Internistische Therapie von paraneoplastischen Syndromen

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1 5. Endokrines Tumorsymposium, Düsseldorf 3. November 2010 Internistische Therapie von paraneoplastischen Syndromen Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

2 Therapieziele bei paraneoplastischen Syndromen antiproliferative & antisekretorische Therapie Inhibition des Tumorwachstums Symptomkontrolle ACTH-prod. Tumor: Cushing-Syndrom ADH-prod. Tumor: Hyponatriämien PTH-RP-prod. Tumore: Hyperkalzämien IGF- / Insulin-prod. Tumore: Hypoglykämien STH-prod. Tumore: Wachstumshormonexzess etc.

3 Kriterien für die Therapieauswahl Herkunft des Tumors Funktionalität Tumorausdehnung Wachstumsverhalten Differenzierungsgrad Proliferationsindex

4 Themen des Vortrags Chemotherapien Einsatz von Somatostatin Analoga Therapie der Hypoglykämie Therapie der Hyponatriämie Therapie der Hypokaliämie

5 Progrediente endokrine Pankreastumore Kombinations-Chemotherapien Therapie Pat. Objektives Ansprechen (%) Überleben STZ + Doxorubicin* ,2 Jahre STZ + 5 FU CLZ Moertel, NEJM 1992* ,4 Jahre 1,5 Jahre STZ + 5 FU Maier Öberg 1989 Eriksson 1993 Wesley, Doxorubicin 50 mg/m² Tag 1und 22; STZ 500 mg/m² Tag 1 5, 5 FU 400 mg/m² Tag 1 5; q 6 Wochen *Herzinsuffizienz bei 6,8 %, chron. Niereninsuffizienz 9%, chron. Niereninsuffizienz 16 %

6 Schlecht differenzierte NEC Cisplatin - Etoposid Autor/ Jahr Pat. Objektives Ansprechen (%) Überleben Moertel, 1991* Monate CR 17%,PR 50%, SD 33% (median 8 Mon.) Seitz, Jahr:65% Mitry, CR 10%, PR 31,5 % (9.2 Mon.) SD 34,1% 15 Monate * Etoposid 130 mg/m² Tag 1-3; Cisplatin 45 mg/m², Tag 2-3 Objektives Ansprechen bei gut diff. NET (14 EPT, 13 Karzinoid): 7 % First-line nach ENET guideline bei Ki-67>15 67>15-20%

7 Somatostatin ala gly cys lys asn phe phe trp lys cys ser thr phe thr Polypeptidhormon, Neurotransmitter, 1973 im ZNS entdeckt Bildung im Hypothalamus, -Zellen des Pankreas, Darm etc. HWZ ~ 1 Minute hemmende Wirkung auf zelluläre Funktionen wie Sekretion, Motilität und Proliferation

8 Somatostatin universeller endokriner Inhibitor Hypophyse Pankreas GI-Trakt Sekretion von GH Sekretion von TSH Sekretion von Insulin & Glukagon Pankreassekret Magensäure- & Peptidsekretion AS- & Triglyzeridabsorption Durchblutung und Motilität

9 Verbesserung von klinischen Symptomen unter Octreotid LAR Rubin J et al., J CLin Oncol 1999

10 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR

11 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR

12 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR

13 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR

14 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR

15 Spezielle Therapiemaßnahmen bei Insulin- / IGF-produzierenden Tumoren wenn unresektabel (oder auch präoperativ): Diätetische Maßnahmen (regelmäßige Nahrungszufuhr) Diazoxid (50 300, max. 600 mg p.o., cave: NW) Langwirksame SSA Analoga (i. R. LAR) bei SSTR 2 Positivität ggf. alpha Interferon (wirksam in Einzelfällen) ggf. Chemotherapie (in Abh. des Ursprungs)

16 Medikamentöse Therapie bei progredienten, nicht operablen GEP-NET

17 Hyponatriäme Klinik & bisherige Therapie Klinik Symptome in Abhängigkeit des Serum Na Spiegels Kopfschmerzen, Übelkeit, Hirndruckzeichen, Erbrechen etc. bisherige Therapie in Abhängigkeit der Symptome und des Serum Na Spiegels Flüssigkeitsrestriktion (aufgrund der Hypervolämie) Gabe von Furosemid ggf. hypertone NaCl Gabe neue Therapieform Tolvaptan (SAMSCA TM, Studienname OPC 41061) Benzazepinderivat 1

18 Hyponatriäme Aktivierung des V 2 - Rezeptors durch ADH

19 Wirkprinzip von Tolvaptan Yamamura Y. et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287(3): Verbals JG. et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1 S21 Hirano T. et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):

20 Klinische Studien SALT-1 und SALT-2 Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006

21 SALT-1 und SALT-2 Ergebnisse Mittlere Natriumkonzentration im Serum seit Baseline Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006

22 SALT-1 und SALT-2 Nebenwirkungen Vergleichbare Nebenwirkungsprofile der Tolvaptan und der Placebo Gruppe (11 vs. 15 adverse events) Dehydratation, Schwindel, Synkope, Nierenversagen, Ascites Häufige Nebenwirkungen in Verbindung mit der Tolvaptan Behandlung Durst, Mundtrockenheit Bei lediglich 4 von 223 Patienten (1,8%) in der Tolvaptan Gruppe wurde während der ersten 24 Stunden der Studie eine zu schnelle Korrektur des Serum Natrium beobachtet Sollrate laut Protokoll 0,5 mmol/l pro Stunde; höchste beobachtete Korrekturrate 0,61 mmol/l pro Stunde zentrale pontine Myelinolyse wurde nicht beobachtet Schrier RW. et al. N Engl J Med. 2006

23 Therapie des ektopen ACTH-Syndroms Neben einer tumorspezifischen (systemischen) Therapie Hemmung der Steroidsynthese in der NNR: Metyrapon Wirkmechanismus: hemmt Konversion von 11-Desoxycortisol zu Cortisol und 11-Desoxycorticosteron zu Corticosteron sowie den Cortisolabbau in der Leber Nebenwirkungen: - niedriger Cortisolspiegel führt zur Enthemmung vom ACTH mit Hirsutismus - erhöhte 11-Desoxycorticosteronspiegel führen zur Mineralokortikoidhypertonie Ketoconazol / Itraconazol Wirkungsmechanismus: unterdrückt die Steroidbiosynthese durch Hemmung mehrerer Cytochrome (CYP11B1, CYP17A) Nebenwirkungen: Hypogonadismus Consensus Statement, JCEM2008

24 Therapie des ektopen ACTH-Syndroms Mitotane (Lysodren) Wirkungsmechanismus: hemmt verschiedene Steroidbiosyntheseenzyme (P450scc und P450c11) und führt zur oxidativen Schädigung der Nebennierenzellen hämorrhagische Zellnekrose Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhöe, NNR-Insuffizienz Hypercholesterinämie, Neuritiden und Ataxie Anstieg der hepatischen Parameter Seltene Nebenwirkungen: Leukopenie, Exantheme, Gerinnungsstörung Etomidat (Hypnomidate) Wirkungsmechanismus: Hemmung der CYP11B1 und CYP11B2 Nebenwirkungen: Hämolyse, Myoklonien, Erbrechen

25 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!