Switch nach TNF-alpha-Hemmer Versagen: Eine ad ä quate Strategie?

Transkript

1 220 Ü bersichtsarbeit Switch nach TNF-alpha-Hemmer Versagen: Eine ad ä quate Strategie? Switch after Anti-TNF-alpha Failure: Is it an Adequate Strategy? Autoren M. Pierer 1, U. Wagner 1, O. Malysheva 2, C. Baerwald 3 Institute 1 Universit ä tsklinikum, Sektion Rheumatologie / Gerontologie, Leipzig 2 Universit ä tsklinikum Leipzig, Rheumatologie, Leipzig 3 University Hospital, Rheumatology Unit, Leipzig Schl ü sselw ö rter rheumatoide Arthritis anti-tnf Therapie abatacept rituximab s w i tch Key words rheumatoid arthritis anti-tnf therapy abatacept rituximab s w i tch Bibliografie DOI /s Online-Publikation: Akt Rheumatol 2009; 34: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Christoph Baerwald University Hospital Rheumatology Unit Liebigstraße Leipzig Tel.: /972 /47 10 Fax: / 972 / christoph.baerwald@ medizin.uni-leipzig.de Zusammenfassung Gegen Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNF- α ) gerichtete Therapien haben die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) deutlich bereichert. Ein klinisches Problem ist derzeit, dass etwa ein Drittel der Patienten w ä hrend einer Therapie mit einem TNF- α -Blocker keine messbare Symptombesserung erreicht. Weitere Probleme, die eine Therapieumstellung erfordern k ö nnen, sind eine fehlende anhaltende Symptombesserung oder unerw ü nschte Wirkungen. Derzeit gibt es noch keine Leitlinien wie Patienten in dieser Situation weiter behandelt werden sollten. F ü r einen Therapiewechsel gibt es mittlerweile mehrere gute Optionen, wobei sich in klinischen Studien und Kohorten zum Teil als praktikabel erwiesen hat, eine Umstellung ( Switch ) auf einen zweiten TNF- α -Blocker vorzunehmen. Wie Studien und Kohorten zeigen, m ü ssen jedoch Subgruppen von RA-Patienten definiert werden, die von einem Switch klinisch nicht profitieren. Das Konzept steht derzeit auf dem Pr ü fstand, zumal mit dem CD20-Antik ö rper Rituximab und dem T-Zell-Co-Stimulationsmodulator Abatacept alternative Therapiestrategien nach TNF- α-blocker Versagen erh ä ltlich sind. In dem Artikel beschreiben wir den Status quo der Studien zur Switch Situation und geben einen Ausblick auf mögliche Therapieoptionen. Einleitung Die Einfü hrung von Biologika (biologischen Krankheits- modifizierenden antirheumatisch wirksamen Substanzen DMARD, disease modyfying antirheumatic drugs) hat dazu beigetragen, dass die Behandlungsziele bei Patienten mit RA häufig weiter gesteckt werden k ö nnen als bei einer Therapie mit konventionellen DMARD alleine [33, 50, 51]. Insbesondere bei Patienten mit Abstract Therapies directed against tumour necrosis factor α (TNF-α ) have revolutionised the management of patients with rheumatoid arthritis. However, it remains a clinical problem that approximately one-third of the patients do not respond adequately. Furthermore, it has become apparent that some patients gradually lose the effect over time or experience adverse effects with the TNF α antagonists. There are no clear guidelines on the therapy for these challenging patients. It might be useful to switch to another TNF- α antagonist that is supported by small studies and registries. However, cohort studies underline the necessity to identify patients who do not respond to such an anti-tnf switch. This is of particular interest since the T-cell co-stimulation antagonist Abatacept, as well as the B-cell depleting agent Rituximab, are also available for use in patients who have had an inadequate response or intolerance to the TNF- α antagonists. In this article, we review the current data and give an outlook on possible therapeutic strategies. frischer RA werden heute eine m ö glichst komplette Remission sowie die Vermeidung von Gelenkzerstörung und Funktionseinschränkungen angestrebt [1]. An dieser Entwicklung hat die Verfügbarkeit der TNF-α-Hemmer wesentlichen Anteil. TNF- α ist ein Zytokin, das im Rahmen einer RA ma ß geblich an der Vermittlung der synovialen Entz ü ndungsreaktion beteiligt ist [14]. In Deutschland sind derzeit drei TNF- α-blocker zur Behandlung der RA zugelassen: Infliximab (Re-

2 Ü bersichtsarbeit 221 micade ), Etanercept (Enbrel ), und Adalimumab (Humira ). Zwei dieser Biologika, sind gegen TNF- α gerichtete monoklonale Antikörper: Infliximab ist ein chim ä rer Antik ö rper und Adalimumab ist ein rekombinanter humaner Antik örper. Bei Etanercept handelt es sich um einen l ö slichen TNF- α-rezeptor. Anti-TNF Therapie Für die TNF-α -Hemmer wurde in randomisierten Studien mit Patienten mit aktiver Erkrankung trotz einer Behandlung mit konventionellen DMARDs (einschlie ß lich Methotrexat) eine signifikante klinische Wirksamkeit dokumentiert [38]. Bislang existieren keine klinischen Head-to-head Studien, welche die klinische Wirksamkeit der TNF- α -Blocker vergleichen. Auf der Basis der verf ü gbaren Studien werden jedoch ä hnliche klinische Effekte vermutet. Danach l ä sst sich bei jeweils bis zu 70 % der behandelten Patienten eine 20-prozentige Symptomverbesserung nach ACR-Kriterien erreichen (ACR20) [28, 36, 39, 50, 51]. Auch prospektive Kohortenuntersuchungen legen f ür TNFα -Hemmer eine ä hnliche klinische Wirksamkeit nahe [17, 19, 26, 31, 49]. Vergleichbare Effekte der TNF- α-hemmer lassen sich m ö glicherweise auch mit Blick auf eine Gelenkprotektion beschreiben. Diesbez ü glich viel versprechende Resultate wurden aus verschiedenen Studien abgeleitet. Diese legen nahe, dass auch klinische Non-responder auf einen TNF- α-blocker von der Behandlung durch ein verlangsamtes radiologisches Fortschreiten der RA profitieren können [46]. Eine kürzlich publizierte Studie weist zudem darauf hin, dass durch einen Einsatz von TNF- α -Blockern bei fr ü her RA ein besseres Ergebnis zu erzielen ist [12]. Anti-TNF Langzeitdaten in Registern Wegen des chronisch-progredienten Verlaufs der RA sind Daten zur Langzeitwirksamkeit einer Behandlung mit Biologika im Vergleich zu einer konventionellen Basistherapie von hoher Bedeutung. Solche Daten werden derzeit unter Alltagsbedingungen der rheumatologischen Praxis in mehreren internationalen Registern erhoben. Weitere dort untersuchte Parameter sind die mittlere Dauer einer Therapie mit Biologika, die Gr ü nde f ü r einen Therapiewechsel und die Langzeitfolgen einer Behandlung. Im deutschen Register RABBIT (Rheumatoid Arthritis Observation of Biologic Therapy) wurden bis zum 01. Dezember 2008 insgesamt Patienten mit RA aufgenommen. In einer ersten Kohorte werden seit dem Jahr 2001 Patienten beobachtet, die Etanercept, Infliximab, Adalimumab oder den Interleukin-1 (IL-1) Rezeptorantagonisten Anakinra (Kineret ) erhalten; in einer zweiten Kohorte werden Patienten aufgenommen, die erstmalig oder erneut Rituximab oder Abatacept erhalten. Jeder Patient soll mindestens f ü nf Jahre beobachtet werden. W ä hrend die Rekrutierung der Patienten f ü r Kohorte 2 noch l ä uft, wurde die Rekrutierung f ü r Kohorte 1 am 31. Dezember 2006 abgeschlossen. Ab Januar 2009 ist RABBIT f ü r alle Patienten offen, die auf ein in Deutschland zugelassenes Biologikum (zuk ü nftig wahrscheinlich auch Tocilizumab, Certolizumab und Golimumab) eingestellt werden. Vorläufige, im Jahr 2006 publizierte Auswertungen von RABBIT hatten ergeben, dass die Behandlung mit Biologika der konventionellen Therapie deutlich ü berlegen war. F ü r Patienten mit einer geringen Krankheitsaktivit ä t zu Therapiebeginn wurden hier Remissionsraten von 16,9 % (modifizierte ARA-Kriterien) bzw. 30,6 % (Disease Activity Score 28, DAS28) erreicht. Die Wahrscheinlichkeit f ü r eine Remission war hier im Vergleich zur konventionellen DMARD Therapie verdoppelt. Eine anhaltende Remission ( > 6 Monate nach Erreichen der Remission) wurde jedoch leider nur bei einem kleinen Teil ( < 10 % ) der insgesamt behandelten Patienten erreicht. Die Autoren r ä umen daher ein, dass die Therapie mit den hier untersuchten Biologika h ä ufig noch keinen dauerhaften Erfolg bringt. Einschr ä nkend muss erw ä hnt werden, dass in dieser Kohorte der RABBIT Studie Patienten mit einer langen Krankheitsdauer (Median in den einzelnen Gruppen zwischen 9 und 13 Jahren) aufgenommen wurden, bei denen auch schon mehrere DMARD (im Median ca. 4) versagt haben [34]. Somit steht zu hoffen, dass durch den Einsatz von anti-tnf Therapien in fr ü heren Krankheitsstadien ein besserer Effekt erzielt werden kann. Es wurde berechnet, dass etwa vier Patienten mit einer anti-tnf Therapie behandelt werden m ü ssen, um bei einem Patienten eine ACR50 Response zu erzielen [30]. Dabei lie ß sich kein Unterschied zwischen den derzeit zur Verf ü gung stehenden Substanzen berechnen, wenn eine entsprechende Dosierung zu Grunde gelegt wird. Nach aktuellen Berichten anderer Autoren bricht etwa jeder dritte Patient eine Therapie mit einem TNF- α -Blocker im ersten Jahr wegen ungen ü gender klinischer Wirksamkeit oder unerw ü nschten Wirkungen die Behandlung ab [10, 42]. Dazu kommt, dass die Patienten in klinischen Studien strengen Selektionskriterien unterliegen und die Ergebnisse nicht unbedingt verallgemeinert werden k ö nnen. So konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass in der t ä glichen Praxis die Therapiedauer und der Therapieerfolg der anti-tnf Medikation nicht an die Zahlen aus den Zulassungsstudien heranreicht [37, 42]. Für diese Patienten mit häufig langer Krankheitskarriere und intensiver Vorbehandlung stellt sich die Frage nach einer wirksamen weiterf ü hrenden Behandlung. Switch Konzepte Ein zum Teil praktiziertes Konzept ist ein Switch von Infliximab, Etanercept oder Adalimumab auf einen jeweils anderen TNF- α - Hemmer. Der Hintergrund dieser Strategie ist, dass die Substanzen mit der Bindung von freien TNF- α bzw. der Blockade der Interaktion mit dem TNF- α -Rezeptor zwar prinzipiell einen ähnlichen Wirkmechanismus zeigen [52]. Dennoch scheinen Unterschiede in der Molek ü lstruktur, Halbwertszeit oder im Bindungsverhalten zu klinisch relevanten Wirkunterschieden zu f ü hren. Daf ü r sprechen auch die Ergebnisse aus einer Reihe aktueller Beobachtungsstudien, in denen zum Teil ermutigende Behandlungsresultate dokumentiert wurden. So haben mehrere Studien angedeutet, dass nach einem Switch eine akzeptable Vertr ä glichkeit resultiert und die Studienabbruchraten im Vergleich zu einer konventionellen Therapie nicht oder nur moderat erhöht sind [25, 52]. In der Zusammenschau lässt sich sagen, dass ein relevanter Anteil der Patienten von einem Switch profitiert. Es ist jedoch zu ber ü cksichtigen, dass die Mehrzahl dieser Studien entweder retrospektiv angelegt war oder dass die Studien, wenn sie prospektiv und offen konzipiert waren, auf relativ kleinen Fallzahlen basierten.

3 222 Ü bersichtsarbeit Wechsel von Infliximab auf Etanercept und vice versa Dass nach einem Versagen einer ersten anti-tnf- α-therapie nicht auf ein Therapieversagen mit einem zweiten TNF- α-blocker geschlossen werden kann, ergab unter anderem eine retrospektive Untersuchung von Patienten mit RA, die von Infliximab oder Etanercept auf die jeweils andere Substanz umgestellt wurden [8]. Bezogen auf die gesamte Gruppe von 38 Patienten war der Switch in 76 % der F ä lle erfolgreich. Relativ wenige Patienten hatten auf keinen der beiden TNF- α -Blocker angesprochen: Von 29 Patienten, die wegen unbefriedigender Wirksamkeit wechselten, sprachen sechs Patienten auch auf den zweiten TNF- α - Blocker nicht an. Allerdings hatten nach einer mittleren Beobachtungsdauer von einem Jahr insgesamt 39 % der Patienten auch den zweiten TNF- α-blocker abgesetzt. Dass Etanercept eine Option f ü r RA-Patienten sein kann, die auf Infliximab unbefriedigend angesprochen haben, legte auch eine Studie mit zw ö lfw ö chiger Laufzeit nahe, bei der insgesamt 95 Patienten nach Versagen von Infliximab und Umstellung auf Etanercept beobachtet wurden [6]. Neben dem prinzipiellen Ansprechen auf Etanercept war hier auff ä llig, dass Patienten, die auf Infliximab prim ä r nicht angesprochen hatten, etwas besser abschnitten als Patienten, die ein sekund ä res Infliximab Versagen hatten. Als m ö gliche Erkl ä rung f ü r die Wirksamkeit von Etanercept nach einem Wirkverlust von Infliximab wird diskutiert, dass Etanercept, anders als Infliximab, auch pro-inflammatorisch wirksames Lymphotoxin (TNF- β ) neutralisiert [11]. Durch eine randomisierte offene 16-w ö chige Studie mit 28 Patienten mit RA wurde jedoch auch dokumentiert, dass die Umstellung von Etanercept auf Infliximab einen g ü nstigen Effekt auf die ACR20 Response haben kann [18]. Wechsel auf Adalimumab Der Switch von Infliximab bzw. Etanercept auf Adalimumab wurde in der ReAct- (Adalimumab Research in Active RA) Kohorte an einem gro ß en Patientenkollektiv (n = 899) unter den Bedingungen des klinischen Alltags überprüft. Zwölf Wochen nach dem Switch auf Adalimumab erreichten 60 % der Patienten eine ACR20-Response bei guter Vertr ä glichkeit. Jedoch war die H ä u- figkeit von schweren Infektionen bei den mit TNF- α-blockern vorbehandelten Patienten im Vergleich zu nicht vorbehandelten Patienten leicht erh ö ht (4,3 % vs. 2,9 % ) [5]. Ä hnliche Resultate stammen aus einer ebenfalls offen und prospektiv konzipierten Studie unter Praxisbedingungen, welche Adalimumab an 70 intensiv vorbehandelten Patienten mit RA untersuchte. Auch hier sprachen zwei Drittel (65 % ) dieser Patienten nach einer mittleren Therapiedauer von 8,5 Monaten auf die Therapie an. Jedoch mussten auch 23 % der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen (7 % ) oder ungenügender Wirksamkeit (16 % ) abbrechen [3]. Anti-TNF Switch in internationalen Registern Interessanterweise zeigte sich bei den Patienten einer d ä nischen Datenbank mit Patienten unter anti-tnf Therapie (n = 1 021, Datenbank DANBIO), dass zum einen die Umstellung auf eine zweite anti-tnf Therapie zu einer guten EULAR Response f ü hrt, zum anderen jedoch die Patienten relativ lange eine anti-tnf Therapie erhielten obwohl noch eine mittlere bis hohe Krankheitsaktivit ä t bei zwei Drittel der Patienten nachweisbar war. Patienten, die wegen ungen ü gendem Ansprechen auf einen zweiten TNFα -Blocker umgestellt wurden, hatten hier besser angesprochen als Patienten die nebenwirkungsbedingt umgestellt wurden [24]. Im Stockholmer Follow-up Register (STURE) ergab die Nachbeobachtung von Patienten mit RA, dass Adalimumab nach einem Sekund ä rversagen von Infliximab oder Etanercept erneut zu einem guten klinischen Ansprechen f ü hrt [52]. Bislang ist unklar, warum einige Patienten mit RA nach einem Wechsel des TNF- α-hemmers klinisch ansprechen, während dies bei anderen Patienten nicht gesehen wird. M ö glicherweise sind die Ursachen f ü r ein Therapieversagen nach einem Switch ä hnlich wie nach dem Versagen der ersten anti-tnf- α-therapie. Dies deuten zumindest prospektiv erhobene Daten aus der britischen RA-Kohorte an, in der Patienten erstmals mit einem Biologikum therapiert wurden (Etanercept = 2 826, Infliximab = 3 037, Adalimumab = 876) [25]. In dieser Kohorte setzten 73 % der Patienten die Therapie nach einem Switch mindestens sechs Monate fort. Gr ü nde f ü r einen Abbruch waren in der gesamten Kohorte fehlende Wirksamkeit (12 % ) und das Auftreten unerwünschter Wirkungen (15 % ). Interessanterweise zeigte sich hier, dass Patienten, bei denen der erste TNF- α-blocker wegen unerw ü nschter Wirkungen abgesetzt wurde, nach dem Switch ein mehr als doppelt so hohes Risiko f ü r einen Therapieabbruch aus dem gleichen Grund hatten. Vergleichbar war das Risiko f ü r Therapieabbruch wegen fehlender Wirksamkeit nach einem Switch etwa dreifach h ö her, wenn dies schon der Grund f ü r die Umstellung auf einen zweiten TNF- α-blocker gewesen war. Einsatz aller TNF--Blocker im Verlauf Wenige Studien liegen bislang zu Patienten mit rheumatoider Arthritis vor, bei denen nacheinander alle drei verf ü gbaren TNFα -Blocker eingesetzt wurden. Eine Studie gibt Anhaltspunkte zum Ansprechen auf einen dritten TNF- α-blocker nach Versagen auf zwei Vorbehandlungen. Die Autoren stellen fest, dass eine Resistenz gegen ü ber TNF- α -Blockern selten ist. Jedoch stellte ein fehlendes Ansprechen auf Etanercept und einen weiteren TNFα -Hemmer einen Pr ä diktor f ü r das Versagen eines dritten TNFα-Inhibitors dar [47]. Auch eine gro ß e amerikanische Studie kommt zu dem Ergebnis, dass Patienten nach einem Switch auf eine zweite oder dritte anti-tnf Therapie ein schlechteres Ansprechen zeigen verbunden mit einer h ö heren Abbruchquote [23]. Alternativen zum TNF- α -Blocker Cycling Inzwischen legen einige gr ö ß ere Studien nahe, dass zum TNF- α - Blocker- Cycling wirksame Behandlungsalternativen verfügbar sind. Auch hier besteht jedoch das Problem, dass die derzeit zugelassenen Substanzen in prospektiven randomisierten Headto-head Studien nicht mit TNF- α-hemmern verglichen wurden. Damit k ö nnen derzeit nach Evidenz-basierten Kriterien keine Empfehlungen f ü r eine Weiterbehandlung nach Versagen eines TNF- α -Hemmers gegeben werden. Aus theoretischen Ü berlegungen erscheint nach Versagen einer Therapie mit einem TNFα -Hemmer die Nutzung eines alternativen Wirkprinzips attraktiv. Aktuelle Therapien setzen Upstream der Aktivierung von B-Zellen (Rituximab) oder T-Zellen (Abatacept) ein.

4 Ü bersichtsarbeit 223 Rituximab Klinisch umfangreich untersucht ist der CD20-Antik ö rper Rituximab (MabThera ). In der (f ü r die RA zulassungsrelevanten) Studie wurde dokumentiert, dass Rituximab bei mit TNF- α - Blocker(n) vorbehandelten Patienten nach 24 Wochen ein signifikant besseres Therapieansprechen induziert als Plazebo (beide Arme plus Methotrexat) [9]. In einer Anschlussstudie hat sich angedeutet, dass sich das Behandlungsresultat bei Fortsetzung der Behandlung mit Rituximab m ö glicherweise noch verbessert und dass die radiologische Progression der RA bei Patienten mit lange bestehender Symptomatik auch nach Versagen einer ersten Anti-TNF- α-therapie signifikant gehemmt werden kann [27]. Dies scheint auch bei Patienten der Fall zu sein, die auf die Therapie klinisch nicht ansprechen. Kürzlich veröffentlichte Daten von 116 Patienten aus dem Schweizer Rheumatologie-Register (SCQM-RA) ergaben, dass die Behandlung mit Rituximab nach ein bis zwei vorherigen Behandlungen mit TNF- α-inhibitoren einer Weiterbehandlung mit TNF- α-hemmern überlegen ist [15]. Eine Auswertung der Schweizer Daten legte nahe, die Behandlung mit Rituximab zu beginnen, bevor die Krankheitsaktivit ä t erneut auf das Ausgangsniveau vor der Erstbehandlung ansteigt [16]. Eine Auswertung des deutschen RABBIT Registers hat ergeben, dass von den 322 Patienten unter Rituximab 20 % eine gute und eine moderate EULAR Response zeigten [48]. Ein niederl ä ndisches Biologika Register hat Patienten mit Rituximab verglichen mit Patienten unter einer dritten anti-tnf Therapie, wobei Rituximab zu einem schnelleren Ansprechen f ü hrte (nach 3 Monaten) nach 12 Monaten allerdings keine Unterschiede mehr festzustellen waren [4]. Es kam jedoch bei 40 % der Patienten mit anti-tnf Therapie zu einem Abbruch und es wurde diskutiert eine Wiederholungstherapie mit Rituximab fr ü her durchzuf ü hren (in der Studie nach durchschnittlich 11 Monaten). An Nebenwirkungen sind vor allem Infusionsreaktionen beschrieben und eine leichte Erh ö hung von schweren Infektionen gegen ü ber Placebo (ca. 2 % vs. 1 % ). Rituximab ist in Deutschland in Kombination mit Methotrexat zugelassen und ist indiziert f ü r die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver RA, die ungen ü gend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschlie ß lich einer oder mehrerer Therapien mit TNF- α -Hemmern angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben [43]. Abatacept Eine interessante Therapieoption bietet sich auch mit Abatacept (Orencia ), einem inhibitorischen Liganden des co-stimulatorischen T-Zellmembranmolek ü ls CD28 [2]. Die Rationale f ü r die Anwendung dieser Substanz leitet sich aus der Bobachtung ab, dass die Aktivierung des Immunsystems im Rahmen einer RA durch mindestens zwei Signale erfolgt: Eines wird durch den Kontakt zwischen Antigen-pr ä sentierenden Zellen und T-Lymphozyten vermittelt, das zweite wirkt co-stimulierend. Abatacept hemmt diesen co-stimulatorischen Signalweg selektiv und verhindert dadurch die Aktivierung der T-Zelle durch die Antigen-pr ä sentierende Zelle. Als Folge wird die T-Zellproliferation und die Aussch ü ttung proinflammatorischer Zytokine gestoppt. Abatacept hat sich in einer randomisierten Doppelblindstudie mit 393 Patienten mit aktiver RA nach ungen ü gendem Ansprechen auf eine anti-tnf- α -Therapie als wirksam und vertr ä glich erwiesen [21]. Hier erreichten nach sechs Monaten Therapie signifikant mehr Patienten im Abatacept-Arm therapeutisches Ansprechen. Zudem wurde bei einem gr ö ß eren Teil der Pa - tienten eine klinisch relevante Verbesserung der physikalischen Funktionen beobachtet (HAQ Disability Index, 47,3 % vs. 23,3 %, p < 0,001). Die Patienten in beiden Armen erhielten zusätzlich zur Pr ü fmedikation mindestens ein weiteres konventionelles DMARD. Die Effektivit ä t konnte jetzt auch ü ber drei Jahre nachgewiesen werden mit einer Reduktion der radiologischen Progression [20, 29]. Abatacept wurde insgesamt gut vertragen; die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war niedrig und dem jeweiligen Plazebo-Arm vergleichbar. Es gibt jedoch Hinweise, dass schwere Infektionen etwas h ä ufiger auftreten (ca. 2,9 % vs. 1,9 % ). Abatacept ist seit Mai 2007 in Deutschland zugelassen. Die Indikation kann bei Patienten mit RA gestellt werden, wenn eine Vorbehandlung mit herk ö mmlichen Basistherapeutika, einschließlich TNF-α -Hemmern, die progressive Entz ü ndung nicht stoppen konnte oder nicht vertragen wurde. Die Gabe erfolgt zwei Mal in einem Abstand von 2 Wochen mit anschlie ß enden monatlichen Infusionen ü ber 30 min in Kombination mit Methotrexat. Die Ergebnisse der ARRIVE Studie haben gezeigt, dass die Effektivit ä t von Abatacept unabh ä ngig von dem zuvor eingesetzten TNF- α -Blocker ist. Die Tendenz geht aber eindeutig zu einer besseren Wirksamkeit je weniger TNFα-Blocker vorher eingesetzt wurden [45]. Anakinra Wenige klinische Erfahrungen gibt es zu Patienten, die nach ungen ü gendem Ansprechen auf TNF- α -Hemmer auf Anakinra eingestellt werden. In randomisierten Studien zur Wirksamkeit der Substanz bei Patienten mit RA war eine Vorbehandlung mit anderen Biologika vielfach als Ausschlusskriterium definiert [41]. Ein solcher Ansatz erschien zun ä chst interessant, da spekuliert wurde, dass die Progression der RA bei Patienten, die nicht auf TNF- α -Blocker ansprechen, m ö glicherweise wesentlich durch IL-1 vermittelt wird. In einer prospektiven Studie mit kleiner Fallzahl erreichten lediglich zwei von 26 Patienten zw ö lf Wochen nach Umstellung auf Anakinra eine ACR20-Response. Keiner der Patienten erreichte in dieser Studie eine ARC50 oder ACR70-Response. Zudem wurden ein Anstieg der mittleren CRP- Spiegel und des mittleren Swollen Joint Count berichtet [7]. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass bei der RA nicht unbedingt von theoretischen Ü berlegungen auf klinische Wirksamkeit geschlossen werden kann und dass eventuell Subgruppen definiert werden m ü ssen, die von den jeweiligen Therapieformen am besten profitieren. Tocilizumab Zum Zeitpunkt der Erstellung des Manuskripts stand Tocilizumab vor der Zulassung. Es handelt sich um einen humanisierten Antik ö rper gegen den IL-6-Rezeptor, wodurch die Wirkung von IL-6 vermindert wird. Klinische Studien haben ergeben, dass bei Patienten mit RA die Ansprechraten mit denen von einer anti- TNF-Therapie vergleichbar sind. Es wurden Studien publiziert, die sowohl einen guten Therapieerfolg in der Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen DMARD gezeigt haben [22, 40]. Auch nach einem Switch von einer anti-tnf-therapie konnte eine gutes Therapieansprechen beobachtet werden [13]. Das Sicherheitsprofil war insgesamt gut, wobei als Nebenwir-

5 224 Ü bersichtsarbeit kungen eine leicht erh ö hte Infektionsrate, ein erh ö htes Gesamtcholesterin bei unver ä ndertem atherogen Index, Transamninasenerh ö hungen und gelegentlich eine Neutropenie berichtet wurden. Durch dieses neue Therapieprinzip wird das Arsenal der therapeutischen Optionen bei der Behandlung der RA erweitert. Zusammenfassung und Punkte f ü r die Praxis 1. Gegen Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF- α ) gerichtete Therapien haben die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) deutlich bereichert. 2. F ü r Patienten, die aus unterschiedlichen Gr ü nden nicht von einer ersten anti-tnf- α-therapie profitieren, sollte nach 3, sp ä testens aber nach 6 Monaten eine Therapie ä nderung herbei gef ü hrt werden entsprechend der Konsensus Empfehlungen und Empfehlungen von Experten sowie nationalen Gesellschaften zur Weiterbehandlung [24, 32, 35, 44]. 3. Ein Switch auf einen zweiten TNF- α-hemmer ist ebenso eine m ö gliche Option wie der Wechsel auf ein anderes Biologikum. 4. Das Konzept wird derzeit intensiv ü berpr ü ft, zumal mit einem CD20-Antik ö rper und einem T-Zell-Costimulationsmodulator alternative Strategien vorhanden sind. Beide zeigten in randomisierten Studien nach Versagen einer Therapie mit einem TNF- α -Hemmer eine signifikante Wirksamkeit. 5. Das medikament ö se Spektrum zur Therapie der RA d ü rfte sich zuk ü nftig noch deutlich erweitern. Tocilizumab, ein Antik ö rper gegen den Interleukin-6-Rezeptor sowie weitere TNF α -Inhibitoren werden wahrscheinlich bald zur Verf ü gung stehen. Interessenkonflikt : Nein Literatur 1 Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002 ; 46 (2) : Alten R. Die Kostimulationsmodulation mit Abatacept: ein neuartiges und erfolgreiches Therapieprinzip in der Therapie der rheumatoiden Arthritis. Akt Rheumatol 2007 ; 32 : Bennett AN, Peterson P, Zain A et al. Adalimumab in clinical practice. Outcome in 70 rheumatoid arthritis patients, including comparison of patients with and without previous anti-tnf exposure. Rheumatology (Oxford) 2005 ; 44 (8) : Blom M, Kievit W, den Broeder A et al. Comparison of the Effectiveness of Rituximab and a Third TNF Blocking Agent after Failure of Two TNF Blocking Agents in Daily Clinical Practice. ACR Presentation 2008 ; 370, Abst rac t 5 Bombardieri S, McKenna F, Drosos AA et al. Efficacy and safety of Adalimumab in 899 patients with rheumatoid arthritis (RA) who previously failed Etanercept and/or Infliximab in clinical practice. Annals of the Rheumatic Diseases 2006 ; 65 (Suppl 2) : a Abst rac t 6 Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V et al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switched to etanercept. Arthritis Rheum 2007 ; 57 (3) : Buch MH, Seto Y, Bingham SJ et al. C-reactive protein as a predictor of infliximab treatment outcome in patients with rheumatoid arthritis: defining subtypes of nonresponse and subsequent response to etanercept. Arthritis Rheum 2005 ; 52 (1) : Cohen G, Courvoisier N, Cohen JD et al. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005 ; 23 (6) : Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006 ; 54 (9) : Criscione LG, St Clair EW. Tumor necrosis factor-alpha antagonists for the treatment of rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2002 ; 14 (3) : Di Poi E, Perin A, Morassi MP et al. Switching to etanercept in patients with rheumatoid arthritis with no response to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007 ; 25 (1) : Emery P, Breedveld FC, Hall S et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008 ; 372 (9636) : Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 (11) : Feldmann M, Maini RN. Discovery of TNF-alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis: preclinical and clinical studies. Joint Bone Spine 2002 ; 69 (1) : Finckh A, Ciurea A, Brulhart L et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007 ; 56 (5) : Finckh A, Ciurea A, Kyburz D et al. Rituximab in rheumatoid arthritis: duration of treatment response ans predictors of retreatrment in a population-based cohort. Annals of the Rheumatic Diseases 2007 ; 66 (Suppl 2) : b Abstract 17 Finckh A, Simard JF, Duryea J et al. The effectiveness of anti-tumor necrosis factor therapy in preventing progressive radiographic joint damage in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2006 ; 54 (1) : Furst DE, Gaylis N, Bray V et al. Open-label, pilot protocol of patients with rheumatoid arthritis who switch to infliximab after an incomplete response to etanercept: the opposite study. Ann Rheum Dis 2007 ; 66 (7) : Geborek P, Crnkic M, Petersson IF et al. Etanercept, infliximab, and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow-up programme in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002 ; 61 (9) : Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R et al. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 (8) : Genovese MC, Becker JC, Schiff M et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005 ; 353 (11) : Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (10) : Greenberg J, Gibofsky A, Reed G et al. Effectiveness of TNF Inhibitors (TNF-I) in Biologic Na ï ve and Switched RA Patients in a U. S. Cohort. ACR Presentation 971 ; 2008 : Abstract 24 Hjardem E, Ostergaard M, Podenphant J et al. Do rheumatoid arthritis patients in clinical practice benefit from switching from infliximab to a second tumor necrosis factor alpha inhibitor? Ann Rheum Dis 2007 ; 66 (9) : Hyrich KL, Lunt M, Watson KD et al. Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum 2007 ; 56 (1) : Hyrich KL, Symmons DP, Watson KD et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006 ; 54 (6) :

6 Ü bersichtsarbeit Keystone EC, Emery P, Peterfy CG et al. Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2008 ; 68 (2) : Klareskog L, van der HD, de Jager JP et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004 ; 363 (9410) : Kremer JM, Genant HK, Moreland LW et al. Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (4) : Kristensen LE, Christensen R, Bliddal H et al. The number needed to treat for adalimumab, etanercept, and infliximab based on ACR50 response in three randomized controlled trials on established rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Scand J Rheumatol 2007 ; 36 (6) : Kristensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice: results of a five-year observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in southern Sweden. Arthritis Rheum 2006 ; 54 (2) : Kruger K, Gaubitz M. Empfehlungen zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Z Rheumatol 2008 ; 67 (7) : Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW et al. I nfliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000 ; 343 (22) : Listing J, Strangfeld A, Rau R et al. Clinical and functional remission: even though biologics are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low results from RABBIT, the German biologics register. Arthritis Res Ther 2006 ; 8 (3) : R66 35 Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis: strategies in the management of patients showing an inadequate response to TNFalpha antagonists. Drugs 2008 ; 68 (5) : Maini R, St Clair EW, Breedveld F et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999 ; 354 (9194) : Mancarella L, Bobbio-Pallavicini F, Ceccarelli F et al. Good clinical response, remission, and predictors of remission in rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor-alpha blockers: the GISEA study. J Rheumatol 2007 ; 34 (8) : Manger B, Lorenz HM, Gr ü nke M et al. Zukünftiger Einsatz von Wirkstoffen gegen TNF-Alpha. Akt Rheumatol 2000 ; 25 : Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999 ; 130 (6) : Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMU- RAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007 ; 66 (9) : Nuki G, Bresnihan B, Bear MB et al. Long-term safety and maintenance of clinical improvement following treatment with anakinra (recombinant human interleukin-1 receptor antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: extension phase of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002 ; 46 (11) : Ostergaard M, Unkerskov J, Linde L et al. Low remission rates but long drug survival in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept: results from the nationwide Danish DANBIO database. Scand J Rheumatol 2007 ; 36 (2) : Pierer M, Baerwald C. Biological therapy for the treatment of rheumatic diseases. Internist (Berl) 2008 ; 49 (8) : Rubbert-Roth A, Burmester G. Recommendations on the use of rituximab for patients with rheumatoid arthritis. Z Rheumatol 2008 ; 67 (7) : Schiff M, Schmidely N, Lafosse C et al. Abatacept provides an increasing magnitude of response over time in measures of rheumatoid arthritis disease activity: results from the ATTEST trial. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 (Suppl II) : 337 A bst ra c t 46 Smolen JS, van der Heijde DM, St Clair EW et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with highdose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006 ; 54 (3) : Solau-Gervais E, Laxenaire N, Cortet B et al. Lack of efficacy of a third tumour necrosis factor alpha antagonist after failure of a soluble receptor and a monoclonal antibody. Rheumatology (Oxford) 2006 ; 45 (9) : Strangfeld A, Hirse F, Listing J et al. RA Patients Treated with Rituximab Routine Care Data of the German Biologics Register RABBIT. ACR Presentation 2008 ; 371, Abstract 49 van Vollenhoven RF, Klareskog L. Clinical responses to tumor necrosis factor alpha antagonists do not show a bimodal distribution: data from the Stockholm tumor necrosis factor alpha followup registry. Arthritis Rheum 2003 ; 48 (6) : Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003 ; 48 (1) : Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999 ; 340 (4) : Wick MC, Ernestam S, Lindblad S et al. Adalimumab (Humira) restores clinical response in patients with secondary loss of efficacy from infliximab (Remicade) or etanercept (Enbrel): results from the STURE registry at Karolinska University Hospital. Scand J Rheumatol 2005 ; 34 (5) :