEITUNG: PROFESSOR DR. FRIEDER KELLER Retrospektive Auswertung des Einflusses von Rituximab auf den Krankheitsverlauf immunvermittelter Erkrankungen der Niere Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Julian Ganzemüller Seevetal 29

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1.Berichterstatter: Prof. Dr. Frieder Keller 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Donald Bunjes Tag der Promotion:

3 Inhalt 1) Einleitung und Fragestellung ) Entwicklung und Wirkmechanismus von Rituximab ) Indikationen für Rituximab in der Nephrologie ) Glomerulonephritis mit progressivem Nierenfunktionsverlust ) Glomerulonephritis mit Nephrotischem Syndrom ) Erkrankungen im Kontext einer Nierentransplantation ) Fragestellung und Zielsetzung ) Patienten, Material und Methoden ) Ergebnisse ) Darstellung der Ausgangslage ) Therapie und Verlauf ) Glomerulonephritis im Rahmen einer systemischen Erkrankung ) Erkrankungen mit Nephrotischem Syndrom ) Vaskuläre Rejektion nach Nierentransplantation ) Konditionierung zur AB-inkompatiblen Nierentransplantation ) Posttransplant Lymphoproliferative Erkrankung ) Therapieerfolg und Einflussfaktoren ) Nebenwirkungen, Infektionen und Todesfälle ) Diskussion ) Wesentliche Erkenntnisse aus den Ergebnissen ) Einschränkungen der Untersuchung ) Therapieansprechen der Krankheitsbilder im Vergleich mit der Literatur ) SLE mit renaler Beteiligung ) ANCA-assoziierte Vaskulitis mit Nierenbeteiligung ) Goodpasture Syndrom ) IgA Nephritis ) Idiopathische Membranöse Glomerulonephritis ) Minimal Change Glomerulonephritis ) Idiopathische Membranoproliferative Glomerulonephritis I

4 4.3.8) Fokal Segmentale Glomerulonephritis und Rekurrenz nach Ntx ) Vaskuläre Rejektion nach Nierentransplantation Desensibilisierung zur Vorbereitung einer Nierentransplantation ) Posttransplant Lymphoproliferative Erkrankung ) Unerwünschte Wirkungen ) Einflussfaktoren des Therapieansprechens ) Therapieprotokoll und Dosierung ) CD19 + Lymphozyten ) Titer der Antikörper ) Initiale Nierenfunktion ) Proteinurie ) Plasmapherese ) RPGN ) Weitere Faktoren ) Kostenanalyse ) Schlussfolgerung ) Zusammenfassung ) Literaturverzeichnis II

5 b) Abkürzungsverzeichnis AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis AK Antikörper ANA Antinukleäre Antikörper ANCA Antikörper gegen zytoplasmatische Bestandteile von Granulozyten Anti-dsDNA-AK Antikörper gegen Doppelstrang Desoxyribonukleinsäure GBM-AK Antikörper gegen Kollagen IV der Glomerulären Basalmembran C4d Spaltprodukt eines Komplementproteins canca ANCA gegen Proteinase 3 CD Cluster of Differentiation, Zelloberflächenprotein CHOEP Chemotherapieprotokoll aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Etoposid und Prednisolon CMV Zytomegalievirus DSA Donor Spezifische Alloantikörper, Antikörper gegen HLA des Organspenders EBV Epstein Barr Virus EMEA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur FcγRIIIa Oberflächenimmunglobulinrezeptor FDA Food and Drug Administration, Amerikanische Arzneimittelprüfungsbehörde FSGN Fokal Segmentale Glomerulonephritis FUO Fever of Unknown Origin, Fieber unklarer Genese G-CSF Granulocyte - Colony Stimulating Factor, Wachstumsfaktor für Granulozyten GFR Glomeruläre Filtrationsrate HACA Humane Antichimäre Antikörper HCV Hepatitis C Virus HIV Humanes Immundefizienz Virus HLA Humane Leukozyten Antigene HWI Harnwegsinfektion IgA Immunglobulin der Klasse A IgG Immunglobulin der Klasse G IVIG Intravenöse Gabe von Immunglobulinen JC John Cunningham Virus, Gruppe der Polyomaviren KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative LAE Lungenarterienembolie LN Lupusnephritis, Renale Beteiligung eines SLE MDRD Modification of Diet in Renal Disease, Formel zur Berechnung der GFR NHL Non-Hodgkin-Lymphom Ntx Nierentransplantation panca ANCA gegen Myeloperoxidase PML Progressive Multifokale Leukenzephalopathie PRA Panel Reactive Antibodies, Antikörper gegen HLA in der Bevölkerung in % PTLD Posttransplant Lymphoproliferative Erkrankung RPGN Rapid Progressive Glomerulonephritis SLE Systemischer Lupus Erythematodes III

6 1) Einleitung und Fragestellung 1.1) Entwicklung und Wirkmechanismus von Rituximab Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das Transmembranprotein CD2 gerichtet ist [11]. Er besteht aus einer humanen schweren und einer murinen leichten Kette [131]. CD2 wird in allen Reifungsstadien der B-Lymphozyten exprimiert, kann auf Plasmazellen hingegen nicht mehr nachgewiesen werden [4, 154]. Zum ersten Mal wurde Rituximab 1997 zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erfolgreich eingesetzt [1]. Im Jahr 26 folgte die Zulassung für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis durch die amerikanische FDA [41]. Der Wirkmechanismus konnte bisher nur unvollständig aufgeklärt werden [66]. Die Applikation von Rituximab führt jedoch bei einem Teil der Patienten zu einer mehrere Monate anhaltenden Suppression der CD19 + /CD2 + Zellen [16]. Dementsprechend kann Rituximab die Antikörperproduktion und Zytokinfreisetzung neugebildeter B-Lymphozyten beeinflussen [66]. Eine Reihe systemischer Erkrankungen geht mit pathologischer Antikörperproduktion und immunvermittelter Schädigung der Nieren einher. Auch Transplantatnieren können durch eine Antikörper-vermittelte Rejektion geschädigt oder abgestoßen werden. An diesen Prozessen sind jeweils B-Lymphozyten wesentlich beteiligt [39]. Sehr wahrscheinlich wirkt Rituximab zudem auf T-Lymphozyten über die Antigen-präsentierende Funktion der B- Lymphozyten, was das Spektrum der Einsatzgebiete noch erweitern konnte [17, 96, 142]. 1.2) Indikationen für Rituximab in der ephrologie Immunvermittelte Erkrankungen der Niere gehören zu den wichtigsten Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz [31]. Pathogenese, Therapiestandards und Prognose variieren zwischen den einzelnen Erkrankungsentitäten, doch werden Krankheitsschübe in vielen Fällen immunsuppressiv mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid behandelt. Nebenwirkungen wie Neutropenie mit erhöhter Infektionsgefahr [13], Gonadotoxizität [113] und Neoplasien 1

7 [162] können jedoch zum Abbruch der Behandlung zwingen. Mycophenolat bietet zwar ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, konnte aber im Vergleich zu Cyclophosphamid keine besseren Remissionsraten erzielen [7, 61, 153]. Bei Versagen der gängigen Therapieoptionen bleibt für den Patienten oft nur das künstliche Nierenersatzverfahren [31]. Als Reservemedikament wird Rituximab seit Juli 24 in der Nephrologie des Universitätsklinikums Ulm eingesetzt ) Glomerulonephritis mit progressivem ierenfunktionsverlust Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE), die ANCA-assoziierte Vaskulitis, das Goodpasture Syndrom und die IgA Nephritis können zu einem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion führen. Therapie und Prognose des SLE richten sich nach der histologischen Manifestation in der Niere [171]. Die Patienten werden in der Induktionsphase meist mit Glukokortikoiden, Cyclophosphamid oder Mycophenolat behandelt [7, 5, 61, 75]. 35% der Patienten erleiden mindestens ein Krankheitsrezidiv und 5-2% entwickeln im Verlauf eine terminale Niereninsuffizienz [72]. Das sehr seltene Catastrophic Antiphospholipid Syndrom kann in Assoziation mit dem SLE auftreten und ist durch Antikörper gegen Cardiolipin und β²- Glykoprotein sowie lebensbedrohliches Organversagen durch multiple Thrombosen gekennzeichnet [1]. Morbus Wegner, Mikroskopische Polyangiitis und Churg-Strauss Syndrom als Erkrankungen der kleinen Gefäße sind in der Regel mit erhöhten ANCA-Titern assoziiert. Auch eine unmittelbare Pathogenität der Antikörper erscheint möglich [2, 174]. Unbehandelt bleibt den Patienten nur eine mittlere Überlebenszeit von etwa 5 Monaten [169]. Therapiestandard zur Remissionsinduktion ist die Behandlung mit intravenösem Cyclophosphamid und Glukokortikoiden [117]. Hierauf sprechen jedoch 2% nicht an, und bei 5% der zunächst erfolgreich behandelten Patienten treten Rezidive auf [71, 77]. Weitere Optionen sind die Plasmapherese oder intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) [86]. 2

8 Das Goodpasture Syndrom kennzeichnen Autoantikörper gegen das Typ IV Kollagen der Basalmembran (GBM-AK) und die häufige Manifestation als Rapid Progressive Glomerulonephritis (RPGN) [74]. Behandlungsoptionen im Krankheitsschub sind Plasmapherese, Glukokortikoide oder Cyclophosphamid [94, 126]. Je nach Nierenfunktion bei Präsentation werden jedoch bis zu 6 % der Patienten innerhalb eines Jahres dialysepflichtig [94]. Bei der IgA Nephritis lassen sich histologisch im glomerulären Mesangium Immunkomplexe nachweisen. Die resultierende Immunreaktion kann zu Hämaturie und eventuell begleitender Proteinurie führen [54]. 15-4% der Patienten erreichen im Krankheitsverlauf von 1-2 Jahren die terminale Niereninsuffizienz [35, 36]. Progressive Krankheitsverläufe werden meist immunsuppressiv mit Glukokortikoiden, Cyclophosphamid oder Mycophenolat behandelt [141, 158]. In einer aktuellen Untersuchung wurde die Bedeutung von CD19 + B-Lymphozyten in der Pathogenese der IgA Nephritis untersucht [178] ) Glomerulonephritis mit ephrotischem Syndrom Die Differentialdiagnose des Nephrotischen Syndroms gelingt durch die histologische Beurteilung der Nierenbiopsie. Die Idiopathische Membranöse Glomerulonephritis ist einer der häufigsten Auslöser des Nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen [26]. In der Nierenbiopsie können subepitheliale IgG Ablagerungen auf der glomerulären Basalmembran und oftmals CD2 + Zellen nachgewiesen werden [29]. Besonders bei Patienten mit Kreatininwerten > 135 µmol/l werden Glukokortikoide, Cyclophosphamid oder Tacrolimus zur Verhinderung des Progresses zur terminalen Niereninsuffizienz eingesetzt [27, 4, 129]. Dem Nephrotischen Syndrom liegt bei 1-15% der erwachsenen Patienten eine Minimal Change Glomerulonephritis zugrunde [31]. Pathogenetisch vermutet man eine Störung des Immunsystems mit Bildung nephrotoxischer Mediatoren durch T-Lymphozyten [16]. Die meisten Patienten sprechen auf die Behandlung mit Glukokortikoiden an, jedoch benötigen 3

9 etwa 25% eine intensivere Immunsuppression mit Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Mycophenolat [89, 19]. Die Idiopathische Membranoproliferative Glomerulonephritis tritt nur ausnahmsweise im Erwachsenenalter auf [157]. Spontanremissionen sind selten, und mehr als 5% erreichen innerhalb von 1 Jahren die terminale Niereninsuffizienz [147]. Als immunsuppressive Therapieoptionen bei progressiven Krankheitsverläufen werden Glukokortikoide, Cyclophosphamid oder Mycophenolat empfohlen [38, 93]. An der Pathogenese der primären Fokal Segmentalen Glomerulonephritis (FSGN) als Ursache des Nephrotischen Syndroms scheint ein humoral wirkender Podozyten schädigender Faktor beteiligt zu sein [111, 145]. Die Nierenfunktion bleibt bei 4-9% der Patienten über 1 Jahre erhalten, wobei die Prognose besonders durch das initiale Ansprechen auf die Glukokortikoidtherapie bestimmt wird [163]. Als weitere Therapiemöglichkeiten werden Ciclosporin, Tacrolimus oder Cyclophosphamid beschrieben [21]. Das Wiederauftreten einer Grunderkrankung nach Nierentransplantation ist mit einer schlechten Prognose verknüpft [22, 58, 68]. Insbesondere die FSGN zeigt eine hohe Rekurrenzrate von 1-3% und führt in 2% der Fälle zum Organverlust [33]. Therapieempfehlungen sind uneinheitlich, orientieren sich jedoch meist an der Behandlung der Grundkrankheit [51] ) Erkrankungen im Kontext einer ierentransplantation Für Patienten mit hohen PRA-Titern (Panel-Reaktive-Antikörper) ist es schwierig, ein Nierentransplantat mit negativer Kreuzprobe zu erhalten [31]. Zudem tragen Transplantatempfänger nach ABO-inkompatibler Lebendnierenspende ein erhöhtes Risiko für eine hyperakute Abstoßung [114]. Sie bedürfen einer intensiveren Immunsuppression, um die Transplantation zu ermöglichen und das Spenderorgan zu erhalten [13, 17]. In verschiedenen Zentren wurden daher Behandlungsprotokolle zur Induktionsimmunsuppression bei erhöhtem Rejektionsrisiko entwickelt [37, 161]. 4

10 Das Risiko einer akuten Abstoßung mit Transplantatverlust ist in den ersten 3 Monaten am Größten [14]. Der Anteil vaskulärer Rejektionen liegt bei 8-1%, wovon 27-4% in einem Organverlust resultieren [15]. Donor Spezifische Alloantikörper (DSA), histologische Hinweise auf eine Antikörper-vermittelte Nierengewebsschädigung und der C4d-Nachweis kennzeichnen diese Form der Transplantatschädigung [151]. Teilweise finden sich Clusterbildungen von B-Lymphozyten [13]. Die vaskuläre Rejektion geht häufiger als andere Arten der Abstoßungsreaktion mit einer Resistenz gegenüber Glukokortikoiden einher [143]. Weitere Behandlungsmöglichkeiten umfassen Plasmapherese, Intravenöse Immunglobuline (IVIG), Splenektomie, Tacrolimus oder Mycophenolat [78, 92, 172]. Die Posttransplant Lymphoproliferative Erkrankung (PTLD) ist charakterisiert durch unkontrolliertes Wachstum von Lymphozyten im Kontext einer Immunsuppression nach Nierentransplantation. Die Angaben zur Inzidenz der PTLD variieren zwischen 1-1% [124]. Entscheidende Risikofaktoren sind das Fehlen einer vorherigen Immunisierung durch EBV und eine starke Immunsuppression [87]. Über 9% der PTLD nach Organtransplantation sind CD2 + Proliferationen von B-Lymphozyten [3, 16]. Behandlungsstrategien basieren in vielen Zentren auf einer Kombinationschemotherapie wie CHOEP und G-CSF [55]. Eine Remission wird definiert als vollständige Rückbildung der klinischen und radiologischen Erkrankungszeichen [28]. 5

11 1.3) Fragestellung und Zielsetzung Anhand des Erkrankungsverlaufes von 26 Patienten soll mithilfe einer retrospektiven Aufarbeitung der Fälle untersucht werden: - inwieweit Rituximab als Reservemedikament im Rahmen einer Kombinationstherapie einen bislang therapieresistenten Krankheitsprozess beeinflussen kann, - ob Rituximab hinsichtlich der Verträglichkeit und Infektionsanfälligkeit als sicher anzusehen ist, - ob sich Einflussfaktoren oder Prädiktoren eines Therapieansprechens retrospektiv erkennen lassen und - ob sich der erhöhte finanzielle Aufwand für den Einsatz von Rituximab rechtfertigen lässt 6

12 2) Patienten, Material und Methoden Über die Verwaltung der Apotheke des Universitätsklinikums Ulm konnten Patienten identifiziert werden, die im Zeitraum Juli 24 bis Dezember 28 Rituximab erhalten hatten. Von diesen wurden Patienten mit nephrologischen Krankheitsbildern in die Untersuchung eingeschlossen. Von insgesamt 26 Patienten erhielten Rituximab 14 Patienten mit progredienter Nierenfunktionsverschlechterung (4 Patienten mit renaler Beteiligung eines SLE, 6 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, 2 Patienten mit Goodpasture Syndrom, 2 Patienten mit IgA Nephritis), 5 Patienten mit Nephrotischem Syndrom (1 Patient mit Idiopathischer Membranöser Glomerulonephritis, 1 Patient mit Minimal Change Glomerulonephritis, 1 Patient mit Idiopathischer Membranoproliferativer Glomerulonephritis, 2 Patienten mit Fokal Segmentaler Glomerulonephritis), 5 Patienten mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation, 1 Patient zur Konditionierung einer geplanten AB-inkompatiblen Nierentransplantation und 1 Patient mit Posttransplant Lymphoproliferativer Erkrankung. Eine Infusion mit 1 mg Rituximab und Trägerlösung berechnete die Apotheke des Universitätsklinikums Ulm mit 346. Rituximab wurde entweder in der adjustierten Dosierung von 375 mg/m 2 oder in Höhe von 5 mg beziehungsweise 1 mg absolut einbis sechsmalig verabreicht. Für die Analyse des Krankheitsverlaufes konnten neben Daten aus der elektronischen Patientenverwaltung auch Informationen von externen weiterbehandelnden Nephrologen und Allgemeinmedizinern herangezogen werden. Ausgehend vom letzten Wert vor der Gabe von Rituximab wurden Kreatinin und Proteinurie im monatlichen Intervall von 3, 2, und einem Monat vor der ersten Applikation und 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 12 Monate nach Verabreichung von Rituximab dokumentiert und der verordneten immunsuppressiven Therapie gegenübergestellt. Die Kreatininwerte im Serum wurden bei einigen Patienten zur besseren Vergleichbarkeit von mg/dl in µmol/l umgerechnet. Unter Annahme eines täglichen Urinvolumens von 1,5 Litern, 7

13 konnte die Proteinkonzentration im Urin bei den Patienten 1, 3 und 26 anstelle von mg/l in g/tag angegeben werden. Bei den anderen Patienten wurde die Eiweißausscheidung in g Protein pro g Kreatinin im Spontanurin entsprechend einer Proteinurie in g/tag vermerkt. Kriterien für die Klassifikation als Therapieerfolg waren die Verhinderung der permanenten Dialysepflichtigkeit für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten und ein Abfall des Kreatininwertes im Vergleich zum Ausgangswert vor der Gabe von Rituximab. Bei den Patienten mit Nephrotischem Syndrom musste die Proteinurie im Verlauf unter 3 g/tag sinken. Der Ausgangswert der Eiweißausscheidung beziehungsweise des Kreatinin im Serum wurde jeweils mit dem geringsten Wert im Verlauf verglichen. Als Therapieerfolg wurde zudem eine effektive Konditionierung zur AB-inkompatiblen Nierentransplantation mit Senkung der Isoagglutinin-Antikörper und eine Remission der Posttransplant Lymphoproliferativen Erkrankung angesehen. Bei Eintritt einer permanenten Dialysepflichtigkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Verabreichung von Rituximab wurde die Therapie als Misserfolg gewertet, auch wenn bis dahin eine Besserung von Kreatininwert oder Proteinurie eingetreten war. Beobachtungsendpunkte für die Untersuchung der Patienten waren der Ablauf von 12 Monaten nach dem Einsatz von Rituximab oder der Tod des Patienten. Um eventuelle Einflussfaktoren und Prädiktoren eines Therapieansprechens zu ermitteln, wurden zusätzlich Dosierung von Rituximab, Zahl der CD19 + Zellen im Serum, Antikörper- Titer, initiale Nierenfunktion, RPGN, Proteinurie und begleitende Plasmapherese erfasst und dem Therapieerfolg gegenübergestellt. Nebenwirkungen und infektiöse Komplikationen wurden im Verlauf aufgeführt und analysiert, soweit sie einer spezifischen Behandlung bedurften (z.b. durch Antibiotika oder Antiepileptika) und einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten beziehungsweise diesen verlängerten. Aufgrund der geringen Fallzahl und unterschiedlichen Indikationen wurden keine statistischen Testverfahren durchgeführt. Deskriptiv konnten innerhalb der Erkrankungsgruppen Mittelwerte mit Standardabweichung für Kreatinin im Serum und Proteinurie oder Mittelwerte mit Spannweite ermittelt werden. 8

14 3) Ergebnisse 3.1) Darstellung der Ausgangslage Gegenstand der Untersuchung waren die Erkrankungsverläufe von insgesamt 13 Frauen und 13 Männer mit einem Durchschnittsalter von 42 Jahren (18-68 Jahre). Vor der Verordnung von Rituximab betrug die berechnete Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach MDRD durchschnittlich 17 +/- 17 ml/min bei einem durchschnittlichen Kreatininwert von 448 +/- 193 µmol/l. Demzufolge würde nach der KDOQI-Klassifikation ( Kidney Disease Outcome Quality Initiative ) die Nierenfunktionsleistung in 16 der 26 Fälle als Stadium V (Nierenversagen) klassifiziert werden. 1 der 26 Patienten präsentierten sich mit einer Rapid Progressiven Glomerulonephritis. In Tabelle 1 sind die einzelnen histologischen Befunde der Nierenbiopsien aufgeführt. Die Erstdiagnose der Erkrankung beziehungsweise der Zeitpunkt der Nierentransplantation bei den Patienten mit vaskulärer Rejektion lag durchschnittlich 48 Monate (,5-162 Monate) zurück. Auf die Therapie vor Rituximab hatten 13 Patienten nicht angesprochen und 9 Patienten mit nicht tolerablen Nebenwirkungen reagiert. In 2 Fällen zeigten sich unerwünschte Nebenwirkungen bei therapieresistentem Verlauf. Von Anfang an Teil der Behandlung war Rituximab bei 2 Patienten. 17 Patienten erhielten ein- bis dreimalig 1 mg Rituximab. 1 Patient wurde einmalig mit 5 mg des monoklonalen Antikörpers therapiert und 7 Patienten bekamen die adjustierte Dosierung von ein- bis sechsmalig 375 mg/m². Einem Patienten wurde zunächst einmalig 1 mg und nach 7 Monaten fünfmalig 375 mg/m² Rituximab verabreicht. Allein der Einsatz des CD2 Antikörpers verursachte bei den 26 Patienten Gesamtkosten von Dies entspricht durchschnittlichen Therapiekosten von pro Patient ( ). 9

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17 3.2) Therapie und Verlauf 3.2.1) Glomerulonephritis im Rahmen einer systemischen Erkrankung ) SLE mit Nierenbeteiligung Plasmapherese Mycophenolat Leflunomid Prednisolon Rituximab 5 4 Kreatinin (µmol/l) ,5 3 2,5 2 1,5 1,5 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 1: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 1 mit Systemischem Lupus Erythematodes. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 12

18 dsdna-ak U/ml Antikörper Abbildung 2: Verlauf der Doppelstrang DNA-Antikörper (dsdna-ak) bei Patient 1 mit Systemischem Lupus Erythematodes. 45 Dialyse Prednisolon Mycophenolat Cyclophosphamid Rituximab 4 35 Exitus letalis Kreatinin (µmol/l) Kreatinin Abbildung 3: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf von Patient 2 mit Systemischem Lupus Erythematodes. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Exitus Letalis bezeichnet das Versterben des Patienten nach einem Monat. 13

19 Dialyse Plasmapherese Prednisolon Mycophenolat Rituximab Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 1 1 Abbildung 4: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 3 mit Systemischem Lupus Erythematodes. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie Cardiolipin-AK IgG U/ml Antikörper Abbildung 5: Verlauf der Cardiolipin Antikörper bei Patient 3 mit Systemischem Lupus Erythematodes. 14

20 Dialyse Plasmapherese Cyclophsophamid Prednisolon 35 1 Rituximab Kreatinin (µmol/l) Exitus Letalis Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 6: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 4 mit Systemischem Lupus Erythematodes. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Exitus Letalis bezeichnet das Versterben des Patienten nach 2 Monaten ANA-AK (1:x) Antikörper Abbildung 7: Titer der Antineutrophilen Antikörper (ANA-AK) bei Patient 4 mit Systemischem Lupus Erythematodes. 15

21 ) ANCA-assoziierte Vaskulitis mit Nierenbeteiligung 6 1,6 Dialyse Plasmapherese Azathioprin Cyclophosphamid Prednisolon Rituximab Kreatinin (µmol/l) ,4 1,2 1,8,6,4,2 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 8: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 5 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie panca U/ml Antikörper Abbildung 9: Verlauf der perinukleären Antineutrophilen Zytoplasmatischen Antikörper (panca) bei Patient 5 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. 16

22 3 25 ANA-AK (1:x) Antikörper-Titer (1:x) 5 Abbildung 1: Titer der Antineutrophilen Antikörper (ANA-AK) bei Patient 5 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Kreatinin (µmol/l) Exitus letalis Dialyse Plasmapherese Prednisolon Azathioprin Cyclophosphamid Rituximab Kreatinin Abbildung 11: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf von Patient 6 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Exitus Letalis bezeichnet das Versterben des Patienten nach einem Monat. 17

23 Kreatinin (µmol/l) ,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 Dialyse Mycophenolat Cyclophosphamid Prednisolon Rituximab Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 12: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 7 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie panca U/ml Antikörper 2 Abbildung 13: Verlauf der perinukleären Antineutrophilen Zytoplasmatischen Antikörper (panca) bei Patient 7 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. 18

24 7 3 Dialyse Plasmapherese Hydroxychloroquin Azathioprin Cyclophosphamid Prednisolon Rituximab 6 2,5 Kreatinin (µmol/l) ,5 1 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 1,5 Abbildung 14: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 8 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie canca U/ml Antikörper Abbildung 15: Verlauf der zytoplasmatischen Antineutrophilen Zytoplasmatischen Antikörper (canca) bei Patient 8 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. 19

25 9 8 7 Dialyse Plasmapherese Hydroxychloroquin Azathioprin Mycophenolat Cyclophosphamid Prednisolon 9 Rituximab 8 7 Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 16: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 9 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie canca U/ml Antikörper Abbildung 17: Verlauf der zytoplasmatischen Antineutrophilen Zytoplasmatischen Antikörper (canca) bei Patient 9 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. 2

26 Kreatinin (µmol/l) Dialyse Plasmapherese Azathioprin Prednisolon Cyclophsophamid Rituximab Kreatinin Abbildung 18: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf von Patient 1 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 4 3,5 3 canca U/ml 2,5 2 1,5 1,5 Antikörper Abbildung 19: Verlauf der zytoplasmatischen Antineutrophilen Zytoplasmatischen Antikörper (canca) bei Patient 1 mit ANCA (Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper) -assoziierter Vaskulitis. 21

27 ) Goodpasture Syndrom Dialyse 6 8 Plasmapherese Cyclophosphamid Prednisolon Rituximab Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 1 1 Abbildung 2: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 11 mit Goodpasture Syndrom. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. GBM-AK ku/ml Antikörper Abbildung 21: Verlauf der Glomerulären Basalmembran Antikörper (GBM-AK) bei Patient 11 mit Goodpasture Syndrom. 22

28 7 6 Ntx Dialyse Plasmapherese Methyprednisolon Prednisolon Cyclophosphamid Rituximab 12 1 Kreatinin (µmol/l) Proteinurie g/tag) Kreatinin Proteinurie 1 2 Abbildung 22: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 12 mit Goodpasture Syndrom. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Ntx bezeichnet den Zeitpunkt der Nierentransplantation. 6 5 GBM-AK ku/l Antikörper 1 Abbildung 23: Verlauf der Glomerulären Basalmembran Antikörper (GBM-AK) bei Patient 12 mit Goodpasture Syndrom. 23

29 ) IgA Nephritis Dialyse Plasmapherese Prednisolon Cyclophosphamid Rituximab Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 24: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 13 mit progredienter Immunglobulin A Nephritis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 24

30 Plasmapherese Prednisolon Cyclophosphamid Rituximab Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 25: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 14 mit progredienter Immunglobulin A Nephritis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Bei 5 der 14 Patienten mit progressivem Nierenfunktionsverlust ließ sich ein Therapieerfolg erzielen (1 SLE, 2 ANCA-assoziierte Vaskulitis, 1 Goodpasture Syndrom, 1 IgA Nephritis). Der Kreatininwert verringerte sich in diesen Fällen innerhalb von 4,4 Monaten (1-6 Monate) von 478 +/- 18 µmol/l auf 236 +/- 37 µmol/l. Bei weiteren 2 Patienten trat vor Erreichen der Dialysepflichtigkeit eine Verbesserung der Kreatininwerte ein. Bei 3 Patienten (2 SLE und 1 ANCA-assoziierte Vaskulitis) war bereits vor der Behandlung mit Rituximab ein Nierenersatzverfahren erforderlich. Während bei 5 Patienten (3 ANCAassoziierte Vaskulitis, 1 Goodpasture Syndrom und 1 IgA Nephritis) nach durchschnittlich 2,4 Monaten (1-4 Monate) mit der permanenten Dialysebehandlung begonnen werden musste, bedurften 2 Patienten mit intermittierender Dialysepflichtigkeit im weiteren Verlauf keiner Hämodialyse mehr (1 ANCA-assoziierte Vaskulitis und 1 Goodpasture Syndrom). Die Proteinurie wurde bei 11 Patienten im Verlauf bestimmt und nahm innerhalb von 4 25

31 Monaten (1-12 Monate) von durchschnittlich 5,2 +/- 3,7 g/tag auf minimal 2,2 +/- 1,8 g/tag ab. 3 Patienten (2 SLE und 1 ANCA-assoziierte Vaskulitis) verstarben im Zeitraum von 2 Monaten (siehe Tabelle 5) ) Erkrankungen mit ephrotischem Syndrom ) Idiopathische Membranöse Glomerulonephritis Prednisolon Cyclophosphamid ,5 Rituximab Kreatinin (µmol/l) ,5 2 1,5 1 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 5,5 Abbildung 26: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 15 mit Nephrotischem Syndrom bei Idiopathischer Membranöser Glomerulonephritis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 26

32 ) Minimal Change Glomerulonephritis 12 Tacrolimus Mycophenolat Prednisolon Rituximab 16 Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 27: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 16 mit Nephrotischem Syndrom bei Minimalläsion. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 27

33 ) Idiopathische Membranoproliferative Glomerulonephritis Kreatinin (µmol/l) Dialyse Cyclophosphamid Prednisolon Proteinurie (g/tag) Rituximab Kreatinin Proteinurie Abbildung 28: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 17 mit Nephrotischem Syndrom bei Membranoproliferativer Glomerulonephritis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 28

34 ) Fokal Segmentale Glomerulonephritis Plasmapherese Leflunomid Prednisolon Tacrolimus Rituximab 2 12 Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 5 2 Abbildung 29: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 18 mit Nephrotischem Syndrom bei Fokal Segmentaler Glomerulonephritis. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 29

35 7 Dialyse Plasmapherese Ciclosporin Cyclophsophamid Prednisolon Mycophenolat Tacrolimus Rituximab 6 Kreatinin (µmol/l) Kreatinin 1 Abbildung 3: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf von Patient 19 mit Rekurrenz der Fokal Segmentalen Glomerulonephritis nach Nierentransplantation. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Bei 2 der 5 Patienten mit Nephrotischem Syndrom konnte ein Therapieerfolg erreicht werden (1 Idiopathische Membranöse Glomerulonephritis, 1 Minimal Change Glomerulonephritis). Die Eiweißausscheidung im Urin nahm bei diesen Patienten im Beobachtungszeitraum von 8,2 +/- 8 auf 1 +/-,9 g/tag ab. Die Kreatininwerte im Serum reduzierten sich von 22 +/- 144 µmol/l auf 155 +/- 91 µmol/l. Ein Patient mit FSGN zeigte im Verlauf einen progredienten Anstieg der Proteinurie. Bei 2 Patienten musste nach einem (Rekurrenz der FSGN nach Ntx) beziehungsweise drei Monaten (Membranoproliferative Glomerulonephritis) mit der permanenten Dialysebehandlung begonnen werden. 3

36 3.2.3) Vaskuläre Rejektion nach ierentransplantation 7 6 1,4 1,2 Dialyse Plasmapherese Sirolimus Mycophenolat Tacrolimus Prednisolon Rituximab Kreatinin (µmol/l) ,8,6,4,2 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie Abbildung 31: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 2 mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 31

37 12 Dialyse Sirolimus Mycophenolat Ciclosporin Prednisolon Rituximab 1 Kreatinin (µmol/l) Kreatinin 2 Abbildung 32: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf von Patient 21 mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 32

38 7 Dialyse Plasmapherese Thymoglobulin Prednisolon Mycophenolat Tacrolimus Rituximab 6 Kreatinin (µmol/l) Exitus letalis Kreatinin 1 Abbildung 33: Darstellung der Kreatininwerte und Therapie im Verlauf für Patient 22 mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Exitus Letalis bezeichnet das Versterben des Patienten nach 5 Monaten. 33

39 Dialyse Plasmapherese Everolimus Tacrolimus Mycophenolat Methyprednisolon Rituximab Ntx 12 1 Kreatinin (µmol/l) ,9,8,7,6,5,4,3 Proteinurie (G/Tag) Kreatinin Proteinurie 2,2,1 Abbildung 34: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 23 mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation (Ntx). Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 34

40 9 2 Ntx Dialyse Sirolimus Leflunomid Tacrolimus Mycophenolat Methylprednisolon Rituximab 8 1,8 Kreatinin (µmol/l) ,6 1,4 1,2 1,8,6,4 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 1,2 Abbildung 35: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 24 mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation (Ntx). Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Bei 2 der 5 Patienten mit vaskulärer Rejektion nach Nierentransplantation ließ sich ein Therapieerfolg ausmachen. Der Kreatininwert fiel bei diesen Patienten von 572 +/- 33 µmol/l innerhalb von 1 beziehungsweise 12 Monaten auf 286 +/- 44 µmol/l. Einer dieser Patienten erhielt intermittierende Hämodialysebehandlungen, die allerdings im Verlauf nicht mehr benötigt wurden. Auf der anderen Seite wurden 3 der 5 Patienten aufgrund eines Transplantatverlustes innerhalb von 6 Monaten dialysepflichtig. Ein Patient verstarb 5 Monate nach der Behandlung mit Rituximab (siehe Tabelle 5). 35

41 3.2.4) Konditionierung zur AB-inkompatiblen ierentransplantation Dialyse Plasmapherese Mycophenolat Rituximab Kreatinin (µmol/l) Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 2 2 Abbildung 36: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 25 mit Konditionierung zur geplanten Blutgruppen inkompatiblen Nierentransplantation. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. 25 A1 Antikörper (1:x) Antiköper Abbildung 37: Titer der Blutgruppen (A1) Antikörper bei Patient 25 mit Konditionierung zur geplanten Blutgruppen inkompatiblen Nierentransplantation. 36

42 Patient 25 war bei der Verordnung von Rituximab zur Konditionierung einer AB- inkompatiblen Lebendnierentransplantation dialysepflichtig. Die Zahl der Isoagglutinin- Antikörper ließ sich so effektiv verringern, dass eine AB-inkompatible Lebendnierenspende nach aktuellen Protokollen hätte durchgeführt werden können. Der Einsatz von Rituximab wurde daher als Therapieerfolg gewertet. Der potentielle Spender entwickelte jedoch eine Kollagenose mit Nachweis von ANA, weshalb die Transplantationsvorbereitung abgebrochen und die Hämodialyse fortgeführt wurde. Die Proteinurie blieb mit einem Ausgangswert von 11,7 und 11,4 g/tag nach 6 Monaten konstant erhöht ) Posttransplant Lymphoproliferative Erkrankung 3 25 Leflunomid Mycophenolat Sirolimus Rituximab + CHOEP,45,4,35 Kreatinin (µmol/l) ,3,25,2,15 Proteinurie (g/tag) Kreatinin Proteinurie 5,1,5 Abbildung 38: Darstellung der Kreatininwerte, Proteinurie und Therapie im Verlauf von Patient 26 mit Posttransplant Lymphoproliferativer Erkrankung. Balken und Pfeile entsprechen dem Zeitraum beziehungsweise Zeitpunkt der nebenstehend aufgeführten Therapie. Der Patient erhielt sechsmalig gemeinsam mit Rituximab eine kombinierte Chemotherapie aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Etoposid und Prednisolon (CHOEP). 37

43 Die PTLD des Patienten 26 ließ sich in Remission bringen. Zusätzlich verminderte sich der Kreatininwert innerhalb eines Jahres von 252 auf minimal 122 µmol/l. Die Proteinurie blieb während des Beobachtungszeitraumes im Referenzbereich. Die Behandlung wurde daher als Therapieerfolg klassifiziert. 3.3) Therapieerfolg und Einflussfaktoren Neben dem Einsatz von Rituximab wurden 24 Patienten während des Beobachtungszeitraumes mit Prednisolon oder Methylprednisolon, 16 Patienten mit Plasmapherese, 15 Patienten mit Cyclophosphamid, 14 Patienten mit Mycophenolat, 7 Patienten mit Tacrolimus, 5 Patienten mit Azathioprin, 4 Patienten mit Sirolimus, 4 Patienten mit Leflunomid, 2 Patienten mit Hydroxychloroquin, 2 Patienten mit Ciclosporin und jeweils ein Patient mit Everolimus, Thymoglobulin und CHOEP behandelt. Entsprechend der im Methodenteil genannten Kriterien eines Therapieerfolges (kein Eintritt einer permanenten Dialysepflichtigkeit innerhalb von 6 Monaten nach Gabe von Rituximab und eine Verringerung der Kreatininwerte im Vergleich zum Ausgangswert beziehungsweise der Proteinurie unter 3 g/tag bei den Patienten mit Nephrotischem Syndrom) ließ sich in 11 von 26 Fällen ein Behandlungsansprechen erkennen. Daneben zeigte sich bei 16 der 26 Patienten eine Verbesserung der Kreatininwerte im Serum bis zu einem eventuellen Eintritt der Dialysepflichtigkeit. Eine Verminderung der Eiweißausscheidung im Urin wurde bei 14 Patienten nachgewiesen. Bereits vor der Behandlung mit Rituximab waren 4 Patienten dialysepflichtig. Weitere 4 entwickelten im Verlauf eine intermittierende Dialysepflichtigkeit, die jedoch in 2 Fällen wieder ausgesetzt werden konnte. 11 Patienten benötigten nach durchschnittlich 2,8 Monaten (1-8 Monate) eine permanente Dialysetherapie. Es kam zu insgesamt 4 Todesfällen. Bei 11 der 26 Patienten wurde nach der Applikation von Rituximab die Zahl der CD19 + Zellen im Serum bestimmt. Diese konnte in allen 11 Fällen gemindert werden. 8 der 11 Patienten zeigten eine vollständige Depletion (< 5 x 1 6 /L). Bei 3 Patienten wurde die Anzahl erniedrigt, aber im noch messbaren Bereich detektiert. Von den 11 Patienten mit Therapieerfolg wurde in 38

44 5 Fällen die Anzahl der CD19 + Zellen ermittelt. Drei reagierten mit einer vollständigen, die anderen zwei mit einer relativen Depletion. Erhöhte Titer erkrankungsspezifischer Antikörper wiesen 11 der 13 Patienten mit SLE, ANCA-assoziierter Vaskulitis, Goodpasture Syndrom und Konditionierung zur AB- inkompatiblen Lebendnierenspende vor der Verordnung von Rituximab auf. Im Anschluss an die Therapie waren bei 2 Patienten die Antikörper nicht mehr detektierbar, in 5 Fällen kam es im Verlauf zu einem Abfall in den Referenzbereich, und bei weiteren 4 konnten sie im Vergleich zum Ausgangswert verringert werden. Bei allen Patienten kam es somit zu einer Erniedrigung der Antikörper-Titer. Von den 11 Patienten, die als Therapieerfolg klassifiziert wurden, sanken bei 2 Patienten die Antikörper-Titer in den Referenzbereich, und bei weiteren 2 Patienten verringerten sie sich im Vergleich zum Ausgangswert vor Rituximab. Vor der Behandlung mit Rituximab präsentierten sich 25 der 26 Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Von 11 Patienten mit späterem Therapieerfolg wiesen 1 eine initiale GFR 2ml/min auf. Bei 7 dieser Patienten lag sie unter 15 ml/min. Eine Proteinurie von mehr als 3 g/tag bei der Applikation von Rituximab war in 1 Fällen nachweisbar. Bei 4 der 11 erfolgreich mit Rituximab behandelten Patienten bestand initial eine derart ausgeprägte Eiweißausscheidung. 1 der 26 Patienten wiesen eine Rapid Progressive Glomerulonephritis auf. In 4 dieser Fälle ließ sich im Verlauf ein Therapieerfolg erzielen. Bei 5 der einer Plasmapherese unterzogenen 16 Patienten gelang im Verlauf ein Behandlungsansprechen. Demgegenüber erreichten weitere 5 Patienten einen Therapieerfolg ohne die Durchführung einer Plasmapherese. Eine einmalige Dosierung von Rituximab genügte in 7 von 11 Fällen um einen Therapieerfolg zu erzielen (5 Patienten erhielten einmalig 1 mg beziehungsweise 2 Patienten 375 mg/m²). Bei 2 Patienten mit Therapieerfolg wurden zweimalig 1 mg beziehungsweise 375 mg/m² des monoklonalen Antikörpers gegeben. Der Patient mit PTLD erhielt sechsmalig 375 mg/m². 5 der 7 Patienten mit vollständiger Depletion der CD19 + Zellen erreichten diese durch eine einmalige Gabe von Rituximab. Bei 2 Patienten war hierfür eine erneute Verabreichung erforderlich. 39

45 4

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47 3.4) ebenwirkungen, Infektionen und Todesfälle Bei keinem der Patienten kam es unmittelbar nach der Behandlung mit Rituximab zu Unverträglichkeitsreaktionen. Zwei Patienten zeigten eine gestörte Glukosetoleranz. Ein Patient entwickelte eine hypertensive Entgleisung bei vorbestehender arterieller Hypertonie. Bei einem Patienten ließen sich Blutbildveränderungen erkennen, und es traten Myoklonien auf. In 2 Fällen ergaben sich im Verlauf Hinweise für eine Polyneuropathie. Ein Patient erkrankte an einer tiefen Beinvenenthrombose, und bei zwei Patienten wurde eine Lungenarterienembolie (LAE) diagnostiziert. 3 der 26 Patienten präsentierten im Verlauf nach der Behandlung mit Rituximab ein zuvor nicht beschriebenes Anfallsleiden. Mithilfe der magnetresonanztomografischen Untersuchung ließ sich jeweils eine Leukenzephalopathie nachweisen. In 14 von 26 Fällen kam es im Beobachtungszeitraum zu infektiösen Komplikationen. 7 Patienten erkrankten an einer Pneumonie. Teilweise konnten hierfür verantwortliche Keime isoliert werden (siehe Tabelle 5). In 4 Fällen zeigten sich rezidivierende Fieberschübe ohne Erregernachweis (FUO). Infektionen mit dem Zytomegalie Virus (CMV) manifestierten sich bei 4 Patienten. In 3 Fällen wurde eine Harnwegsinfektion (HWI) festgestellt. Bei einem Patienten kam es zu einem Befall der Niere mit Polyomaviren. Ein weiterer Patient erkrankte an einer Sepsis mit Nachweis von Escherichia Coli, und bei einem Patienten wurde eine Pseudomembranöse Enterokolitis mit Nachweis von Clostridium difficile diagnostiziert. Vier Patienten verstarben im Verlauf nach der Gabe von Rituximab (2 Patienten an respiratorischer Insuffizienz im Rahmen einer Pneumonie und 2 weitere Patienten an Herz- Kreislaufversagen bei vorbestehender kardiovaskulärer Morbidität (siehe Tabelle 5)). 42

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49 4) Diskussion 4.1) Wesentliche Erkenntnisse aus den Ergebnissen Obwohl die Notwendigkeit einer Dialysebehandlung bei vielen Patienten kaum abwendbar erschien, erbrachte der Einsatz von Rituximab als Reservemedikament bei schweren, größtenteils therapierefraktären nephrologischen Krankheitsbildern in 11 von 26 Fällen einen Behandlungserfolg. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Infektionen ließen sich bei einem Teil der Patienten feststellen. Insbesondere das häufige Auftreten einer Leukenzephalopathie stellte eine schwerwiegende Komplikation dar. 4.2) Einschränkungen der Untersuchung Die Aussagekraft der dargestellten Ergebnisse wird eingeschränkt durch ein inhomogenes Patientenkollektiv. Unterschiedliche Prognosen der einzelnen Erkrankungsentitäten und Erkrankungsstadien spiegeln sich in einer variablen Therapie vor und nach der Gabe von Rituximab wider. Der monoklonale Antikörper wurde zudem in uneinheitlichen Dosierungen und Applikationsintervallen verabreicht. Dies erschwert die Vergleichbarkeit der Resultate. Die Weiterbehandlung nach Entlassung aus dem Universitätsklinikum Ulm übernahmen in vielen Fällen niedergelassene Allgemeinärzte und Nephrologen. Einige Verlaufsparameter konnten wegen fehlenden Datenmaterials oder des Versterbens der Patienten nicht erhoben werden. Obwohl versucht wurde, die Daten im monatlichen Abstand vor und nach der Gabe von Rituximab zu dokumentieren, bestand teilweise ein uneinheitliches Evaluationsintervall. In dieser Untersuchung wurde ein maximales Beobachtungsfenster von 12 Monaten festgelegt. Ein Erfolg der Therapie oder zusätzliche unerwünschte Nebenwirkungen auch nach Ablauf dieses Zeitraumes sind zwar unwahrscheinlich, jedoch nicht auszuschließen. Wichtig ist es, Rituximab in den beschriebenen Fällen als Bestandteil einer Kombinationstherapie zu betrachten. Ein positiver Effekt im Verlauf kann daher nicht dem 44

50 monoklonalen Antikörper allein zugeschrieben werden. Die Wirkung von Rituximab lässt sich somit allenfalls als Beitrag zu einem eventuellen Therapieerfolg interpretieren. 4.3) Therapieansprechen der Krankheitsbilder im Vergleich mit der Literatur 4.3.1) SLE mit renaler Beteiligung Zahlreiche Studien zur Wirksamkeit von Rituximab beim SLE sind bereits veröffentlicht worden. In den folgenden Untersuchungen wurde der Einfluss auf die renale Manifestation explizit dargestellt. Sfikakis et al. [148] behandelten 1 Patienten mit einer viermaligen Gabe von 375 mg/m² Rituximab in Kombination mit Prednisolon. Teilweise wurden Cyclophosphamid und Mycophenolat der Therapie hinzugefügt. Der Ausgangswert der GFR lag bei durchschnittlich 11 +/- 22 ml/min und die Proteinurie betrug 3,6 +/- 1,6 g/tag. Im Verlauf eines Jahres sanken bei 5 Patienten Kreatininwerte und Proteinurie in den Referenzbereich (vollständige Remission). In 3 Fällen kam es zu einer Verringerung dieser Parameter um mindestens 5% (partielle Remission). In der Studie von Smith et al. [15] erhielten 6 Patienten viermalig 375 mg/m² Rituximab und Cyclophosphamid im Rahmen einer individuellen Kombinationstherapie. Die GFR besserte sich innerhalb eines Jahres von 113 auf 122 ml/min und die Proteinurie verringerte sich von durchschnittlich 4,7 g/tag auf 1,9 g/tag nach 6 Monaten und,5 g/tag nach 12 Monaten. Auch Vigna-Perez et al. [167] untersuchten die Wirkung einer zweimaligen Gabe von 5-1 mg Rituximab bei 22 Patienten. Der monoklonale Antikörper wurde zu einer individuellen Kombinationstherapie hinzugefügt und der Verlauf über 3 Monate beobachtet. In 2 Fällen musste innerhalb von 2 Monaten mit der permanenten Hämodialyse begonnen werden. Bei den meisten Patienten ließ sich eine Besserung der GFR und Proteinurie erkennen. 45

51 Gunnarsson et al. [65] therapierten 7 Patienten mit einer viermaligen Applikation von 375 mg/m² Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid und Prednisolon. Die initiale GFR betrug 75 ml/min (52-14). Der Kreatininwert sank von 88 µmol/l (63-111) auf 73 µmol/l (62-86). Die Eiweißausscheidung im Urin verminderte sich von 2,7 g/tag (,2-5,9) auf,8 g/tag (,1-1,8) nach 6 Monaten. In der Studie von Lindholm et al. [95] wurde 17 Patienten viermalig 375 mg/m² Rituximab zusätzlich zur bestehenden kombinierten Immunsuppression verabreicht. Ausgehend von einer eingeschränkten Nierenfunktionsleistung (GFR: 55 +/- 25 ml/min) erreichten, nach den Kriterien von Sfikakis et al. [148], 2 Patienten eine vollständige und 9 Patienten eine partielle Remission. Es kam zu 3 Todesfällen im Verlauf. 4 Patienten mit einer initialen GFR < 3 ml/min wurden im Verlauf dialysepflichtig. Die Proteinurie sank von 3,8 +/- 2,8 g/tag auf 1, +/- 1,3 g/tag. Boletis et al. [19] analysierten den Einfluss einer viermaliger Gabe von 375 mg/m² Rituximab in Kombination mit Mycophenolat und Prednisolon bei 1 Patienten. Die GFR konnte von 76 +/- 14 ml/min auf 94 +/- 17 ml/min gebessert werden. Die Eiweißausscheidung im Urin reduzierte sich von 3,1 +/- 1,3 g/tag auf 1,5 +/- 1,6 g/tag. In der Studie von Melander et al. [18] wurden 2 Patienten mit viermalig 375 mg/m² Rituximab therapiert. In einigen Fällen wurde bei einem Anstieg der CD19 + Lymphozyten der monoklonale Antikörper erneut verordnet. Bei 4 Patienten musste im Verlauf mit der permanenten Hämodialyse begonnen werden. In den übrigen Fällen stieg die GFR im Verlauf von 85 +/- 43 ml/min auf 89 +/- 36 ml/min. Die Proteinurie wurde von durchschnittlich 6,8 +/- 5,5 g/tag auf 1,1 +/- 1,4 g/tag erniedrigt. 1 Patient verstarb im Verlauf. Eine Literaturübersicht zur teilweise erfolgreichen Behandlung des SLE mit Antiphospholipid Syndrom geben Erre et al. [45]. Ebenfalls gelungene Therapieversuche wurden in einigen Studien bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem SLE unternommen [43, 12, 123, 128, 173]. In unserer Untersuchung konnte von den 4 Patienten mit SLE und renaler Beteiligung die Behandlung eines Patienten als Therapieerfolg klassifiziert werden. Die initiale GFR betrug 15 46