Fallzahlplanung bei unabhängigen Stichproben

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1 Fallzahlplanung bei unabhängigen Stichproben Seminar Aktuelle biometrische Probleme Benjamin Hofner 12. Januar 2005

2 Übersicht 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 4. Zusammenfassung / Ausblick 1

3 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung Wunsch: Nachweis eines Unterschieds zwischen Therapieformen Wahrscheinlichkeit des Nachweises (Power 1 β) abhängig von: wahrer Unterschied µ 1 µ 2 zwischen den Therapien Fallzahl N 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung 2

4 Zusammenhang Power - Unterschied / Fallzahl Abbildung 1: Zusammenhang zwischen Fallzahl N und Power 1 β (α und gegeben) Abbildung 2: Zusammenhang zwischen Unterschied und Power 1 β (α und N gegeben) 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung 3

5 Warum Fallzahlplanung? Gruppengröße nicht dem Zufall überlassen, da: Ethische Komponente (unnötige Belastung von Probanden) Ökonomische Komponente (unnötige Belastung des Geldgebers) Fallzahlplanung selbstverständlich vor der Durchführung der Studie Aufnahme ins Studienprotokoll (vor der Studie erstellt, regelt alle Einzelheiten) 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung 4

6 Signifikanzniveau α Power 1 β Vorgaben zur Fallzahlberechnung klinisch relevanten Unterschied Testproblem Verteilung der Testgröße (z.b. Normalverteilung, σ unbekannt = t-test) einseitiger Test / zweiseitiger Test verbundene / unverbundene Stichprobe (Aufteilung auf die Gruppen) = (approximative) Berechnung des benötigten Stichprobenumfang 1. Einführung und Grundlagen der Fallzahlplanung 5

7 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test verbundene, (approximativ) normalverteilte Stichprobe Interessierende Größe: Differenz µ d = µ 1 µ 2 zu schätzen: Varianz der Differenz σ d (Einstichprobenfall: Interessierende Größe: µ 0 zu schätzen: σ d := σ (Standardabweichung der Differenzen (hier) = = Weiteres Vorgehen analog) Standardabweichung der Stichprobe) 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 6

8 Testgröße bei verbundenem t-test T = X µ 0 S n im Einstichprobenfall T = D δ 0 S n (D = Y1 Y 2 ) im Zweistichprobenfall d Verteilung unter der Nullhypothese H 0 : T t n 1 Verteilung unter Alternative H 1 : T t n 1,nct (nichtzentral t-verteilt, mit dem Nichtzentralitätsparameter nct) 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 7

9 Exkurs: Nichtzentrale t-verteilung t β,n 1,nct im allgemeinen nicht explizit zu berechnen = approximieren, durch t β,n 1,nct t β,n 1 + nct (t-verteilung, die um nct nach rechts verschoben ist) Weiter gilt: Die zentrale t-verteilung ist symmetrisch um Null, also t β,n 1 = t 1 β,n 1 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 8

10 Abbildung 3: Zentrale t-verteilung mit df = 10 Abbildung 4: Nichtzentrale t-verteilung mit df = 10 und nct = 5 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 9

11 Herleitung der Fallzahlformel Vorbereitungen: Allgemein: nct = µ d σ n (s. oben) d Fallzahlplanung: µ d = (wahrer Fehler = zu entdeckender Unterschied) = nct = σ n = c = d σ d Fallzahl N: Einseitiger Test: N [t 1 α,df +t 1 β,df ] 2 c 2 Zweiseitiger Test: N [t 1 α/2,df +t 1 β,df ] 2 c 2 Achtung: df = N 1 = Fallzahl auf beiden Seiten der Gleichung = keine explizite Lösung 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 10

12 Lösung via Rekursion 1. df := = durch Einsetzen in die Formel: N 1 2. df := N 1 1 = durch Einsetzen in die Formel: N 2 3. Wiederhole 4. bis N i N i 1 (dann 5.) 4. Setze df := N i 1 1 = Berechne N i 5. Fertig und es gilt N i ist die gesuchte Fallzahl 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 11

13 Beispiel 1 Aufgabe: 1 Ein Medikament zur Senkung des Blutdrucks wird getestet. Dazu soll bei einer noch zu bestimmende Anzahl von Patienten zunächst der Blutdruck gemessen werden. Danach wird das Medikament verabreicht. Der Blutdruck wird eine Stunde später noch einmal gemessen. Nach bisherigen Erfahrungen ist die Standardabweichung der Differenz solcher Messungen etwa σ d = 15 mmhg. Wieviel Patienten sind in den Versuch aufzunehmen, damit die Differenz = 15 mmhg im zweiseitigen Test bei a=0.05 mit der vorgegebenen Power= 0.80 entdeckt werden? 1 Quelle: [JUMBO] 2. Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 12

14 Lösung: c = σ d = = 1 = c2 = 1 2 = 1 t 1 α/2, = t 0.975, = 1.96 t 1 β, = t 0.8, = (Zweiseitiger Test) N 1 [ ]2 1 = N 1 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N1 1 = t 0.975,7 = t 0.8,N1 1 = t 0.8,7 = N 2 [ ]2 1 = Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 13

15 N 2 > N 1 = N 2 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N2 1 = t 0.975,10 = t 0.8,N2 1 = t 0.8,10 = N 3 [ ]2 1 = N 3 < N 2 = Gesuchte Fallzahl ist N 3 = Fallzahlplanung bei verbundenem t-test 14

16 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test Prinzipiell Vorgehen analog zur Fallzahlplanung bei verbundenem t-test Neuer Aspekt Aufteilung des Gesamtumfangs N auf die Gruppen n 1 und n 2 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 15

17 Testgröße bei unverbundenem t-test Voraussetzung (approximativ) normalverteilte Merkmale Varianzhomogenität (σ 1 = σ 2 = σ) Für die Testgröße t gilt dann: T = y 1 y 2 n1 n 2 mit s 2 R = (n 1 1)s (n 2 1)s 2 2 s R n 1 + n 2 n n 2 1 Kritische Zahl (zweiseitiger Test): t 1 α/2,df mit df = n 1 + n 2 2 = N 2 (!). 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 16

18 Herleitung der Fallzahlformel Unter H 1 gilt: T ist t-verteilt mit Nichtzentralitätsparameter nct 2 allgemein nct 2 = µ 1 µ 2 n1 n 2 σ n 1 + n 2 speziell (bei festem Gruppenverhältnis n 2 = k n 1 ) N = n 1 + n 2 = n 1 + kn 1 = (k + 1)n 1 = n 1n 2 n 1 + n 2 = = nct 2 = c N n 2 1k n 1 (k + 1) = N n 2 1 n 2 1k k = N (k + 1)2 (1 + k) 2 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 17

19 Dabei gilt für c: c = σ gleiche Gruppenumfänge (k = 1) k 1 + k c = 2σ Fallzahlformel analog zu verbundener Stichprobe Einseitiger Test: N [t 1 α,df + t 1 β,df ] 2 c 2 Zweiseitiger Test: N [t 1 α/2,df + t 1 β,df ] 2 c 2 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 18

20 Fallzahlberechnung Achtung Berechnung von c nicht identisch mit verbundener Stichprobe Anzahl der Freiheitsgrade jetzt df = N 2 Lösung via Rekursion Fallzahl N wieder auf beiden Seiten der Gleichung = rekursives Verfahren analog zu oben anwenden 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 19

21 Interpretation der Formel Zur Veranschaulichung der Formel c einsetzen. Man sieht: Die benötigte Fallzahl sinkt mit wachsendem (relevanten) Unterschied sinkender Varianz σ sinkender Differenz k 1 (vgl. nächste Folie) wachsendem Signifikanzniveau α sinkender Power 1 β 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 20

22 Anmerkungen Gruppenumfänge n 1 und n 2 frei wählbar = Frage: Welches Gruppenverhältnis k ist optimal? Die Power ist umso größer, je stärker sich H 0 und H 1 unterscheiden. Testgröße unter H 0 t-verteilt unter H 1 t-verteilt mit Nichtzentralitätsparameter nct 2 = Verteilungen unterscheiden sich stärker, je größer nct 2 ist (s. Folie 8) Ableiten (nach k) und Null setzen = nct 2 für k = 1 maximal Die Aufteilung des Gesamtumfangs in gleiche Gruppenumfänge ist optimal. 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 21

23 Anmerkungen II Varianz σ d aus der Stichprobe geschätzt = Sinnvoll: obere Schranke für die Standardabweichung wählen Falsche Annahmen führen zu einer falschen Fallzahlplanung = häufig Berechnung mehrerer Varianten signifikantes Testergebnis = signifikanter Unterschied (also 0) Fallzahlplanung = in 1 β Fällen kann nachgewiesen werden Beides bedeutet nicht: wahre Differenz größer als die vorgegebene Mindestdifferenz = Schätzwert µ d und das zugehörige Konfidenzintervall geben Auskunft über die Größe der wahren Mittelwertdifferenz 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 22

24 Beispiel 2 Fortsetzung Beispiel 1: Es wird der Versuch wie in Beispiel 1 durchgeführt, aber jetzt soll die behandelte Gruppe mit einer zweiten Gruppe verglichen werden, die ein Placebo erhält. Wieviel Patienten müssen pro Gruppe in den Versuch einbezogen werden, damit ein Unterschied von 5 mmhg zwischen der Placebound der Verumgruppe (1:1) im zweiseitigen Test (α = 0.05) mit einer Power von 80% gefunden wird? 3. Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 23

25 Lösung: c = 2σ = = 1 6 = c2 = 1 36 t 1 α/2, = t 0.975, = 1.96 t 1 β, = t 0.8, = (Zweiseitiger Test) N 1 [ ] N 1 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N1 2 = t 0.975,281 = t 0.8,N1 2 = t 0.8,281 = = N 2 [ ] = Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 24

26 N 2 > N 1 = N 2 einsetzen in rechte Seite: t 0.975,N2 2 = t 0.975,283 = t 0.8,N2 2 = t 0.8,283 = N 3 [ ] N 3 N 2 = N 3 2 n 1 = n 2 = 143 = Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 25

27 Fortsetzung: Wie ändern sich die Gruppengrößen, wenn wir ein Verhältnis Verum:Placebo = 2 : 1 wählen? Lösung: k = 1 2 = c = σ k 1+k = 5 15 Berechnung analog zu oben = c2 = N N (N 2 > N 1 = N 2 einsetzen in rechte Seite) N N 3 N 2 = N 3 3 n 2 = 107 = n 1 = 2 n 2 = Fallzahlplanung bei unverbundenem t-test 26

28 4. Zusammenfassung / Ausblick Fallzahlformel bei Varianzinhomogenität (Vgl. dazu [Bock] S.65ff) Zusammenarbeit zwischen Statistiker und Fachwissenschaftler nötig Fallzahl eine (untere) Schranke für den benötigten Stichprobenumfang, da Annahmen teilweise idealisiert (Normalverteilung, Varianzhomogenität usw.) Drop-Outs 4. Zusammenfassung / Ausblick 27

29 Literatur [Schumacher] M. Schumacher, G. Schulgen, 2002, Methodik klinischer Studien: Springer Verlag [Bock] [JUMBO] [Lenth] J. Bock, 1998, Bestimmung des Stichprobenumfangs: Oldenburg Verlag JUMBO - Java-unterstützte Münsteraner Biometrie- Oberfläche /biomathe/bio/script9.html#9.5 Russ Lenth s power and sample-size page rlenth/power/index.html 28