Mammakarzinom 2017 Versuch eines Überblicks

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1 PROF. DR. MED. C. JACKISCH Mammakarzinom 2017 Versuch eines Überblicks SANA KLINIKUM OFFENBACH Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe - Zertifiziertes Brust- und Genitalkrebszentrum mit Empfehlung der DKG & DSG Internationales Studienzentrum der AGO,-Mamma, AGO-OVAR, BIG, GBG, WSG Perinatalzentrum Level I

2 Mammakarzinom Wo stehen wir heute keine Heilung bisher erreichbar mit OP + Systemtherapie geheilt mit Operation geheilt C. Jackisch C. JACKISCH 2017

3 As times are changing unmasking the target Systemic Local Basal-like Luminal A Halsted tumor burden Fisher, Veronesi Lymph node Luminal A HER2+/ER- Molecular profiler Single cells C. JACKIS CH

4 Therapie des Mammakarzinoms 1 Überblick Systemische Therapie Lokale Therapie Kombinations-Chemotherapie Stamm zellen Mono-Chemotherapie Mastektomie + LNE Endokrine Therapie Braun B E T + LNE Braun Immuntherapie Drug Targeting? Nachsorge C. JACKISCH 2017 C. Jackisch 4

5 Axilläre Lymphknotendissektion (ALND) Oxford / AGO LoE / GR AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Axilläre Lymphknotendissektion (Entfernung von 10+ LK) Endpunkt: Überleben +/ Endpunkt: Staging + Endpunkt: Lokale Tumorkontrolle + Axilläre Lymphknotendissektion (Entfernung von 10+ LK) bei: DCIS Klinisch ct1/2 cn0 (ohne vorangegangener SNB) SN + (ct1/2 cn0, < 3 SN+, BET + tangentialer Radiatio, keine alternative axilläre Radiatio) SN + (mic) +/ SN (i+) SN + (Mastektomie > ct1/2) 1b A ++ 1a D 1a A + 2a A + 2b 1b B A --- 2a A 2b 1b B B +/- -+

6 Genetische Subtypen Aus molekularer Sicht (14%) (17%) (12%) (13%) (41%) Basal-like BRCA Basal-like spor. HER-2 + Luminal B Luminal A ER- / PR- ER- / PgR- ER- / PgR- ER+ / PgR- ER+ / PgR+ G3 G3 G1,2 G1 Ki67: 50-60% Ki67: 50-60% HER2 - / EGFR + G3 Ki67: 4050% HER2 + Ki67: 5-20% Ki67: 5% HER2 - HER2 - HER2 - / EGFR + BRCA 1/2 pos BRCA 1/2 neg P53 / cmyc P53 / cmyc Sorlie Breast Cancer Research Volume 7 Supplement 2, June 2005 S35

7 Genetische Subtypen Aus Sicht der Patientin Luminal A Luminal B Basal like Her2neu+ Luminal B HER2neu Basal like Her2neuBRCA+ C. JACKISCH 2017

8 Genetische Subtypen Aus therapeutischer Sicht C. JACKISCH 2017 FOLIENMASTER 8

9 Das neue Vokabular Neue Therapie Was wir wissen müssen Luminal A Keine Chemotherapie, antihormonelle Therapie Luminal B Endokrine Therapie ggf. Chemotherapie Her2neu positiv Immer Chemotherapie mit Antikörpern Triple Negativ Leider nur Chemotherapie C. JACKISCH

10 Prognosefaktoren III Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE2009 CTS AGO Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search ) $ I A +/- Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C - Multigene assays (Oncotype DX ) (N0-1, HR+ HER2-, 5 Jahre) I A +* (EndoPredict, Prosigna ) (N-/+, HR+ HER2-) I B +* 70 gene signature (MammaPrint ), N-/+ IHC4 (central pathology, published algorithm) # II C +* I B +/- * Sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay # Cuzick et al., J Clin Oncol 29: , 2011

11 Interagierende Systeme Oncotype DX Recurrence Score Oncotype DX Oncotype DX Recurrence RecurrenceScore Score berechnet berechnetaus aus21 21verschiedenen verschiedenengenen Genen 16 16KREBS KREBSASSOZIIERTE ASSOZIIERTEGENE GENE Estrogen Estrogen Proliferation Proliferation HER2 HER2 Invasion Invasion ER ER PR PR Bcl2 Bcl2 SCUBE2 SCUBE2 Ki-67 Ki-67 STK15 STK15 Survivin Survivin Cyclin B1 Cyclin B1 MYBL2 MYBL2 GRB7 GRB7 HER2 HER2 Stromelysin 3 Stromelysin 3 Cathepsin L2 Cathepsin L2 Others Others CD68 CD68 GSTM1 GSTM1 BAG1 BAG1 55RREFERENZGENE EFERENZGENE Beta-actin Beta-actin GAPDH GAPDH Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: C. JACKISCH 2017 RPLPO RPLPO GUS GUS TFRC TFRC

12 Oncotype DX Recurrence Score Was wird errechnet Was wird genutzt Oncotype OncotypeDX DX Recurrence RecurrenceScore Score Berechnung und Risikokategorien Berechnung und Risikokategorien Oncotype DX Recurrence Score Oncotype DX Recurrence Score ein kontinuierlicher Prädiktor des Rezidivrisikos ein kontinuierlicher Prädiktor des Rezidivrisikos Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit eines Fernrezidivs L OWER RISK HIGHER R ISK Wie10 hoch ist die Wahrscheinlichkeit eines RS Fernrezidivs nach ahren von 30? LJ OWER Rfür ISKeine Patientin mit einem HIGHER RISK nach 10 J ahren für eine Patientin mit einem RS von 30? x HER2 Group Score Recurrence Score = 0.47 HER2 Group Score Recurrence Score = xx Estrogen Group Score Risikogruppen Risikogruppen Recurrence Score Recurrence Score Niedriges Risiko <18 Niedriges Risiko <18 Intermediäres Risiko Intermediäres Risiko Hoches Risiko 31 Hoches Risiko 31 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: C. JACKISCH 2017 fernrezidiv nach 10 J ahren fernrezidiv nach 10 J ahren 0.34 x Estrogen Group Score x Proliferation Group Score 1.04 x Proliferation x Invasion GroupGroup ScoreScore 0.10 Invasion Group Score xx CD x CD x GSTM x GSTM x BAG x BAG Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: RS 30 = RS 30 = 20% Risiko eines 20% Risikonach eines Fernrezidivs Fernrezidivs 10 J ahren nach 10 J ahren Recurrence Score Recurrence Score 14 Unterbrochene Linien markieren 95% CI 14 Unterbrochene Linien markieren 95% CI 12

13 SWOG 8814 (N1-3+ ER+, CAF +/- Tam) Oncotype DX retrospektive Analyse prädiktiv & prognostisch ist prognostisch und prädiktiv in Der Recurrence Score Der Recurrence Score ist prognostisch und prädiktiv in nodal-positiven nodal-positivenpatientinnen Patientinnen(SWOG-8814, (SWOG-8814,N+) N+) Brustkrebs-spezifisches Überleben (BCS) nach Therapie Brustkrebs-spezifisches Überleben (BCS) nach Therapie Recurrenc Score Wert Recurrenc Score Wert Recurrence Score Wert < 18 Recurrence Score Wert < 18 Recurrence Score Wert 31 Recurrence Score Wert Stratified log-rank P Stratified = log-rank Jahre 25 P = Jahre 25 CAF à Tam (n = 91, 10 Ereignis) 0 CAF à Tam Tam(n(n==55, 91,410 Ereignis) Ereignis) Tam (n = 55, 4 Ereignis) Registrierung 6 8 J ahre seit J ahre seit Registrierung 10-yr BCSS 10-yr Tam: 92% vs CAFBCSS à Tam: 87% Tam: 92% vs CAF à Tam: 87% Kein CT-Nutzen (CAF) bei niedrigem KeinRecurrence CT-Nutzen (CAF) niedrigem Scorebei Wert Recurrence Score Wert Stratified log-rank P Stratified = log-rank Jahre 25 P = Jahre CAF à Tam (n = 57, 10 Ereignis) CAF àtam Tam = 57, Ereignis) (n(n = 46, 1110 Ereignis) Tam (n = 46, 11 Ereignis) J ahre seit 4 Registrierung 6 8 J ahre seit Registrierung 10-yr BCSS 10-yr Tam: 70% vs CAFBCSS à Tam: 81% Tam: 70% vs CAF à Tam: 81% Interaktion P = Interaktion P = Stratified log-rank log-rank P Stratified = Jahre 25 P = Jahre 25 CAF à Tam (n = 71, 18 Ereignis) 0 00 CAF àtam Tam = 71, Ereignis) (n (n = 47, 2018 Ereignis) Tam (n = 47, 20 Ereignis) J ahre seit 4 Registrierung 6 8 J ahre seit Registrierung 10-yr BCSS 10-yr Tam: 54% vs CAFBCSS à Tam: 73% Tam: 54% vs CAF à Tam: 73% Großer CT-Nutzen (CAF) bei hohem Großer CT-Nutzen (CAF) bei hohem Recurrence Score Wert Recurrence Score Wert Albain et al. Lancet Oncol Albain et al. Lancet Oncol V V1.0 C. JACKISCH

14 PlanB-Design HER2-negativer primärer Brustkrebs C. JACKISCH

15 PlanB-Design HER2-negativer primärer Brustkrebs PlanB: krankheitsfreies Überleben nach 5 Jahren ist gleich hoch in HR+ N0 Hochrisiko und N1 C. JACKISCH

16 Oncotype DX Risiko Score & Alter RS ist innerhalb jeder einzelnen Altersgruppen weit verteilt (n= ) Swain S et al. Adv Ther C. JACKISCH

17 THE BIG PICTURE (Neo-) adjuvante Therapie Niedriges Rückfallrisiko 10% Mittleres Risiko Rückfallrisiko 65% ET 52% Niedriges Risiko MGA Hohes Risiko CTX 48% +/- AB Hohes Rückfallrisiko 25% NACT vs. ADJUVANT Prädiktive Tests? CTX: Chemotherapie ET: endokrine Therapie NACT: neoadjuvante Chemotherapie MAG: Multigene Assay pcr: pathologische Komplettremission C. JACKISCH 2017 pcr non pcr Post NACT 17

18 THE BIG PICTURE Adjuvante endokrine Therapie (Neo-) Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Antikörpertherapie C. JACKISCH

19 Was wußten wir schon... Score: 1/2 for T1/T2, plus 0/1/4 for N0/N1-3/N4-9 47% T2N4-9 (score=6) 41% T1N4-9 Di st an t re cu rr en ce %, CI 29% T2N1-3 22% T1N1-3 or T2N0 14% T1N0 (score=1) years Mod. Hongchao P et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 505) C. JACKISCH

20 Es war einmal... Tamoxifen Tamoxifen Letrozol (MA.17) PRÄMENOPAUSE Exemestan, Tam & GnRH Tamoxifen Tamoxifen Letrozol (MA.17) AI Tam AI AI TAM Tamoxifen / AI Adjuvant Jahr 0-5 C. JACKISCH 2017 Letrozol (MA.17) EAT Jahr 6-10 POSTMENOPAUSE Letrozol (MA.17R) Carry over effect > 10 20

21 SABCS 2016 Und nun... HR DFS MA-17 TAM R NSABP-B33 TAM R ABCSG-6a TAM R NSABP-B42 AI R MA-17R ABCSG-16 DATA IDEAL TAM AI Tam Tam AI Tam Ana 0.62 nl Let Placebo 0.85 Let Placebo 0.80 Ana Ana 0.79 R Let 0.88 Let AI AI Tam Tam 0.68 Ana Ana R Tam Exe R R AI 0.57 Placebo AI TAM SOLE C. JACKISCH 2017 AI Let Placebo R AI Mod. Gnant M. SABCS 2016, General Session 1, Abstract No. S

22 SABCS 2016 Was tun... Für Patientinnen nach Tam für 2-3 oder 5 Jahre: Zugabe von AI für 2,5-5 J. Für Patientinnen nach AI: sorgfältig abwägen AI wurde im 1. Jahr gut vertragen Sehr gute Knochengesundheit Jüngeres Alter Höheres Risiko durch klinischpathologischen Faktoren N+ Eher luminalem Typ (ER+PR+) Höheres Risiko bei genomischem Test (?) C. JACKISCH 2017 AI-Nebenwirkung von Anfang an Osteopenie / -porose Höheres Alter Niedrigeres Risiko durch klinischpathologische Faktoren N0 Geringes LDR-Risiko durch genomische Tests Mod. Gnant M. SABCS 2016, General Session 1, Abstract No. S

23 So könnte es gehen... Tamoxifen Tamoxifen Letrozol (MA.17) PRÄMENOPAUSE Exemestan, Tam & GnRH Tamoxifen Tamoxifen Letrozol (MA.17) AI Tam AI AI TAM Tamoxifen / AI Adjuvant Jahr 0-5 C. JACKISCH 2017 POSTMENOPAUSE AI AI Letrozol (MA.17) EAT Jahr 6-10 Letrozol (MA.17R) Carry over effect > 10 23

24 Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp AGO AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++ Guidelines Breast Version D HR+/HER2- und niedriges Risiko : + HR+/HER2- und hohes Risiko Endokrine Therapie ohne Chemotherapie + Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie + Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast Sequentielle endokrine Therapie HER2+ Trastuzumab plus + Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast + +

25 Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie sind gleich effektiv Erhöhte Rate brusterhaltender Operationen (in modernen Studien ohne Erhöhung des Lokalrezidiv Risikos) Keine blinde Behandlung Demonstration des Therapieeffektes kann Patientin motivieren und die Nebenwirkungen erträglicher machen Hervorragendes wissenschaftliches Modell Fast track der Therapieevaluation C. JACKISCH

26 TNBC (Houston-Cohort) HER2-positive (Techno Phase II) 97% P= % Liedtke C et al., J Clin Oncol 2008 C. JACKISCH 2017 Untch M et al., J Clin Oncol 2011

27 Mammakarzinom 2017 Neoadjuvante Therapie Prädiktive Faktoren Predictive Factors Predictive Factors Age Age P<0.001 P< % 6.1 % 35% 30% 25% % % 4.2 % 4.2 % % % 4.0 % 4.0 % % % P<0.001 P< % 20% 4.6 % 4.6 % 20% 6.9 % 6.9 % 4.9 % 4.9 % 15% 15% 10% % % 5% 10% % % % % 5% 0% <3 5 N=424 < N= N= N= N= N= N=2198 0% 60+ N= N=1980 ct1 N=4440 ct 3.0 % 3.0 % 9.9 % 9.9 % % % % % c T 4a -c N=c465 T 4a-c c T 4d N=294 ct 4d N=218 ct % 4.8 % 4.1 % 4.1 % ct 2 N=218 ct1 N=1365 AG O yptis No yptis ypt0 No No ypt0 No 35% 25% 6.1 % 6.1 % % % yptis No yptis ypt0 No No ypt0 No pc R pc R pcr pcr 35% 35% 30% 30% 25% 25% 20% 20% 15% 15% 10% 10% 5% 5% 0% 0% Predictive Factors Predictive Factors Clinical Tumor Stage Clinical Tumor Stage N=1111 ct3 N=4440 N=1111 N=465 N=294 AGO AGO AGO Predictive Factors Predictive Factors Histological Type Histological Type 35% P<0.001 P< % 30% 30% 25% pc R pc R 20% 20% 15% 3,9 % 3,9 % 5,0 % 5,0 % 15% 5,6 % 10% 5% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% 10% 5,6 % 1 5,7 % 1,6 % 1 5,7 % 5% 0% 5, 0 %1, 6 % 2,4 % 0% d u c ta l d u c ta l N=5094 N=5094 AGO AGO C. JACKISCH ,0 % lo b u la r, G 2 2,4 % lo b u la r, G 1 lo b u la r, G 1 N=42 N=42 lo b u la r, G 2 N=578 N= ,6 % 1 9,6 % 8,9 % 8,9 % lo b u la r, G 3 lo b u la r, G 3 N=179 N=179 o th e r ty p e s o th e r ty p e s N=489 6% 6% 12% 12% R ec + / R ec + / H E R 2e c- + / H E R 2R +e c + / ( - HT re ars 2t ) + HER 2 (-T ra s t) N=1705 N=489 4% 4% 3% 9% 3% 9% N=1705 N=447 N=447 yptis No yptis ypt0 No No ypt0 No P< % P< % P<0.001 P<0.001 pcr pcr 25% yptis No yptis ypt0 No No ypt0 No Predictive Factors Predictive Factors Receptor & HER 2 Status Receptor & HER 2 Status 4% 4% 10% 10% 26% 26% 27% 27% 22% 22% R ec - / R ec - / H E RR 2e c- - / H E R 2R +e c - / ( - HT re ars 2t ) + HER 2 (- T ra s t) N=959 N=959 N=252 N=252 R ec + / H E R 2e c+ + / ( +T rha Es tr) 2 + ( +T r a s t ) N=357 N=357 34% 34% R ec - / H E RR 2e c+ - / ( +T rha Es tr) 2 + ( +T r a s t ) N=304 N=304 AG O AGO G. von Minckwitz et al Breast Cancer Res Treat 2011;125:

28 NACT: CTNeoBC Pooled Analysis Patientinnen aus 12 NACT Studien pcr vs. non pcr Cortazar P et al. Lancet 2014; 384: C. JACKISCH

29 NACT: CTNeoBC Pooled Analysis ER+ HER+ Cortazar P et al. Lancet 2014; 384: C. JACKISCH

30 NACT: CTNeoBC Pooled Analysis Patientinnen aus 12 NACT Studien Cortazar P et al. Lancet 2014; 384: C. JACKISCH

31 Chemotherapie - Metaanalysen Vergleich N Rezidivrate Absolute Unterschiede nach 5 Jahren Keine Chemo vs. Standard CMF Gesamtüberleben Relatives Risiko 10 Jahren [95% KI] -9,9% (30,2% vs. 20,3%) -10,2% (39,8% vs. 29,6%) 0,70 [0,63-0,77] Absolute Unterschiede nach 5 Jahren Relatives Risiko 10 Jahren [95% KI] -2,7% (16,4,% vs. 13,7%) -4,7% (30,7% vs. 26,0%) 0,84 [0,76-0,93] Anthrazyklin (A) vs. CMF Standard CMF vs. 4 x AC ,5% (32,9% vs. 32,4%) -1,1% (42,1% vs. 41,0%) 0,99 [0,90-1,08] -0,6% (22,4% vs. 21,8%) -1,2% (34,6% vs. 33,4%) 0,97 [0,89-1,07] CMF vs. A (höhere Kumulativdosis) ,2% (25,5% vs. 22,3%) -2,6% (33,8% vs. 31,2%) 0,89 [0,82-0,96] -2,9% (15,7% vs. 12,8%) -3,9% (27,1% vs. 23,2%) 0,84 [0,76-0,92] Taxan (T) +Anthrazyklin vs. Anthrazyklin 5 Jahren 8 Jahren 5 Jahren 8 Jahren A (höhere Dosis) vs. TA ,8% (22,0% vs. 19,2%) / 0,86 [0,82-0,91] -1,2% (12,4% vs. 11,2%) / 0,90 [0,84-0,97] A (gleiche Dosis) vs. TA ,6% (27,3% vs. 23,7%) -4,6% (34,8% vs. 30,2%) 0,84 [0,78-0,91] -2,9% (18,2% vs. 16,3%) -3,2% (26,7% vs. 23,5%) 0,86 [0,79-0,93] C. JACKISCH 2017 EBCTCG Lancet 2012; 379:

32 Antikörpertherapie AGO 2016 Adjuvante AdjuvanteTherapie Therapie mit mittrastuzumab TrastuzumabII AGO e. V. Oxford / AGO Oxford / AGO LoE / GR LoE / GR in der DGGG e.v. AGO e. V. sowie in der DGGG e.v. in der DKG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Guidelines Breast Version D Nodal-positive Erkrankung 1a Nodal-positive Erkrankung 1a Ø Nodal-negative Erkrankung Ø Nodal-negative Erkrankung (wenn Chemotherapie als indiziert (wenn Chemotherapie als indiziert angesehen wird) angesehen wird) Ø 10 mm 1a Ø 10 mm 1a Ø >5-10 mm 2b Ø >5-10 mm 2b Ø 5 mm 2b Ø 5 mm 2b Ø Ø A ++ A ++ A ++ A ++ B + B + B +/B +/- * Loading dose * Loading dose Therapiedauer für 1 Jahr (i.v. oder s.c.) C. JACKISCH

33 Mammakarzinom 2017 Was bleibt Hormonrezeptorpositiv HER2 negativ Triplenegativ Nodalstatus/Tumorgröße Grading (zentral/lokal) Molekularbiologie upa/pai-1 Gen-Signatur Ki-67 Niedrigrisiko endokrine Therapie falls pt1b, pn0 Hochrisiko Chemotherapie + endokrine Th. Adaptiert nach Harbeck, Salem, Gluz et al, 2010 C. JACKISCH 2017 HER2 positiv Chemotherapie Chemotherapie + Trastuzumab ± endokrine Th. 33

34 Mammakarzinom heute und morgen Umfängliches Handeln und verstehen C. JACKISCH