Daten und Fakten: Therapie der Multiplen Sklerose mit Tysabri

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1 Hintergrundtext Fachmedien Daten und Fakten: Therapie der Multiplen Sklerose mit Tysabri Natalizumab Zulassung und Indikation Natalizumab (Tysabri ) ist der erste alpha-4-integrin-antagonist zur Behandlung der schubförmig remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS). Die Zulassung basiert unter anderem auf der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie AFFIRM, die eine deutliche Überlegenheit von Natalizumab gegenüber Placebo belegen konnte [1]. Natalizumab ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie der hochaktiven, schubförmig remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) bei folgenden Patientengruppen indiziert: - bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Interferon beta oder Glatirameracetat mit mindestens einem Schub innerhalb der vergangenen 12 Monate und mindestens neun T2-Läsionen oder mindestens einer Gadolinium aufnehmenden Läsion im kraniellen MRT. - bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS mit mindestens zwei Schüben mit Behinderungsprogression innerhalb von 12 Monaten und mindestens einer Gadolinium aufnehmenden Läsion oder signifikanter Zunahme der T2-Läsionen. Eine retrospektive Analyse zeigte, dass etwa jeder vierte Patient unter immunmodulatorischer Basistherapie die Kriterien für eine Therapie mit Natalizumab erfüllt [2]. Wirksamkeit durch ein umfangreiches Studienprogramm belegt Zulassungsstudie AFFIRM [1] - An der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III- Studie nahmen insgesamt 942 Patienten teil, die im Verhältnis 2:1 vs. Placebo randomisiert wurden. Die Verumgruppe erhielt Natalizumab in der Dosierung von 300 mg i. v. alle vier Wochen. - Primäre Endpunkte waren die Schubrate nach dem ersten Jahr sowie die Behinderungsprogression nach zwei Jahren, gemessen mit der Expanded Disability Status Scale (EDSS). o Die jährliche Schubrate konnte unter Natalizumab gegenüber Placebo signifikant um 68 Prozent reduziert werden (p < 0,001). o Im Vergleich zu Placebo konnte eine signifikante Reduzierung des Risikos einer über 24 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression um 54 Prozent erzielt werden (p < 0,001). Retrospektive Analysen/Post-Hoc-Analysen der AFFIRM-Daten [3,4,5]: 1

2 - Die hohe Effektivität von Natalizumab konnte durch verschiedene retrospektive Analysen der zulassungsrelevanten Ergebnisse untermauert werden. - Havrdova et al. zeigten, dass bei 37 Prozent der mit Natalizumab behandelten Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren eine vollständige Freiheit von klinischen und radiologischen Krankheitszeichen erzielt wurde (vs. 7 Prozent unter Placebo; p < 0,0001). Des Weiteren konnte bei 71 Prozent der Patienten im Natalizumab-Kollektiv das Therapieziel Freiheit von Schüben und bei 84 Prozent Freiheit von Behinderungsprogression erzielt werden [3]. - Phillips et al. zeigten, dass durch Natalizumab eine Verbesserung bereits bestehender Behinderungen erreicht werden konnte: Bei ca. 30 Prozent der Natalizumab-Patienten mit einem initialen EDSS-Score 2,0 wurde eine 12 Wochen anhaltende Verbesserung von mindestens 1 EDSS-Punkt erzielt (vs. 19 Prozent unter Placebo; p = 0,006) [4]. - Eine aktuelle Post-Hoc-Analyse der AFFIRM-Studie von Lublin et al. bestätigt, dass Patienten hinsichtlich der Schwere der Schübe als auch der Dauer der Erholungszeit davon profitieren, wenn die Therapie mit Natalizumab bereits in der Frühphase der Erkrankung bei einem niedrigen EDSS-Wert < 3 beginnt [5]. Langzeitstudie STRATA [6] - Die offene, multinationale STRATA-Studie untersucht die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab bei Patienten mit schubförmig remittierender MS. Eingeschlossen wurden Patienten, die an den randomisierten Studien des Phase-III-Studienprogramms (AFFIRM, SENTINEL, GLANCE) teilgenommen hatten. In der Anschluss-Studie STRATA erhalten die Patienten unverblindet Natalizumab. - Die aktuelle 6-Jahres-Zwischenanalyse der STRATA-Studie zeigte, dass die mittlere Schubrate der initial mit Natalizumab behandelten Patienten auf 0,13 Schübe pro Jahr weiter sank. Bei Patienten, die vor Teilnahme an der STRATA-Studie mit Placebo behandelt wurden, lag die jährliche Schubrate bei 0,19. Im Verlauf der Studie zeigte sich für beide Gruppen ein gradueller Abfall der Schubrate [6]. - Der mittlere EDSS-Wert blieb für beide Gruppen in STRATA stabil bei einem Wert von 3. Beobachtungsstudie TOP [7,8,9,10] - In der prospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie TOP (Tysabri Observational Study) wird die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Natalizumab in der klinischen Praxis untersucht. - Die Ergebnisse der 5-Jahres-Interimsanalyse der TOP-Studie bestätigen die in der Phase-III-Studie AFFIRM beobachtete Wirksamkeit von Natalizumab. Bei den Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, zeigte sich eine konstant niedrige jährliche Schubrate (0,21-0,25 in Jahr zwei bis fünf) [7]. 2

3 - 84 Prozent der Patienten in TOP blieben für 5 Jahre frei von Behinderungsprogression. Bei 29 Prozent verbesserte sich der EDSS-Wert [8]. - In einer zusätzlichen Analyse der TOP-Studie konnte im Behandlungsverlauf zudem ein leichter Anstieg der Patientenanzahl ohne klinische Krankheitsaktivität verzeichnet werden: 67 Prozent in Jahr eins bis zwei; 70 Prozent in Jahr drei bis vier [9]. - Weitere Ergebnisse der TOP-Studie belegen die Zunahme der Wirksamkeit von Natalizumab im Therapieverlauf. Es konnte eine weitere Senkung der jährlichen Schubrate von 2,03 bei Behandlungsbeginn auf 0,19 während der ersten zwei Jahre und weiter auf 0,18 in den Jahren drei und vier beobachtet werden (p < 0,0001) [9]. - Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Das in TOP beobachtete Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen der Zulassungsstudie. - Eine aktuelle Auswertung der gemeinsamen Daten von AFFIRM und TOP lässt darauf schließen, dass die frühzeitige Umstellung auf Natalizumab positiven Einfluss auf das Ansprechen der Patienten hat. Erfolgte die Umstellung vor Erreichen von EDSS 3 bzw. nach maximal zwei Schüben im Vorjahr, erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten Freiheit von klinischer Krankheitsaktivität über zwei Jahre [10]. - Bei Patienten, deren EDSS zu Beginn der Therapie mit Natalizumab unter 3 lag, stieg auch die Reduktion der Behinderungsprogression mit der Dauer der Therapie weiter an. Je länger die Therapie andauerte, desto stärker war die Reduktion der über 12 Monate anhaltenden Behinderungsprogression. Im Vergleich zu den ersten beiden Therapiejahren, war die Reduktion in den Behandlungsmonaten 25 bis 48 signifikant stärker [9]. Sicherheitsprofil Bis zum 31. Dezember 2013 wurden nach Marktzulassung weltweit ca Patienten mit Natalizumab behandelt [11]. Das Sicherheitsprofil von Natalizumab wurde und wird weiterhin engmaschig überprüft. Die Therapie wird insgesamt gut vertragen. Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen, die unter Natalizumab auftraten, gehörten Kopfschmerzen, Erschöpfung, Infusionsreaktionen, Harnwegsinfektionen, Gelenk- und Gliederschmerzen sowie Hautausschläge. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis stellt die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) dar, die durch eine Reaktivierung des JC-Virus verursacht wird. Bis zum 5. Juni 2013 wurden 372 bestätigte PML-Fälle aus der Zeit nach Markteinführung von Natalizumab verzeichnet. Für die Einschätzung des individuellen Sicherheitsprofils können folgende Faktoren herangezogen werden: 3

4 - JCV-Antikörperstatus Bei Patienten mit negativem JCV-Antikörperstatus ist das Risiko einer PML unabhängig von der Therapiedauer sehr gering. Eine Überprüfung des Status sollte alle sechs Monate erfolgen. Für Patienten, die JCV-Antikörper aufweisen, steigt nach zwei Behandlungsjahren das PML-Risiko. Bei Fortsetzung der Behandlung wird daher eine engmaschige Kontrolle (MRT alle sechs Monate) empfohlen. - Immunsuppressive Vorbehandlung vor Einsatz von Natalizumab. - Therapiedauer Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass sich bei JCV-positiven Patienten das Risiko zur Entwicklung einer PML nach 2 Jahren unter Natalizumab erhöht [11]. Maximalen therapeutischen Nutzen durch rechtzeitige Therapieanpassung sichern Um die Krankheit optimal kontrollieren und somit Behinderungsfortschritt vermeiden zu können, sollte bei Patienten, die trotz Basistherapie Krankheitsaktivität zeigen, rechtzeitig eine Therapieumstellung erfolgen [12]. Es gilt das therapeutische Zeitfenster (EDSS < 3) zu nutzen, in dem antientzündliche MS-Therapien den größten Einfluss auf das Krankheitsgeschehen haben. Dies ermöglicht die Stabilisierung der Patienten auf einem niedrigen Behinderungsniveau [13]. Eine retrospektive Patientenbefragung zeigte den Nutzen einer rechtzeitigen Therapieoptimierung mit Natalizumab im Alltag der Patienten [14]. Untersucht wurde der Effekt von Natalizumab auf die Arbeitsfähigkeit von MS-Patienten (Vergleich der wöchentlichen Arbeitszeit unmittelbar vor vs. 50 Wochen nach Therapiebeginn). Insgesamt konnte bei 94 Prozent der mit Natalizumab behandelten Patienten die Arbeitsfähigkeit erhalten oder verbessert werden. Die Auswertung zeigte, dass die mittlere wöchentliche Arbeitszeit unter Natalizumab um 3,3 Stunden gesteigert werden konnte. Dabei war eine kurze Erkrankungsdauer vor der Eskalation auf Natalizumab signifikant mit einer stärkeren Verbesserung der Arbeitsfähigkeit verbunden. *** 4

5 Über Tysabri Tysabri (Natalizumab) ist in 77 Ländern zugelassen. Die Behandlung von RRMS-Patienten konnte aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit von Tysabri deutlich verbessert werden. Tysabri kann nachgewiesenermaßen das Aufflammen der Krankheit reduzieren und das Fortschreiten von Behinderungen aufhalten [1]. Den Daten der Phase-III-Studie AFFIRM zufolge, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, führte eine Behandlung mit Tysabri nach zwei Jahren zu einer relativen Verringerung der jährlichen Schubrate von 68 Prozent (p < 0,001) im Vergleich zu einer Placebobehandlung und verringerte das relative Risiko der Behinderungsprogression um 42 bis 54 Prozent (p < 0,001). Tysabri erhöht insbesondere bei immunsuppressiv vorbehandelten und Anti- JCV-Antikörper-positiven Patienten und bei Anwendung über 24 Monate hinaus das Risiko einer progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie (PML), einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion des Gehirns, die zum Tode führen kann oder erhebliche Behinderungen nach sich zieht. Zu sonstigen bedeutenden unerwünschten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Verlauf der Tysabri -Therapie beobachtet wurden, zählen allergische Reaktionen (z. B. Anaphylaxie) und Infektionen, einschließlich opportunistischer und anderer atypischer Infektionen. In der Postmarketing-Phase wurden bei mit Tysabri behandelten Patienten schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie und hämolytische Anämie, Immunogenität, Hyperbilirubinämie sowie Wirkungen auf Labortests beobachtet [15]. Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen, die bei mit Tysabri behandelten MS-Patienten auftraten, gehörten Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit, Rigor, Fieber, Arthralgie, Fatigue, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis sowie Urtikaria. Weitere Informationen über Tysabri erhalten Sie unter Quellen: 1 Polman C et al. NEJM 2006; 354: Mäurer M et al. Eur J Neurol 2011; 18: Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 8: Phillips JT et al. Mult Scler 2011; 17: Lublin FD et al. ECTRIMS 2013; #P524 6 Rudick R et al. ECTRIMS 2013; #P539 7 Butzkueven H et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry; Feb Belachew S et al. ECTRIMS 2010; #P494 9 Wiendl H et al. ECTRIMS 2013; #P Kappos L et al. J Neurol 2013; 260: Biogen Idec; data on file 12 Gold R et al. Akt Neurol 2012; 39: Leray E et al. Brain 2010; 133: Olofsson A et al. Biodrugs 2011; 25: Fachinformation Tysabri, Stand: November