Grundwissen Immunologie

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1 Christine Schutt / Barbara Broker Grundwissen Immunologie ELSEVIER SPEKTRUM AKADEMISCHER VERLAG Spektrum k-/± AKADEMISCHER VERLAG

2 Inhaltsverzeichnis Meilensteine der Immunologie oder eine etwas andere Einführung XI DAS FUNKTIONIERENDE IMMUNSYSTEM 1 Was gehört zum Immunsystem? Zellen und Organe des Immunsystems Zellen des angeborenen Immunsystems Zellen des adaptiven Immunsystems Die CD-Nomenklatur Primäre lymphatische Organe Sekundäre lymphatische Organe Antikörper Struktur der Antikörper Die Antigen/Antikörper- Bindung Antikörperklassen Komplementäre Abwehrmechanismen Barrierefunktionen Defensine, Opsonine und Co Physiologische Bakterienbesiedlung Akute-Phase-Proteine Das Komplementsystem Wie erkennen die Immunzellen ein Antigen? Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) MHC-Moleküle MHC-Klasse I MHC-Klasse II Der MHC-Polymorphismus MHC-Klasse IB Rezeptoren der natürlichen Killer-(NK-)Zellen B-Zell-Rezeptoren (BCRs) T-Zell-Rezeptoren (TCRs) Struktur Antigenbindung Antigenprozessierung für die Erkennung durch T-Zellen Besonderheiten bei der Antigenerkennung durch T-Zellen 31 3 Was versteht man unter einer klonalen Antwort? Wie entsteht die große Antigenrezeptor-Diversität der B- und T-Zellen? Der Aufbau der Immunglobulinund T-Zell-Rezeptor-Genloci Die somatische Rekombination Vom rekombinierten Gen zum Rezeptor 38

3 VI Inhaltsverzeichnis 4 Wie verarbeiten die Immunzellen die Information? Von der Membran zum Kern Signaltransduktion durch den T-Zell-Rezeptor Tyrosinphosphorylierung Adapterproteine Phopholipase Cy Ras Signale durch Zytokinrezeptoren der Hämatopoietin-Familie Signale durch Toll-like-Rezeptoren Todessignale Die Integration mehrerer Signale Wie wird der Signalprozess abgeschlossen? 48 5 Welche Konsequenzen hat die Aktivierung der Immunzellen? Antikörpersynthese und Antikörperfunktionen Komplementvermittelte Antikörperzytotoxizität Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) Opsonierende Antikörper Blockierende Antikörper Maskierende Antikörper Sensibilisierende Antikörper Neutralisierende Antikörper Agonistische Antikörper Antagonistische Antikörper Inhibierende Antikörper Penetrierende Antikörper Präzipitierende Antikörper Agglutinierende Antikörper Zytotoxische T-Zellen {cytotoxic T lymphocytes, CTLs) NK-Zell-Zytotoxizität Gerichtete Zellmigration Phagozytose Intrazelluläres Killing Antigenpräsentation Makrophagenleistungen Mastzellsekretionsprodukte Sekretionsprodukte eosinophiler Granulozyten 60 6 Wie kommt eine Immunreaktion in Gang? Die primäre Immunantwort Unmittelbar wirksame Abwehrmechanismen Die Entzündungsreaktion Die Aktivierung des adaptiven Immunsystems Die Kostimulation - It takes two to tango" Die sekundäre Immunantwort Die Keimzentrumsreaktion - koordinierte Immunität von B- und T-Zellen (und dendritischen Zellen) Die T-Zell-unabhängige Antikörperproduktion Das Mikromilieu entscheidet über die Qualität der Immunantwort Wie wird eine Immunantwort koordiniert? Zytokine und Zytokinrezeptoren Dendritische Zellen im Zentrum der Macht Die Feuermelder des Immunsystems Was T-Helferzellen alles können Angeborene und erworbene Immunität - ein immunregulatorisches Netzwerk Inflammation oder Antiinflammation? Immunglobuline und Fc-Rezeptoren Komplement und Komplementrezeptoren 78

4 Inhaltsverzeichnis VII 7.4 Chemokine und Chemokinrezeptoren Neuroimmunoendokrine Regelkreise 80 8 Wie wird eine Immunantwort wieder abgeschaltet? 83 9 Kann das Immunsystem auf verschiedene Herausforderungen unterschiedlich reagieren? Abwehr von Infektionserregern Elimination von nicht infektiösen Fremdantigenen Elimination fremder eukaryotischer Zellen Elimination körpereigener apoptotischer Zellen Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen Toleranz gegenüber Nahrungsmittelantigenen Förderung des fötalen Wachstums Tumorerkennung und -abwehr Wundheilung Gewebereparatur durch Knochenmarkstammzellen Alternsabhängige Immunkompetenz Wie funktioniert das Immungedächtnis? B-Zell-Gedächtnis T-Zell-Gedächtnis Wie vereinbart sich ein breites, zufällig entstandenes Antigenrezeptor-Repertoire mit immunologischer Selbsttoleranz? Zentrale Toleranz Die T-Zell-Entwicklung im Thymus Zentrale B-Zell-Toleranz im Knochenmark Zentrale NK-Zell- Toleranz Periphere Toleranz Ignoranz Homöostatische Mechanismen Deletion Anergie Suppression Periphere B-Zell- Toleranz Was passiert an den Grenzflächen? Das mukosale Immunsystem Die Spezialtruppe der intraepithelialen Lymphozyten Sekretorisches IgA - eine leise Waffe Orale Toleranz Die Initiierung einer systemischen Infektabwehr Die Rolle der kommensalen Darmflora Wie kommen die Zellen zur richtigen Zeit an den richtigen Ort? Wege der Immunzellen durch den Organismus Postleitzahlen - oder die molekularen Grundlagen des homing Treffen im Gewimmel Die Funktionen des Immunsystems in der Übersicht 112

5 VIII Inhaltsverzeichnis IMMUNOLOGISCHE ARBEITSTECHNIKEN AUF EINEN BLICK 15 In w'fro-methoden Quantitative Immunpräzipitation Agglutinationstests Herstellung monoklonaler Antikörper Western-Blotting Enzym-Immunoassay (ELISA) Immunfluoreszenz und Immun - histochemie Durchflusszytometrie Immunadsorption Zellseparation mit antikörperbeladenen, magnetischen Partikeln HLA-Typisierung ELISPOT Phagozytosetest und intrazelluläres Killing Zytotoxizitätstests Messung der Zellproliferation Tetramer-Technologie Hybridisierungstechnologien PCR RT-PCR Quantitative real-time PCR Restriktionsanalyse und Southern-Blot Northern-Blot In sz'fw-hybridisierung Mikroarray-Technologie small interfering RNA (sirna) Rekombinante DNA-Technologien Gentransfer und Herstellung rekombinanter Proteine Gen-Knock-out In wvo-methoden Hauttests Adoptiver Zelltransfer Transgene und gendefiziente Tiere 139 DAS DEFEKTE IMMUNSYMSTEM 17 Immunpathologische Krankheitszustände in der Übersicht Wann können körpereigene Antikörper krank machen? IgE-vermittelte Allergien Systemische Anaphylaxie Asthma bronchiale, Urtikaria, atopisches Ekzem, Nahrungsmittelallergien Autoreaktive IgG-Antikörper Kreuzreagierende, pathogenspezifische Antikörper Autoreaktive zytotoxische Antikörper Agonistische Anti-Rezeptor- Antikörper Antagonistische Anti- Rezeptor-Antikörper Immunkomplexvermittelte Erkrankungen Wann können Immunzellen körpereigene Zellen zerstören? Autoreaktive CTLs TH1-vermittelte proinflammatorische Makrophagenaktivierung TH2-vermittelte Eosinophilenaktivierung Kann das Immunsystem unterwandert werden? Infektionserreger Immunzellen als Habitat. 159

6 Inhaltsverzeichnis IX Unterwanderung der angeborenen Abwehrmechanismen Unterwanderung des adaptiven Immunsystems Tumoren Passive Mechanismen der Tumortoleranz Aktive Toleranzinduktion durch Tumoren Förderung von Tumorwachstum durch das Immunsystem (Tumorenhancement) Gefährliche Dysregulationen Sepsis Schlaganfall Fibrosierung Immundefekte Angeborene Immundefekte Erworbene Immundefekte Therapiebedingte Immunopathien Arzneimittelnebenwirkungen Transplantatabstoßung/GvHD Transfusionszwischenfälle Transplantatabstoßung Graft versus host disease (GvHD) 176 INTERVENTIONSMOGUCHKEITEN 24 Immunstimulation Aktive Immunisierung gegen Infektionserreger Tumorvakzinierung Immunsuppression Toleranzinduktion Immunsuppression mit Immunglobulinen Rh-Prophylaxe Selektive Immunsuppression Therapie mit monoklonalen Antikörpern Extrakorporale Immunadsorption Substitution Passive Immunisierung Immunglobulinsubstitution Einsatz rekombinanter Proteine Transplantation von Knochenmarkstammzellen Ausblick 187 Anhang: Fakten und Zahlen F&Z 1 Komplement 188 F&Z2 Die CD-Nomenklatur 189 F&Z 3 Signaltransduktionsmodule F&Z 4 Selektine und ihre Liganden F&Z 5 Zytokine und ihre Rezeptoren F&Z 6 Chemokine und ihre Rezeptoren 225 F&Z 7 NK-Zell-Rezeptoren 227 F&Z 8 Beispiele monogenetischer angeborener Immundefekte 228 Abkürzungsverzeichnis 229 Index.. 233