Management und Monitoring klinischer Prüfungen

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1 Management und Monitoring klinischer Prüfungen inkl. Biometrie und Datenmanagement gemäß ICH-GCP, AMG, MPG und EU-Regularien Vorbereitung und Durchführung durch Sponsor, CRO, Monitor sowie durch Prüfärzte und Studienteam Handbuch für die Studienpraxis 6., überarbeitete und aktualisierte Auflage Reinhild Eberhardt Charlotte Herrlinger Mit Gastbeiträgen von Michael Nagel und Andreas Völp Geleitwort Thomas Sudhop EDITIO CANTOR VERLAG AULENDORF

2 Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. ISBN Auflage 2014 Die 1. bis 5. Auflage erschien unter dem Titel: Monitoring und Management klinischer Studien ECV Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Aulendorf. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie Übersetzung in andere Sprachen, behält sich der Verlag auf unbefristete Zeit vor. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Kopie, Mikrofilm oder andere Verfahren einschließlich elektronischer Datenträger) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert werden.das Fehlen des Symbols nach Namen bedeutet nicht, dass der Name nicht durch Warenzeichen geschützt ist. ECV Editio Cantor Verlag im Interenet unter Satz: Rombach Druck- und Verlagshaus GmbH Co. KG, Freiburg Druck: druckhaus köthen GmbH, Köthen

3 Inhalt Geleitwort Die Verfasser Gastautoren Danksagungen Einführung Die klinische Prüfung Charlotte Herrlinger 1.1 Definition Klinische Prüfung Phasen der klinischen Prüfung Phase Definition Durchführung von Phase-I-Studien Phase I Definition und Studientypen Voraussetzungen für eine First-in-Man-Studie Durchführung von Phase-I-Studien Charakteristika und Studien-Design der einzelnen Studientypen Methodik Phase II Definition und Studientypen Charakteristika der einzelnen Studientypen Methodik Phase III Definition Charakteristika von Phase-III-Studien Methodik Phase IV Definition Durchführung von Phase-IV-Studien Charakteristika von Phase-IV-Studien Adaptives Studien-Design Abgrenzung der klinischen Prüfung zu anderen wissenschaftlichen Untersuchungen Nichtinterventionelle Prüfung Definition Charakteristika von Nichtinterventionellen Prüfungen... 51

4 Arten von Nichtinterventionellen Prüfungen Unbedenklichkeitsprüfung Post Marketing Surveillance Prüfer-initiierte Studien Literatur Kerndokumente Wichtige Bestimmungen und Regularien Charlotte Herrlinger 2.1 Einführung Leitlinie (Guideline, Note for Guidance) Richtlinie, Direktive (Directive) Nationale Gesetze Verordnung (Regulation) Deklaration von Helsinki Definition Historische Entwicklung Inhalt der Deklaration von Helsinki ICH-GCP-Guideline Definitionen Definition GCP Definition ICH-GCP Inhalt von ICH-GCP Ethische Gesichtspunkte Verantwortlichkeiten Dokumentation EU-Direktive 2001/20/EG Arzneimittelgesetz (AMG) Zweck des AMG Relevante Paragraphen des AMG für klinische Prüfungen GCP-Verordnung Zweck der GCP-Verordnung Inhalt der GCP-Verordnung Bundesdatenschutzgesetz (BDSG) Historische Entwicklung Inhalt des BDSG Musterberufsordnung Historische Entwicklung Inhalt der Musterberufsordnung

5 2.9 Internationale Regularien der ICH EU Verordnung 2012 / 0192 (EU Verordnung zur klinischen Prüfung) Literatur Kerndokumente Vorbereitung einer klinischen Prüfung Charlotte Herrlinger 3.1 Studiendokumente Standard Operating Procedures Definition SOP Bedeutung von SOP im Rahmen der klinischen Prüfung Allgemeiner Aufbau einer SOP Erstellung einer SOP Inhalte einer SOP Prüferinformation Definition Prüferinformation Zweck der Prüferinformation Anforderungen an die Prüferinformation Inhalt der Prüferinformation Prüfplan Definition Prüfplan Zweck eines Prüfplans Aufbau eines Prüfplans Inhaltliche Aspekte eines Prüfplans Erstellung des Prüfplans, Feasibility der Studie Probleme des Prüfplans Freigabe und Unterzeichnung des Prüfplans Verteilung des Prüfplans Amendment zum Prüfplan Patienteninformation, Informed Consent-Formular Schriftliche Patienteninformation Ablauf des Informed Consent Prüfbogen (Case-Record-Form, Case-Report-Form) Definition Prüfbogen Inhalt des CRF Anforderungen an das CRF Äußere Form des CRF Studienordner Studienordner des Sponsors (Trial-Master-File, TMF) Studienordner des Prüfers (Investigator-File)

6 3.2 Studienmedikation Definition SOP für die Studienmedikation Herstellung und Abgabe der Studienmedikation Regularien Zeitliche Planung Etikettierung Allgemeine Anforderungen an die Etikettierung Inhaltliche Anforderungen an die Etikettierung Nachträgliche Verlängerung der Verwendbarkeit Empfehlungen für die Praxis Verpackung Drug-Accountability Handhabung der Prüfmedikation Anforderungen von Seiten des Prüfers Anforderungen von Seiten des Monitors Anforderungen von Seiten des Patienten Randomisierung und Entblindung Definition Randomisierung Randomisierungsverfahren Randomisierungsliste Interactive Voice Response System (IVRS) Interactive Web Response System (IWRS) Verfahren zur Entblindung Notfallcode, Notfallkuverts Entblindung mittels IVRS und IWRS Vorgehen bei notwendiger Entblindung Personen und Institutionen, die die Studie durchführen und kontrollieren Bestimmung des Monitors Bestimmung einer CRO Selektion der Prüfer Regulatorische Voraussetzungen vor Beginn einer klinischen Prüfung Probandenversicherung Beantragen einer EudraCT-Nummer Genehmigung durch die Bundesoberbehörde in Deutschland Zuständigkeit der Bundesoberbehörden Genehmigungsverfahren Genehmigung durch Behörden bei internationalen Studien Bewertung durch die Ethikkommission Zuständigkeit der EK Antrag an die Ethikkommission

7 3.5.6 Weitere Anzeigepflichten Anzeigepflichten vor Beginn der klinischen Prüfung Anzeigepflichten nach Beendigung einer klinischen Prüfung Literatur Kerndokumente Prüfärzte und Prüfzentren in Klinik und Praxis Reinhild Eberhardt Vorbemerkung Prüfer, Prüfgruppe, Prüfzentrum Arten von Prüfzentren (Prüfstellen) Privatpraxis Medizinische Versorgungszentren (MVZ) Kliniken Professionelle Prüfzentren und Netzwerke Auswahl von Prüfärzten Definition von Prüfer, Stellvertreter, Prüfgruppe, LKP gemäß AMG Weiterbildung zum Prüfarzt Prüfarzt und Ärztliche Berufsordnung / Standard of Care Selektions-Kriterien für die Machbarkeits-Analyse Generelle Eignung und Motivation von Prüfer / Stellvertreter in Prüfstelle in Klinik / Praxis Aufgaben Prüfer / Stellvertreter und Prüfgruppe Prüfer (Investigator) Prüferwechsel Ärztliche / Nichtärztliche Mitglieder der Prüfgruppe inkl. Study Nurse Delegation von Prüfer-Aufgaben inkl. Informed Content Delegations-Log des Prüfers GCP-Prüfarztkurse als Qualifikationsnachweis für Prüfer / Stellvertreter Leiter der klinischen Prüfung (LKP) gemäß AMG und federführender EK LKP LKP und Studien in Deutschland gemäß Strahlenschutzverordnung Fehler bei der Selektion von Prüfer / Prüfzentrum Vorbereitung der klinischen Prüfung in Prüfzentrum / Prüfstelle

8 4.2.1 Zeitplanung bis Studienstart aktuell und zukünftig durch EU-Verordnung 2012/ Vor-Check in der Prüfstelle Kerndokument Prüfplan und Scientific Advice Selektionsbesuch bei Prüfzentren (Pre-study Visit) und Zentrumsunterlagen Verträge mit Prüfern in Klinik / Praxis und Honorare Abschätzung des Prüferhonorars Zusammenarbeit mit Hausärzten / anderen Abteilungen / Follow-Up Prüfertreffen Organisation im Prüfzentrum: Von Studienanfrage des Sponsors bis Initiation Visit Studienstart im Prüfzentrum nach Studieninitiation Visit Rekrutierung und Aufklärung von Studienteilnehmern Motivation von Studienteilnehmern Strategien zur Rekrutierung von Studienpatienten / Machbarkeits-Analyse Geeignete Studienpatienten ein Flaschenhals? Rekrutierungsgeschwindigkeiten und Studienfortgang Aufklärung und Einwilligung von Studienteilnehmern (Erwachsene / Kinder, Nichteinwilligungsfähige, Notfälle) Aufklärungsgespräch und Obliegenheiten der Studienteilnehmer Herausforderung: Prüfungen bei Kindern gemäß PIP Patienten-Werbung Besonderheiten von Studien in der Onkologie Studienteam des Prüfers, Kontakte mit Monitor / CRA Prüfer (Investigator), Studienteam und Monitor Studienteam / Study Nurses Site-Management-Organization (SMO) und KKS Kommunikation und Motivation im Studienteam Genehmigung von Prüfärzten / Prüfstellen durch EK, Anzeige bei Aufsichtsbehörde Anzeige des Prüfers / Prüfstelle an die Aufsichtsbehörde Zusätzliche Prüfzentren nach Studienbeginn / Prüferwechsel Anforderungen an Prüfer / Prüfstelle und Sponsor bei wissenschaftgesponserten klinischen Prüfungen (IIT) Literatur

9 5 Durchführung und Monitoring, Management klinischer Prüfungen Reinhild Eberhardt Vorbemerkung und Überblick Überblick Clinical Monitoring Übersicht der Monitor-Aufgaben Clinical Monitoring Monitore / CRA und Basiswissen Monitoring in der Prüfstelle / On-Site Pre-Initiation / Pre-Study Visit Studieneinführung (Study Initiation Visit) und First Patient In (FPI) Inhalte der Study Initiation Visit Essenzielle Dokumente: Trial-Master-File, Investigator- File und Prüfplan Beginn der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern / Ausgabe von Prüfmustern First Patient In an der Prüfstelle und Identifizierungsliste Regelmässiges Monitoring während der Studie und Monitoring-Reports Monitoring-Frequenz Organisation der Monitor-Besuche Erster Monitor-Besuch nach First Patient In Regelmäßige Monitor-Besuche, Checkliste Methodik der Datenverifizierung (SDV) / direkte Einsichtnahme in die Krankenakte / Quelldaten SDV bei elektronischer Krankenakte Weitergabe von pseudonymisierten Studiendaten im CRF Überprüfung der Einwilligungserklärungen (Informed Consent) Datenkontrolle des CRF / Plausibilitätskontrolle Safety-Parameter (UE / AE, SUSAR) und Kontrolle der Laborwerte UE / SUE und Begleiterkrankungen / Begleittherapie Laborparameter und Kontrolle Datenmängel im CRF Query-Prozess / Datenkorrektur, Protokollabweichungen Überwachung der Handhabung der Prüfpräparate (IMP) Patienten-Compliance, Pill Counting, Wirkstoffmessungen

10 Monitoring-Manual / Mock CRF Monitoring-Report und Nachbearbeitung Telefonische Monitor-Kontakte Organisationshilfen für das Prüfzentrum Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen und Audits Studienabschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit) Archivierung der Essenziellen Dokumente im Investigator-File Studienabbruch Fehler beim Monitoring Inhouse-Arbeiten des Monitors / CRA Safety-Check / zweite CRF-Kontrolle Nachträgliche Änderungen der eingereichten Unterlagen / Prüfplan: signifikant / nichtsignifikant Studienstandübersichten / Status-Reports Listing von Protokollverletzungen / Valid Statement für Auswertungsbesprechung Führen des Trial-Master-File bei Sponsor / CRO Meldeverpflichtungen des Sponsors im Studienverlauf / am Studienende Monitoring und Kommunikation zwischen Prüfzentrum und Sponsor Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfpräparate (IMP) / Drug Accountability durch Monitor und Prüfzentrum Ausgabe der IMP von Sponsor an Prüfstelle und Drug Accountability Rekonstitution von Prüfmedikation an der Prüfstelle Verlängerung des Verfallsdatums auf dem Etikett Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren Verblindung, Randomisierung von Studienmedikation, Notfallkuverts Management von (multinationalen) Multizenterstudien und Outsourcing an CRO Vereinheitlichung durch neue EU-Verordnung zu klinischen Prüfungen Steuerung der Studie Prüfertreffen, Meetings Schlüsselbereiche zum Erfolg einer Studie Datenbanksysteme zur Projektverwaltung Zusammenarbeit mit internen Abteilungen inkl. Data- Management / Biometrie Zusammenarbeit mit Externen / Outsourcing Multinationale klinische Prüfungen und Voluntary Harmonisation Procedure

11 5.6.9 Outsourcing an CRO und beim Sponsor verbleibende Aufgaben Abgrenzung klinische Prüfung Phase IV zu Nicht- Interventionellen Studien (NIS) / Register-Studien und Monitoring Nicht-Interventionelle Studien (NIS) in Deutschland Multinationale NIS Therapieoptimierungsstudien Studienabschluss und Archivierung Honorierung von Prüfärzten in Praxis / Klinik, Abrechnung Biometrische Auswertung und Abschlussbericht Meldeverpflichtungen von Sponsor / Prüfstelle am Studienende Abschluss der Gesamtstudie Archivierung der essenziellen Dokumente Qualitätssicherung / Qualitätskontrolle Literatur Problemmanagement bei Prüfstellen und Monitoren / CRA Reinhild Eberhardt Vorbemerkung Flaschenhals Patientenrekrutierung Prüfplan-Problempunkte und Checkliste Schwierigkeiten in der Prüfstelle Mangelnde Compliance von Studienteilnehmern Fehlerhafte CRF / Drop-out Fehlverhalten bei Prüfern / Betrug in klinischen Prüfungen Literatur Kostenaspekte Budgetierung von Studien und Prüferhonorare 364 Reinhild Eberhardt Vorbemerkung Kosten im Rahmen klinischer Prüfungen Gesamtstudienkosten Abschätzen von Prüferhonoraren und Antikorruption 364

12 7.1.3 Zusätzliche Kosten / Probandenhonorare Budgetplanung und Kostentreiber Budgetstrategie bei Outsourcing des Sponsors an CRO / Monitor Kostenkontrolle im Studienverlauf bei Sponsor, CRO und Prüfstelle Kosten-Nutzen-Analysen / pharmakoökonomische Studien / AMNOG Literatur Qualifikationen von Monitor, Prüfer, Study Nurse Reinhild Eberhardt Vorbemerkung Qualifikation von Monitor / CRA Ausbildung von Monitor / CRA und Study Nurse Weiterbildung von Monitor, Prüfarzt und Studienteam / Prüfgruppe Literatur Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen Charlotte Herrlinger 9.1 Definitionen Im Bereich der Klinischen Prüfung Unerwünschtes Ereignis (AE) Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) (ADR) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) Unerwartetes unerwünschtes Ereignis (UAE) Schwerwiegende und unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkung (SUSAR) Im Bereich nach der Zulassung Nebenwirkung Schwerwiegende Nebenwirkungen Unerwartete Nebenwirkungen Bewertung von unerwünschten Ereignissen bzw. Arzneimittelwirkungen Bewertung des Schweregrads (Intensität) Bewertung des Kausalzusammenhangs

13 WHO-Causality Assessment of Suspected Adverse Reactions Kriterien der EU zur Bewertung der Kausalität Kriterien nach Karch und Lasagna Naranjo-Schema Dokumentations- und Meldeverpflichtungen in Deutschland Verpflichtungen des Prüfers bzw. der Prüfstelle Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse mit Relevanz für die Bewertung der klinischen Prüfung Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Todesfälle Verpflichtungen des Sponsors Unerwünschte Ereignisse Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) Sachverhalte mit Einfluss auf die Nutzen-Risiko- Bewertung Sachverhalte, die Maßnahmen erforderlich machen Bericht über die Sicherheit Meldeverpflichtung der zuständige Bundesoberbehörde Dokumentations- und Meldeverpflichtungen außerhalb Deutschlands Mängel bei der Dokumentation von AE und SAE Literatur Kerndokumente Qualitätssicherung in der klinischen Prüfung Charlotte Herrlinger 10.1 Definitionen Qualitätssicherung Quality Control Quality Assurance Durchführung der Qualitätssicherung Quality Control Quality Control durch den Prüfer Quality Control durch den Monitor Quality Assurance Audit Inspektion

14 10.3 Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen Literatur Kerndokumente Grundlagen der Planung und Auswertung klinischer Studien sowie des Datenmanagements Andreas Völp 11.1 Wozu klinische Studien? Grundprinzipien der Studienplanung Definition des Studienziels und der Zielparameter Aussagefähigkeit von Studiendaten Aspekte der Datenqualität Grundlegende Studiendesigns Prüfung auf Überlegenheit, Nichtunterlegenheit oder Äquivalenz Verblinden wie und wozu? Randomisierung Analyse-Populationen, Umgang mit fehlenden Werten Besonderheiten bei Multizenterstudien Grundlagen der Biostatistik Was leistet Statistik bei klinischen Prüfungen? Grundbegriffe deskriptiver Statistik Grundlagen der Hypothesenprüfung Sicherheit statistischer Aussagen (α- und β-fehler, Teststärke, p-wert, Signifikanz) Konfidenzintervalle und teststatistische Verfahren Probleme der Mehrfach-Testung Grundlagen der statistischen Fallzahlplanung Klinisches Datenmanagement Aufgaben und Grundlagen Aufgaben des klinischen Datenmanagements als Schnittstelle zwischen Studiendurchführung und -auswertung Aufsetzen eines Projekts CRF Tracking und Datenerfassung bei papierbasierter und elektronischer Dokumentation Papierbasierte Dokumentation Elektronische Dokumentation Elektronische CRFs aus der Perspektive des Monitorings Datensäuberung Medizinische Codierung

15 Maßnahmen zur Qualitätssicherung Identifizierung von Prüfplanverletzungen, Auswertungsbesprechung Schließen der Datenbank, Datentransfer zur Biometrie Literatur Internet-Links Medizinprodukte: Gesetzliche Grundlagen und Monitoring klinischer Prüfungen Michael Nagel Vorbemerkung Medizinprodukt oder Arzneimittel Definition Medizinprodukte Abgrenzung zu Arzneimitteln Abgrenzung zu neuartigen Therapien Gesetzliche Grundlagen Europäisches Recht Deutsche Regelungen Medizinproduktegesetz Normen und MEDDEV-Dokumente CE-Zertifizierung von Medizinprodukten Benannte Stellen / Notified Bodies Klassifizierung CE-Zeichen Konformitätsbewertungsverfahren Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten Relevante Anhänge in den EU-Richtlinen Relevante Paragraphen im Medizinproduktegesetz Relevante Verordnungen Normen und Richtlinien Praktische Aspekte und Regularien bei der klinischen Prüfung mit Medizinprodukten Phasen der klinischen Prüfung bei Medizinprodukten Randomisierung / Verblindung Voraussetzungen und Monitoring nach ICH-GCP mit Medizinprodukten Antragstellung bei der Ethikkommission (EK) zur Erlangung einer zustimmenden Bewertung Antragstellung bei den Behörden zur Erlangung einer Genehmigung

16 12.7 Monitoring Besonderheiten bei MPG Prüfungen Studien mit CE-zertifizierten Medizinprodukten nach 23b MPG Literatur Kerndokumente Abkürzungen Glossar Sachverzeichnis Hinweis Die EU-GCP-Direktive (2001/20) wird ersetzt durch die EU-Verordnung 2012/0192, die am 02. April 2014 vom EU-Parlament verabschiedet wurde und die frühestens Mitte 2016 (spätestens 2019) Gültigkeit erlangen wird, mit neuem EU-online-Portal für einheitliche Studienanträge in allen EU-Sprachen. Die Begriffe Interventionelle Klinische Studie und Klinische Prüfung werden hier praxisgemäß synonym gebraucht in Abgrenzung zu Nicht-Interventionellen Studien (NIS / AWB). Der Ausdruck Prüfzentrum ist in angelsächsischen Ländern üblich, in Deutschland ist gemäß AMG / GCP-V Prüfstelle gebräuchlich beides ist identisch. Neben der Berufsbezeichnung Monitor bzw. Klinischer Monitor hat sich im deutschsprachigen Raum auch die Bezeichnung Clinical Research Associate resp. Clinical Research Assistant (CRA) etabliert. Die Bezeichnungen werden im vorliegenden Buch gleichberechtigt verwendet. Um die Lesbarkeit in der vorliegenden Auflage zu vereinfachen, wurde auf die zusätzliche Formulierung der weiblichen Form verzichtet. Die ausschließliche Verwendung der männlichen Form ist explizit geschlechtsunabhängig zu verstehen.