Neue ASCO-Empfehlungen zur Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV

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1 234 Pneumo- Onkologie Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Neue ASCO-Empfehlungen zur Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV Wie soll die Chemotherapie künftig beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NLSCLC) aussehen? Die ASCO (American Society of Clinical Oncology) hat jetzt ihre Empfehlungen zu den klinischen Praxisrichtlinien für eine Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV aus dem Jahr 2009 aktualisiert (1, 2). In den aktuellen Empfehlungen wurde versucht, einige Fragen zu beantworten, die seit 2009 zur Therapie des NSCLC Stadium IV verstärkt diskutiert werden: Welches ist die beste Chemotherapie zur Therapie von Patienten mit einem Performance Status (PS) 2 sowie für ältere Patienten über 65 oder 70 Jahre? Ist Cisplatin wirksamer als Carboplatin in der Erstlinientherapie? Inwieweit profitieren die Patienten von einer zielgerichteten Therapie in Bezug auf das Gesamtüberleben, die Toxizität sowie die Lebensqualität/Symptombessserung? Welche Bedeutung hat eine Drittlinientherapie? Welche Bedeutung hat die Molekulargenetik bei der Versorgung von Chemotherapeutika? Neuere Daten aus mehreren Phase-III-Studien haben gezeigt, so die ASCO-Task-Force, dass bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV, die vier Zyklen einer Erstlinien-Chemotherapie erhalten hatten und deren Erkrankung nicht fortgeschritten war, ein unmittelbarer Wechsel zu einer alternativen Chemotherapie mit einer Monosubstanz das progressionsfreie Überleben, und in manchen Fällen auch das Gesamtüberleben verlängern kann. Alternativ kann nach einer Krankheitsprogression eine Therapie mit einer Zweitliniensubstanz durchgeführt werden. Die Empfehlungen werteten insgesamt sieben kontrollierte, randomisierte Studien mit Carboxyaminoimidazol, Docetaxel, Erlotinib, Gefitinib, Gemcitabin, und Pemetrexed aus, die auf die Erstlinientherapie angesprochen hatten und bei denen direkt danach mit einer Erhaltungstherapie mit einer neuen Substanz begonnen wurde ( Switch-Maintenance ). Was sich geändert hat Die ASCO-Task-Force leitete daraus eine Neufassung der Empfehlung A6 ab Bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV soll die zytotoxische Erstlinien-Chemotherapie bei Eintreten einer Krankheitsprogression sowie bei Patienten mit stabiler Erkrankung ohne Therapieresponse nach vier Zyklen beendet werden. Therapieregime mit zwei Chemotherapeutika sollen über maximal sechs Zyklen verabreicht werden. Bei Patienten mit stabiler Erkrankung oder einer Response nach vier Zyklen kann als Folgebehandlung eine Monotherapie mit einem Chemotherapeutikum wie beispielsweise Pemetrexed bei Patienten mit Nicht- Plattenepithelkarzinomen sowie Docetaxel oder Erlotinib bei einer unselektierten Patientenpopulation gewählt werden. Alternativ kann nach dem Ende der zytotoxischen Chemotherapie zu einem festgelegten Zeitpunkt mit einer Zweitlinien-Chemotherapie bei einer Krankheitsprogression begonnen werden. Darüber hinaus können Patienten, die Cisplatin oder Vinorelbin erhalten, von einer Kombination mit Cetuximab profitieren. Bevacizumab eignet sich als Kombinationspartner mit Carboplatin und Paclitaxel mit Ausnahme von Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom... Bislang gibt es laut ASCO keine ausreichenden Daten, um den Einsatz von Erlotinib und Gefitinib bei Patienten mit EGFR-Mutationen in der Erstlinien- von der Zweitlinien- oder Erhaltungstherapie abzugrenzen. Keine Empfehlung wird auch gegeben bezüglich einer Switch- Maintenance-Therapie bei Patienten, die in der Erstlinientherapie Cetuximab oder Bevacizumab erhalten haben. Hier gibt es zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Empfehlungen noch keine Daten zum Gesamtüberleben. In der Drittlinientherapie wird bei Patienten mit einem PS 0 3 Erlotinib empfohlen, wenn die Patienten zuvor weder Erlotinib noch Gefitinib erhalten hatten. Keine ausreichenden Daten gibt es für eine konkrete Empfehlung pro oder contra Drittlinien-Chemotherapie. Routinemäßige molekularbiologische Typisierung? Nicht erfüllt hat die ASCO die Erwartungen einer positiven Haltung für eine molekularbiologische Typisierung, weil das NSCLC eine Reihe biologisch sehr unterschiedlicher Erkrankungen umfasst. Zum jetzigen Zeitpunkt rät die AS- CO noch nicht dazu, routinemäßig eine molekularbiologische Testung durchzuführen, da es bislang keinen Nachweis gibt, dass dies zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. Für Patienten mit einer EGFR-Mutation mag Erlotinib oder Gefitinib die beste Erstlinientherapie sein, aber sie ist auch sehr gut als Zweitoder Drittlinientherapie, so die Aussage der Fachorganisation. Allerdings wird den behandelnden Ärzten geraten, bei einer Biopsie so viel Gewebe zu entnehmen, dass später weitere Untersuchungen aus wissenschaftlichem Interesse durchgeführt werden können. Dr. Alexander Kretzschmar; München 1. Azzoli CG et al Focused update of 2009 American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Oncol Pract 2011; 29: doi/ /jco Azzoli CG et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Oncol Pract 2010; 6(1):

2 Kongressnachlese th World Conference on Lung Cancer (WCLC) Personalisierte Tumortherapie auf dem Vormarsch Die 14. WCLC stand in diesem Jahr unter dem Motto Better Care through Personalized Medical Approaches. Entsprechend beinhaltete das Kongressprogramm zahlreiche Sitzungen zu Biomarkern, molekularer Pathologie und neuen Ansätzen der targeted therapy. Ähnlich wie seit einigen Jahren beim Mammakarzinom ist in letzter Zeit auch beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) eine Aufsplittung in zahlreiche molekulare Subgruppen zu verfolgen. Wir differenzieren den Lungenkrebs heute nicht mehr allein auf Basis der Histologie, sondern zunehmend auf Basis genomischer Veränderungen, die auch therapeutische Angriffspunkte liefern, konstatierte Prof. Pasi A. Jänne, Boston, USA. Erstes Target beim NSCLC war der EGF-Rezeptor (EGFR), gegen den der molekulare Antikörper Cetuximab sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Erlotinib und Gefitinib entwickelt wurden. Vor einigen Jahren wurde u. a. durch Arbeiten von Jänne mit den EGFR-Mutationen ein molekularer Prädiktor für die Effektivität dieser TKIs identifiziert. Affinität zum mutierten als zum Wildtyp-(WT) EGFR besitzt, maßen sie die Aufnahme von 11C-markiertem Erlotinib in das Tumorgewebe mittels PET bei je 5 Patienten mit Wildtyp-(WT) und mutiertem EGFR. Tumoren mit positivem Mutationsstatus fielen durch eine signifikant höhere Aufnahme von [11C]-Erlotinib in den Tumor auf als Tumoren mit WT-EGFR. Auch zeigte sich eine Korrelation zwischen TKI-Aufnahme und Ansprechen: Eine Response auf Erlotinib wurde nur bei Tumoren mit starker Aufnahme festgestellt. Dagegen korrelierte die EGFR-Expression im Tumor nicht mit der Aufnahme von [11C]-Erlotinib: Eine hohe Rezeptor-Expression wiesen fünf Patienten mit mutiertem und vier Patienten mit WT-EGFR auf. Das PET mit [11C]-Erlotinib erlaubt es uns also, mutationspositive und -negative Patienten zu unterscheiden. Die Technik erscheint daher vielversprechend, um Patienten zu selektieren, die von der TKI-Therapie profitieren, resümierte Bahce. EGFR-Score als prädiktiver Marker Für den Erfolg der TKI-Therapie ist die EGFR-Expression im Tumor nicht relevant. Eine neue Analyse der FLEX-Studie hat jetzt aber gezeigt, dass dieser Parameter als Prädiktor für das Gesamt-Überleben unter platinbasierter Chemotherapie plus Cetuximab herangezogen werden kann (2). Die FLEX-Studie verglich bei mehr als 1100 NSCLC-Patienten das Regime Cisplatin/Vinorelbin mit oder ohne zusätzliche Gabe des Antikörpers. Die Intent-to-treat-Analyse hatte vor einigen Jahren einen moderaten Benefit der Cetuximab-Addition mit einer Überlebensverlängerung um gut einem Monat ergeben. Die aktuelle, auf dem WCLC präsentierte Auswertung hat jetzt erstmals eine Assoziation zwischen Ausmaß der EGFR-Expression im Tumor und Überleben zeigen können: Patienten mit hohem EGFR-Score (IHC 200), die 31% des Gesamtkollektivs stellten, überlebten bei alleiniger Chemotherapie lediglich 9,6 Monate, bei zusätzlicher Antikörper-Gabe dagegen zwölf Monate ( Abb. 1). Die 1-Jahres-Überlebensrate stieg von 37% im Cisplatin/Vinorelbin-Arm auf 50% im Cetuximab-Arm, die 2-Jahres-Rate von 15% auf 24%. Bei Patienten PET zur EGFR-Mutationstestung Aktivierende EGFR-Mutationen sind bei rund 10% aller Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen der Lunge vorhanden, informierte Dr. Idris Bahce, Amsterdam, Niederlande. Ihr Nachweis erfordert bislang die molekularpathologische Aufarbeitung von Tumorgewebe mit Sequenzierung der Exon 19 und 21 des EGFR-Gens. Laut Bahce ist dieses Vorgehen allerdings oftmals eine Herausforderung, da bronchoskopisch gewonnene Gewebeproben für die Mutationsanalyse vielfach nicht ausreichen. Sinnvoll sei daher die Entwicklung nicht invasiver Verfahren für den Nachweis von EGFR-Mutationen. Seine Arbeitsgruppe prüfte den Stellenwert der Positronen-Emissionstomografie (PET) bei der Identifizierung von Patienten mit positivem Mutationsstatus (1). Da Erlotinib eine höhere Abb. 1 FLEX-Studie: signifikante Überlebensverlängerung durch zusätzliche Gabe von Cetuximab zur Platin-Doublette bei NSCLC-Patienten mit hohem EGFR-Score (*wenn ausgeglichen für den prognostischen Faktor: HR 0,67 [95% KI 0,52-0,87], p = 0,002). Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

3 236 Kongressnachlese Endsonografie ist Mediastinoskopie überlegen mit niedrigem EGFR-Score fand sich dagegen kein Benefit der Antikörper-Addition. Von Cetuximab profitierten Patienten mit hoher EGFR-Expression unabhängig von der Tumorhistologie: Bei Patienten mit Adenokarzinomen verlängerte sich das Gesamt-Überleben von 13,6 Monaten im Kontrollarm auf 20,2 Monate im Cetuximab-Arm. Diese Patienten hatten also einen erheblichen Nutzen von der zusätzlichen Cetuximab-Gabe, betonte Dr. Robert Pirker, Wien, Österreich. Ähnliches gilt für Patienten mit Plattenepithelkarzinomen: Nur zytostatisch behandelte Patienten überlebten median 8,9 Monate, zusätzlich mit Cetuximab behandelte Patienten dagegen 11,2 Monate (HR 0,62). Cetuximab ist damit die erste targeted therapy, die auch beim Plattenepithelkarzinom aktiv ist. Die Verträglichkeit des Cetuximab-Regimes war bei Patienten mit hohem und niedrigem EGFR-Socre vergleichbar, obwohl Patienten mit hohem Score eine deutlich höhere kumulative Dosisintensität erhielten (3). Das Nutzen/Risiko-Profil der Cetuximab-Therapie wurde damit deutlich verbessert, betonte Prof. Kenneth O Byrne, Dublin, Irland. Fusionsgen EML4-ALK als neues Target Tagungsort war das Amsterdam RAI Convention Centre (Foto: K. Arnheim, Freiburg) Mit EML4-ALK wurde vor kurzem ein weiteres Schlüsselmolekül der Onkogenese beim NSCLC identifiziert, berichtete Prof. Tony Mok, Hongkong, China. Das Fusionsgen führt zur Bildung chimärer zytoplasmatischer Proteine mit konstitutiver Kinase-Aktivität. EML4-ALK charakterisiert eine eigenständige molekulare NSCLC- Subgruppe, bei der eine gezielte Hemmung, beispielsweise mit dem oralen Inhibitor Crizotinib möglich ist. Derzeit läuft eine Phase-II-Studie, in der Crizotinib bei meist intensiv vorbehandelten ALKpositiven Patienten geprüft wird (4). Bislang wurden 136 der geplanten 400 Patienten rekrutiert. Es handelt sich überwiegend um Nie- oder Ex-Raucher (96%) und Patienten mit Adenokarzinomen (96%). Jeder zweite Patient (51%) sprach auf Crizotinib an, davon einer mit einer kompletten Remission, berichtete Prof. Gregory Riely, New York, USA. Bei einem weiteren Drittel (34%) stabilisierte sich der Tumor. Häufigste Nebenwirkung von Crizotinib sind leichte Sehstörungen (Grad 1/2) bei etwa 60% der Patienten sowie ebenfalls meist leichte gastrointestinale Beschwerden. Häufigste Nebenwirkungen vom Grad 3/4 sind erhöhte Leberwerte und Neutropenien bei 6,6% bzw. 5,1% der Patienten. Laut einer retrospektiven Analyse führt die Crizotinib-Therapie bei NSCLC-Patienten mit Rearrangements im ALK-Gen zu einer deutlichen Überlebensverlängerung (5). Während historische Kontrollen, d. h. Crizotinib-naive ALK-positive Patienten unter einer Zweit- oder Drittlinientherapie median nur sechs Monate überlebten, war der Überlebens-Median bei mit Crizotinib behandelten Patienten im gleichen Setting noch nicht erreicht. Mit Crizotinib scheinen wir den natürlichen Verlauf des ALK-positiven NSCLC grundlegend ändern zu können, resümierte Dr. Alice Tsang Shaw, Boston, USA. Bei Patienten mit potenziell operablem NSCLC galt die Mediastinoskopie lange als Goldstandard beim Staging. Zwei auf dem WCLC vorgestellte Studien zeigen nun, dass kombinierte Strategien mit endo-ösophagealem (EUS) und endobronchialem Ultraschall (EBUS) und anschließendem operativem Staging im Falle eines negativen Ultraschallbefunds dem alten Verfahren eindeutig überlegen sind. In der ASTER-Studie, in der 241 Patienten zu Mediastinoskopie oder zu EUS/EBUS plus eventuellem chirurgischem Staging randomisiert wurden, war die Sensitivität des endoskopischen Vorgehens mit 85% höher als die der Mediastinoskopie mit 79%. Mit einer Sensitivität von 94% schnitt das kombinierte Vorgehen allerdings am besten ab, berichtete Dr. Robert Rintoul, Cambridge, UK. Zudem war die Lebensqualität der Patienten im Endoskopie-Arm bei ähnlichen Kosten signifikant besser als die im Standardarm (6). Untermauert werden die Ergebnisse durch eine Serie von mehr als 600 Patienten, bei denen die diagnostische Aufarbeitung mittels EUS oder EBUS durchgeführt wurde. Ein invasives Restaging bei negativem Befund erfolgte durch transzervikale erweiterte mediastinale Lymphadenektomie (TEMLA), erläuterte Dr. Marcin Zielinski, Zakopane, Polen. Seine Arbeitsgruppe ermittelte eine Sensitivität von 88,9% für die sonografischen Techniken und von 98,6% für den kombinierten Ansatz mit TEMLA (7). Aufgrund dieser Daten empfahl Rintoul die Endoskopie für das initiale Staging und invasive Methoden nur als Backup, wenn die Endoskopie keinen Hinweis auf einen Tumor ergibt. Dr. Katharina Arnheim, Freiburg 1. Bahce I et al. ; Abstr Pirker R et al. ; Abstr O Byrne K et al. ; Abstr. O Riely GJ et al. WCLC 201; Abstr Shaw AT et al. ; Abstr Rintoul RC et al. ; Abstr Zielinski M et al. ; Abstr. 2593

4 Kongressnachlese 237 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Europäische Patienten profitieren Weitere Daten sprechen dafür, dass bei EGFR-positiven NSCLC-Patienten ein EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor wie Erlotinib oder Gefitinib eingesetzt werden sollte. Der Nachteil vieler Studien dazu war, dass in den Untersuchungen oft nur asiatische Patienten erfasst wurden. Diesen Nachteil überwindet jetzt die zum WCLC vorgestellte EURTAC-Studie (1). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie, die die 1st-Line-Therapie mit Erlotinib versus einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen prüft, wurden erstmals nur westliche Patienten einbezogen. Nach Auskunft von Studienleiter Prof. Radj Gervais, Caen/Frankreich, weisen bis zu 10% aller NSCLC-Patienten solche Mutationen auf. In der EURTAC-Studie bewirkte die Gabe von Erlotinib im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und gleichzeitig erwies sich das Verträglichkeitsprofil des EGFR-Inhibitors als besser. Die Studie wurde aufgrund des gezeigten Vorteils vorzeitig beendet. Der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde durch Erlotinib nahezu verdoppelt. Es betrug 9,4 Monate im Erlotinib-Arm und 5,2 Monate im Chemotherapie (HR: 0,37; p<0,0001). Ebenfalls beobachtet wurde ein positiver Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben (22,9 Monate vs. 18,8 Monate, p = 0,42). Gervais wies daraufhin, dass wahrscheinlich wie in den meisten momentan vorgelegten Firstline-Studien beim NSCLC kein signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben zu erwarten ist, da ein starker Crossover erlaubt war und stattfand. Resistenzen überwinden Amsterdams Grachten (Foto: P. Henning, Stuttgart) In Amsterdam wurde auch über die Entwicklung von Resistenzen gegen EGFR-Inhibitoren wie Erlotinib und Gefitinib diskutiert. Die Zeiträume, bis solche Resistenzen entstehen, variieren von Patient zu Patient. Im Median treten diese erst nach mehr als einem Jahr auf, doch es gibt auch Betroffene, die bereits nach 2 bis 3 Monaten eine Resistenzentwicklung zeigen. Andere Lungenkrebspatienten können dagegen jahrelang erfolgreich mit EGFR-Inhibitoren behandelt werden, ohne dass es jemals zu Resistenzen kommt, berichtete Prof. Michael Boyer, Syndney/Australien (2). Neue Daten aus seiner Phase-II-Studie demonstrieren nun, dass diese Entwicklung vorangeht. In dieser aktuellen Untersuchung wurde PF299804, ein irreversibler EGFR-Inhibitor mit Erlotinib bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC verglichen, die einen Progress schon nach einem Zyklus Chemotherapie erlitten. Die experimentelle Substanz zeigte sich Erlotinib überlegen mit einem PFS von 12,4 Monaten vs. 8,3 Monate (p = 0,012). Die meisten unerwünschten Nebenwirkungen des neuen Medikaments waren Diarrhöe und Rash. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird momentan eine Phase-III-Studie begonnen. Bettina Reich, Hamburg 1. Gervais R et al. 14th World Conference on Lung Cancer (WCLC) vom 3. bis 7. Juli 2011, Amsterdam, Abstract Boyer M. et al. 14th World Conference on Lung Cancer (WCLC) vom 3. bis 7. Juli 2011, Amsterdam, Abstract Sterotaktische ablative Bestrahlung (SABR) Therapieoption für ältere Patienten Häufig weisen neudiagnostizierte NSCLC-Patienten mit einem geringen Krankheits - stadium ein höheres Alter von 75 Jahre und mehr auf. Sollte man eine Behandlung anbieten, oder sich auf eine gute supportive Therapie beschränken? Einen Ausweg aus diesem Dilemma könnte die ablative sterotaktische Bestrahlung (SABR) bieten. Diese Methode oft auch als stereotactic body radiotherapy bezeichnet kann in ambulanter Manier erfolgen und umfasst nur 3 bis 5 Bestrahlungen. Laut Dr. Suresh Senan, Amsterdam/Niederlande, ist bei den meisten dieser älteren Patienten aufgrund eines eingeschränkten Gesundheitszustands keine Operation mehr durchführbar. Zudem ist die normale Bestrahlung ebenfalls nur eingeschränkt einsetzbar, denn sie umfasst eine tägliche Bestrahlung über 6 oder 7 Wochen und ist mit einer hohen Rückfallrate verbunden. Daher lehnen viele Patienten diese Behandlung von Beginn an ab oder sie ist nur schlecht bei ihnen durchführbar. Die in der Presidential Session präsentierte Studie zur Klärung dieser Frage analysierte Daten aus dem niederländischen Krebsregister (1). Eingeschlossen wurden 4605 Patienten im Alter von 75 Jahren, die zwischen den Jahren 2001 und 2009 mit einem NSCLC im Stadium I diagnostiziert worden sind. In diesem Zeitraum stieg der Anteil der Patienten, die eine Bestrahlung erhielten, von 31,2 auf 37,7%. Gleichzeitig nahm der Anteil der unbehandelten Patienten von 31,9% auf 24,9% ab. Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

5 238 Kongressnachlese ausgegangen werden kann, dass rund 90% dieser Population eine SABR bekommen. Therapeutischer Nihilismus ist es jedenfalls, den Patienten keine Behandlung zu geben, denn uns steht mit der SABR eine effektive Option auch für ältere Patienten zur Verfügung, so Senan abschließend. Bettina Reich, Hamburg Über die Grachten konnten die Waren bequem zu den Handelshäusern transportiert werden (Foto: P. Henning, Stuttgart) 1. Senan S et al. 14th World Conference on Lung Cancer (WCLC) vom 3. bis 7. Juli 2011, Amsterdam, Abstract Quelle: 14th World Conference on Lung Cancer, Amsterdam, Juli 2011 Das mediane Überleben dieser Patienten stieg in dem beobachteten Zeitraum durch die Bestrahlung um 10 Monate von 16,8 auf 26,1 Monate an (p<0,0001). Senan verwies darauf, dass in den Niederlanden immerhin 70% aller Patienten im Untersuchungszeitraum mit SABR bestrahlt worden sind. Die Zahl steigt seiner Erfahrung an immer mehr an, sodass jetzt davon

6 Kongressnachlese 239 Was tun nach der Erstlinientherapie des NSCLC? Die wissenschaftliche Evidenz für die Erhaltungstherapie wächst Die auf dem 14. WCLC-Kongress vorgestellten Studien verstärken die wissenschaftliche Evidenz für eine Erhaltungstherapie nach Erstlinientherapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (Non Small Cell Lung Carcinoma, NSCLC). Die Vorteile sind ein verlängertes progressionsfreies Überleben bei akzeptabler Lebensqualität und der Hoffnung auf ein verlängertes Überleben. Heute gilt die Tumorhistologie zusammen mit der Mutationsanalyse als wichtiger therapeutischer Wegweiser. Auf dem WCLC befasste sich ein von der Johns Hopkins Universität organisiertes Symposium unter dem Vorsitz von Prof. David Ettlinger, Baltimore/USA, mit den daraus entstandenen Konsequenzen für künftige Therapiealgorithmen des NSCLC. Mit der Entwicklung der gegen EGFR gerichteten Small Molecules Erlotinib und Gefitinib sowie der monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab und Cetuximab haben die für Prognose und die therapeutische Entscheidung maßgeblichen Kriterien eine entscheidende Erweiterung erfahren, die heute als ein Standpfeiler einer personalisierten Therapie des NSCLC gilt (2). Allerdings gibt es hinsichtlich der Vergleichbarkeit der histologischen Studienbefunde und zur Qualitätskontrolle noch offene Fragen. Derzeit ist nur die lichtmikroskopische histologische Beurteilung, auch als Basis für eine nachfolgende Mutationsanalyse, für die Verwendung in Studien ausreichend validiert, nicht jedoch die Immunhistochemie. Continuation Maintenance oder Switch Maintenance Für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC empfiehlt die 2009 aktualisierte ASCO-Guideline bisher insgesamt 4 bis 6 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie, gefolgt von einem Intervall Watch and Wait. Die Erweiterung der diagnostischen Tumordifferenzierung hat jedoch bei der Neu-Konzeptualisierung der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC einen Paradigmenwechsel ausgelöst, so Ettlinger. Damit hat die Histologie einen Einfluss nicht nur auf die Wahl der Erstlinientherapie, sondern auch auf die Folgetherapie. Für eine Erhaltungstherapie bieten sich laut Prof. Silvia Novello, Turin/Italien, eine Continuation Maintenance 1 oder eine Switch Maintenance 2 an ( Tab. 1). Eine Fortführung der eingeleiteten platinhaltigen Kombinationstherapie über 3 oder 4 Zyklen hinaus als Variante der Continuation Maintenance möchte sie aber wegen der kumulativen Toxizität nicht 1 Continuation Maintenance: Fortführung der begonnenen Therapie mit einer Monosubstanz, welche bereits in den ersten 4 Zyklen der primären Kombination enthalten war (z. B. Monotherapie mit Bevacizumab oder Cetuximab). 2 Switch Maintenance: Fortführung der Therapie mit einer Monosubstanz, welche in der eingeleiteten Kombination noch nicht vorgekommen ist. empfehlen. Grundsätzlich muss man auch Grad 1/2-Toxizitäten sehr ernst nehmen, da auch sie die Lebensqualität stark einschränken können. Für die italienische Onkologin kommt es bei der Erhaltungstherapie stark auf die richtige Patientenselektion an. Die Patienten müssen die platinbasierte Erstlinientherapie gut toleriert haben, einen guten Allgemeinzustand (PS 0 oder 1) ohne relevante Toxizitäten aufweisen und den Wunsch nach einer Weiterführung der Behandlung äußern. Bei Patienten, die sich für eine Watch-and-Wait-Strategie entscheiden, muss eine engmaschige Kontrolle gewährleistet sein, um eine beginnende Progression frühzeitig zu erkennen. Ein wichtiger Meilenstein in der Untermauerung der wissenschaftlichen Evidenz für eine Erhaltungstherapie ist die Phase-III-Studie Paramount (4). Paramount ist die erste prospektive randomisierte Studie einer Continuation Maintenance mit Pemetrexed nach Induktion mit Cisplatin/Pemetrexed. Die Studie untersuchte die Frage, ob durch eine längere Therapiedauer, also eine Erhaltungstherapie mit geringerer Intensität, die Zeit bis zum Progress und möglicherweise auch das Gesamtüberleben verlängert werden kann ( Kasten). Zukunft der personalisierten Therapie des NSCLC Über die Behandlungsstrategie und die Prognose von Patienten mit einem NSCLC werden künftig vor allem vier Domänen entscheiden Tab. 1 Histologische und molekulare Marker zur Typisierung und Therapiewahl (mod. nach [2]) Kategorie Wirkstoffklasse Marker Klinisch EGFR-TKI Frauen, Nichtraucher, Asiaten (?) Bevacizumab Keine Hemoptysis oder Gehirnmetastasen, Alter <70 Jahre (?) Tumorhistologie EGFR-TKI Adenokarzinome Bevacizumab Keine Plattenepithelkarzinome wg. Blutungsrisiko Pemetrexed Nicht-Plattenepithelkarzinome Molekular Pemetrexed Thymidylat-Synthetase Platinderivate ERCC1/RRM1 Gemcitabin RRM1 EGFR-TKI EGFR-Mutation (+) und FISH (-) K-ras-Mutation Cetuximab EGFR-IHC; EGFR-FISH (?) Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

7 240 Kongressnachlese Paramount-Studie Patientenrelevante Vorteile bestätigt Die Paramount-Studie bestätigt als erste prospektive Studie einer Continuation Maintenance 1 die Effektivität von Pemetrexed (Alimta ) nach Induktionstherapie mit Cisplatin/ Pemetrexed bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen. Damit wird auch der Nutzen einer histologischen Typisierung unterstrichen. Die Patienten, die unter einer First-Line- Therapie mit Pemetrexed und Cisplatin nicht progredient waren, bekamen im Anschluss randomisiert weiterhin Pemetrexed (n = 359) in der gleichen Dosierung (500 mg/m 2 alle drei Wochen) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder eine optimale supportive Behandlung (Best Supportive Care, BSC; n = 180). Das progressionsfreie Überleben wurde als primärer Endpunkt durch die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed signifikant verlängert. Die Patienten lebten im Mittel 3,9 Monate (95% KI 3,0 4,2) ohne Progress, während die Erkrankung bei Patienten ohne Pemetrexed bereits im Mittel nach 2,6 Monaten fortgeschritten war (95% KI 2,2-2,9). Auch der Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung zunächst kontrolliert werden konnte, ( Tab. 2). Darüber hinaus ist nach Ansicht der Experten ist eine Präzisierung der Indikationsstellung für die Erst- und Zweitlinientherapie mit platinhaltigen Substanzen, Pemetrexed und den neuen molekularbiologischen Therapien unter Berücksichtigung weiterer Therapie-Prädiktoren wie die molekularen Marker TS, ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementation Group 1) und RRM1 (Ribonucleotide Reductase M1) notwendig. ERCC1 ist als prädiktiver Marker für Platinresistenz geeignet, und RRM1 bietet sich als Effektivitätsprädiktor für Gemcitabin an (1). war unter der Erhaltungstherapie signifikant höher (71,8% vs. 59,6%; p = 0,009). Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Nebenwirkungen Grad 3/4 waren im Pemetrexed-Arm signifikant höher (9,2% vs. 0,6). Die Drop-Out-Rate betrug unter Pemetrexed 5,5% vs. 3,3% unter Placebo. Auf dem WCLC wurden neue Daten zur Langzeitsicherheit vorgestellt. Der Vergleich der Patienten mit >10 Zyklen Pemetrexed mit den Patienten mit <10 Zyklen verzeichnete dabei bei der Grad 3/4 Toxizität nur eine numerische Steigerung der Laborparameter (13,1% vs. 8,0%; p = 0,194), die Nicht-Laborparameter (8,3% vs. 9,1%) veränderten sich, ebenso wie die Inzidenz von Infektionen (1,2% vs. 2,9) kaum. Signifikant häufiger traten Neutropenien auf (8,3% vs. 2,2%; p = 0,015) (3) Zusätzlich wurde in Amsterdam ein Studienvergleich präsentiert, der zeigt, dass die Daten der Paramount-Induktionstherapie die Ergebnisse der JMDB-Studie zur Erstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin beim fortgeschrittenen NSCLC bestätigen (5). Beide Studien zeigen konsistente Ergebnisse hinsichtlich der Response und der Krankheitskontrolle, so die Autoren. Auch das Toxizitätsprofil war insgesamt vergleichbar, wenngleich in der JMDB-Studie wegen der höheren Anzahl von Zyklen mit Cisplatin einige Toxizitäten und der Bedarf an Antiemetika etwas höher waren. Eine weitere Option ist die Kombination neuer molekularbiologischen Therapien. Damit sollen nicht nur synergistische Effekte ausgenutzt werden, sondern auch die Überwindung von Resistenzen, beispielsweise gegen Substanzen mit EGFR als therapeutischem Target. Entscheidend ist letztlich immer die Abwägung zwischen möglichen Toxizitäten und dem Überlebensvorteil für den einzelnen Patienten, so Ettlingers Fazit. Dr. Alexander Kretzschmar, München Tab. 2 Determinanten für eine individualisierte Therapie des NSCLC Tumor- Charakteristika Patienten- Charakteristika Patienten- Präferenz Arzt- Präferenz TNM-Stadium Histologie Tumor-Biomarkerprofil Gesundheitszustand Alter und Komorbidität Patienten-Biomarkerprofil Toxizitäten Erfahrung mit dem Medikament 1. Bepler G et al. ERCC1 and RRM1 in the international adjuvant lung trial by automated quantitative in situ analysis. Am J Pathol 2011; 178(1): Gandara DR et al. Individualizing therapy for nonsmall-cell lung cancer: a paradigm shift from empiric to integrated decision-making. Clin Lung Cancer 2009; 10(3): Gridelli C et al. Safety, resource use, and quality of life (Qol) results from PARAMOUNT., Abstract O Paz Ares L et al. PARAMOUNT: Phase III trial results of maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer (NSCLC)., Abstract O Scagliotti GV First line chemotherapy with pemetrexed plus cisplatin in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC)f a comparison of two phase 111trials., Abstract O Quellen: Satellitensymposium Histology matters: personalized therapy for patients with NSCLC im Rahmen der 14. World Conference of Lung Cancer (WCLC), Amsterdam, 3. Juli 2011 und Satellitensymposium The evolution from empiric to personalized treatment the interrelationship of histology, biomarkers, and maintenance therapy im Rahmen der 14. World Conference of Lung Cancer (WCLC), Amsterdam, 4. Juli 2011.