Blutverdünnung und Vorhofflimmern: was gilt?

Transkript

1 Berner Kardiologie Update 2011 Blutverdünnung und Vorhofflimmern: was gilt? C. Noti

2 (nicht valvuläres) VHF: 1. einige Bemerkungen zur Epidemiologie

3 VHF: Inzidenz

4 VHF: Prävalenz

5 VHF: Komplikationen 5 Aus: Fuster V. et al.: Circulation 2011; 123;e269-e367

6 VHF: Relatives Stroke-Risiko Arch Intern Med 1994;154:

7 VHF: Stroke Risk Factors

8 VHF: Stroke-Risiko; CHADS 2 -Score

9 VHF: Stroke-Risiko; Validierung CHADS 2 -Score 27% Gage B.F. et al.: JAMA 2001;285:

10 VHF: 2. perorale Antikoagulation

11 Antikoagulation: ACC/AHA/ESC Guidelines 2006 (vereinfacht) CHADS 2 -Score 0: ASA (I/A) CHADS 2 -Score 1: ASA oder AK (IIa/A) CHADS 2 -Score >1: AK (I/A)

12 VHF: RRR für Stroke unter oraler Antikoagulation in Abhängigkeit vom CHADS 2 -Score (32%!)

13 Antikoagulation: ACC/AHA/ESC Guidelines 2006 (vereinfacht) CHADS 2 -Score 0: ASA (I/A) CHADS 2 -Score 1: ASA oder AK (IIa/A) CHADS 2 -Score >1: AK (I/A)

14 VHF: Stroke Risiko Major risk factors St. n. Stroke/TIA oder nach systemischer Embolie Alter 75 Jahre Non-major risk factors Herzinsuffizienz oder LVEF 40% Hypertonie Diabetes mellitus Weibliches Geschlecht Alter Jahre Vaskuläre Erkrankung (St. n. Infarkt, PAVK, komplexe aortale Plaque) ESC Guidelines 2010

15 VHF: Stroke Risiko Major risk factors St. n. Stroke/TIA oder nach systemischer Embolie Alter 75 Jahre Non-major risk factors Herzinsuffizienz oder LVEF 40% Hypertonie Diabetes mellitus Weibliches Geschlecht Alter Jahre Vaskuläre Erkrankung (St. n. Infarkt, PAVK, komplexe aortale Plaque) 2 Punkte 1 Punkt ESC Guidelines 2010

16 VHF: Stroke-Risiko; CHA 2 DS 2 -VASc Score

17 VHF: Stroke-Risiko; Validierung CHA 2 DS 2 -VASc Score 5,8% Lip GY et al.stroke 2010

18 CHADS 2 (N=1733) 0 6,9% 1 26,7% 2 30,2% 3 19,4% 4 12,7% 5 3,7% 6 0,3% CHA 2 DS 2 -VASc (N=7329) 0 0% (1 Patient) 1 5,8% 2 16,8% 3 23,6% 4 23,4% 5 15,8% 6 9,3% 7 4,0% 8 1,1% 9 0,2%

19 Antikoagulation: ESC Guidelines 2010

20 VHF: Stroke-Risiko; Validierung CHA 2 DS 2 -VASc Score Stroke-Risiko > Blutungs-Risiko Warfarin: Stroke-Rate 1,7% Dabigatran: Stroke-Rate 0,9% Eckmann et al.: Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4:14-21 Lip GY et al.stroke 2010

21 Antikoagulation: ESC Guidelines 2010 OAC:I A Aspirin: I B

22 CHADS 2 (N=1733) CHA 2 DS 2 -VASc (N=7329) 0 6,9% 0 0% (1 P.) 1 26,7% ,3% 1 5,8% ,2% ESC-GL 2006 ESC-GL 2011

23 VHF: 3. perorale Antikoagulantien

24 a) Marcoumar (Phenprocoumon) b) Dabigatran (Pradaxa ) c) Rivaroxaban (Xarelto ) d) Apixaban (Eliquis )

26 a) Marcoumar (Phenprocoumon) Langsamer Wirkungseintritt und langsames Wirkungsende Variable Dosis Schwierige Einstellbarkeit Enges therapeutisches Fenster

27 a) Marcoumar (Phenprocoumon) Langsamer Wirkungseintritt und langsames Wirkungsende Variable Dosis Schwierige Einstellbarkeit Enges therapeutisches Fenster Monitoring Perioperatives Management Blutungen Viele Interaktionen mit Medikamenten/Nahrung under-use Kosten (?)

28 Rocket AF RE-LY

29 Ideales Antikoagulans: Anforderungen Orale Verabreichung, einmal tägliche Gabe, fixe Dosis Konstante, voraussagbare Wirkung Weites therapeutisches Fenster Gut definierte Pharmakokinetik bei Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen Kein Monitoring Keine Interaktionen mit Medikamenten/Nahrung Antidot Kostengünstig

30 Antikoagulantien: Wirkungsorte Steffel J, Braunwald E Eur Heart J 2011;32:

32 b) Dabigatran (Pradaxa )* Potenter, direkter, kompetitiver Thrombin-Inhibitor Dabigatran Etexilat (Prodrug) Konversion durch Serumesterase zu Dabigatran (Wirkstoff) Bioverfügbarkeit 6,5% Time to peak 2-3 Halbwertszeit Stunden 2x tägliche Einnahme Elimination 80% renal, 20% hepatisch Kontraindiziert, falls Kreatinin-Clerance < 15 ml/minx1.73 m 2 Dialysierbar *Boehringer Ingelheim

33 b) Dabigatran (Pradaxa ) Fixe Dosis, unabhängig von Gewicht und Alter (?) Kapsel nicht kauen, brechen, öffnen, sonst nimmt Bioverfügbarkeit um bis 75% zu Interaktionen Metabolismus unabhängig von Zytochrom P 450! Deshalb wenig Interaktionen mit Medikamenten/Nahrungsmitteln Glycoprotein P Inhibitoren (z.b. Verapamil, Amiodarone, Clarithromycin, Chinidin) erhöhen Konzentration von Dabigatran* Glycoprotein P Induktoren (z.b. Rifampicin) reduzieren Konzentration von Dabigatran und sollten vermieden werden Protonenblocker: reduzieren Absorption um 10-20%* *deshalb Dabigatran 2 Stunden vorher verabreichen

34 b) Dabigatran (Pradaxa ) Kurze Haltbarkeit (60 Tage) Kein Monitoring Kein spezifisches Antidot Nebenwirkungen Blutung GERD- und ulcer-like Symptome Dyspepsie, Abdominalschmerzen Hypersensitivität Zulassung für nicht-valvuläres VHF: USA, Kanada, EU Postoperative Thrombose-Prophylaxe: Kanada, EU

35 b) Dabigatran: RE-LY (1) Patienten mit VHF, 951 Zentren, 44 Länder (!) Patienten pro Zentrum pro Gruppe: 6-7 (!) Dabigatran 2x110 mg/d, 2x150 mg/d, Warfarin (open label!) Primärer Endpunkt: Stroke oder systemische Embolie Primärer Sicherheitsendpunkt: schwere Blutung Durchschnittsalter 71 J.; 63% Männer CHADS-Score 2,1 Median FU 2 J., lost FU 20 Patienten Zusätzlich unter Aspirin 19,6-21,1% (!) INR in TTR: 64%

36 D 110 mg non inferior D 150 mg superior Dabigatran 2x110 mg/d: sicherer Dabigatran 2x 150 mg/d: wirksamer Beasley BN et al. N Engl J Med 2011;364: Conolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: (RE-LY)

37 b) Dabigatran: RE-LY (2) Mehr Dyspepsie unter Dabigatran (11,3 und 11,8 %) als unter Warfarin (5,8%) Mehr Abbrüche unter Dabigatran als unter Warfarin: nach 1 J (W)-15.5% (D) nach 2 J (W)-21.2% (D) Mehr gastrointestinale Blutungen unter Dabigatran 2x150 mg als unter Warfarin (1,5 % pro J. vs. 1% % pro J.) Mehr Myokardinfarkte unter Dabigatran (0.81 und 0.82%) als unter Warfarin (0,64%), jedoch n.s. Kein vermehrter Anstieg der Transaminasen (2%) Mortalität: kein Unterschied zwischen Dabigatran und Warfarin

38 b) Dabigatran: RE-LY (3), Zusammenfassung Dabigatran 2x110 mg/d Stroke und systemische Embolien wie unter Warfarin (non inferiority) Weniger Blutungen als unter Wafarin Dabigatran 2x150mg/d Weniger Stroke und systemische Embolien als unter Warfarin (superiority) Vergleichbare Zahl von grossen Blutungen wie unter Warfarin NNT mit Dabigatran statt Warfarin zur Verhinderung eines ischämischen Stroke: 357 Zur Verhinderung eines hämorragischen Stroke: 370

39 Poller L. et al.: N Engl J Med 2009;361:

40 Dabigatran bei VHF: Verlauf (1) RE-LY Publikation: FDA-Approvel für VHF: nur für 2x150 mg/d (2x75 mg/d bei schwerer Niereninsuffizienz; GFR ml/min/1.73 m 2 ) Newly Identified Events in the RE-LY Trial: Begründung der FDA für Wahl der höheren Dosis: ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran):

41 Published and Revised Data for Primary Efficacy And Safety Outcomes and Myocardial Infarction, According to Treatment Group Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:

42 1 Stroke 5 TIA 1 systemische Embolie 1 Lungenembolie 4 Myokardinfarkte (manifest) 28 Myokardinfarkte (stumm) 69 grosse Blutungen Total: 109 Events! New blood thinner raises safety flag! (CBC News ) Published and Revised Data for Primary Efficacy And Safety Outcomes and Myocardial Infarction, According to Treatment Group Our feeling is that we have just added some noise to the analyses (Lars Wallentin, RE-LY investigator) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:

43 Dabigatran bei VHF: Verlauf (1) RE-LY Publikation FDA-Approvel für VHF: nur für 2x150 mg/d (2x75 mg/d bei schwerer Niereninsuffizienz; GFR ml/min/1.73 m 2 ) Newly Identified Events in the RE-LY Trial: Begründung der FDA für Wahl der höheren Dosis: ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran)

44 Circulation.2011;123:

45 Dabigatran bei VHF: Verlauf (2) Caution needed with dabigatran in the elderly! Mit Dabigatran 2x150 mg/d bei Patienten 75 Jahre: mehr grosse Blutungen als unter Warfarin (5,1% vs. 4,37%; p=0.07) Gilt aber nur für extrakranielle Blutungen Zulassung EU VHF: 2x150 mg/d als Standartdosis 2x110 mg/d für Patienten 80 J., erhöhtes Blutungsrisiko und Co-Medikation mit Verapamil

46 03/24 Autoren Angestellte von Boehringer Ingelheim 05/24 Autoren ohne Interessenkonflikte 16/24 Autoren finanzielle Beiträge von Boehringer Ingelheim

47 Potential conflict of interest NEJM, 17. September 2009

49 c) Rivaroxaban (Xarelto )* Direkter Faktor Xa Hemmer Time to Peak 2,5-4 Stunden Halbwertszeit 7-11 Stunden Dosierung 1x täglich Bioverfügbarkeit: 80% Elimination: 66% renal, 33% faekal Metabolismus: Substrat von CYP3A4 und CYP2J2 Zulassung: postoperative Thromboseprophylaxe (Kanada, EU, Schweiz) *Johnson&Johnson, Bayer

50 c) Rivaroxaban Rocket AF (1) Patienten mit VHF, 1178 Zentren, 45 Länder, 12 Patienten pro /Zentrum (!) Rivaroxaban 1x20 mg/d (1x15 mg/d falls GFR ml/min), oder Warfarin Primärer Endpunkt: Stroke (ischämisch oder hämorrhagisch) oder systemische Embolie (noninferiority) Primärer Sicherheitsendpunkt: schwere Blutung oder klinisch relevante Blutung Durchschnittsalter 73 J.; 60% Männer; CHADS 2 -Score: 3,5 Median FU 707 Tage, lost FU 32 Patienten INR in TTR: 55%

51 Primary End Point of Stroke or Systemic Embolism. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

52 Rates of Bleeding Events. Rates of Bleeding Events. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

53 c) Rivaroxaban Rocket AF (2) Therapieabbrüche: 23,7% (Rivaroxaban) bzw. 22.2% (Warfarin) bis zum Erreichen eines Endpunktes bzw. Studienabbruch; 14,3% in Jahr 1 Gastrointestinale Blutungen unter Rivaroxaban signifikant häufiger als unter Warfarin (3,2% vs. 2,2%, p<0.001) Keine Unterschiede betreffend Myokardinfarkte und Todesfälle Keine Unterschiede betreffend Anstieg der Leberenzyme Patienten in Rocket AF: höherer CHADS 2 -Score, mehr Patienten mit hohem Stroke-Risiko und weniger Patienten mit niedrigem Stroke-Risiko, mehr Patienten mit durchgemachten Stroke (55% vs. 20%) als in RE-LY Studie

54 c) Rivaroxaban Rocket AF (3) Zusamenfassung Rivaroxaban war Warfarin zur Prophylaxe von Hirnschlägen und systemischen Embolien nicht unterlegen (noninferiority) Blutungskomplikationen (overall) waren unter beiden Medikamenten etwa gleich häufig Intrazerebrale Blutungen und fatale Blutungen waren unter Warfarin häufiger, gastrointestinale Blutungen unter Rivaroxaban

55 Publikation Rocket AF im NEJM:

57 d) Apixaban (Eliquis )* Direkter Faktor Xa Hemmer Time to Peak 3-3,5 Stunden Halbwertszeit 8-15 Stunden Dosierung 2x täglich Bioverfügbarkeit: 66% Elimination: 25% renal, 75% faekal Metabolismus: Substrat von CYP3A4 Zulassung: postoperative Thromboseprophylaxe (EU 05/2011) *Bristol-Myers Squibb, Pfizer

58 d) Apixaban ARISTOTLE (1) Patienten mit VHF, 1043 Zentren, 39 Länder; 17 Patienten/Zentrum Apixaban 2x 5 mg/d oder Warfarin Primärer Endpunkt: Stroke (ischämisch oder hämorrhagisch) oder systemische Embolie (noninferiority) Primärer Sicherheitsendpunkt: schwere Blutung oder klinisch relevante Blutung (nach ISTH-Kriterien) Durchschnittsalter 70 J.; 65% Männer; CHADS 2 -Score: 2,1 Median FU 1,8 Jahre, lost FU 69 Patienten INR in TTR: 62% Zusätzlich unter Aspirin 30/31% (!)

59 Efficacy Outcomes. Granger CB et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

60 Bleeding Outcomes and Net Clinical Outcomes. Granger CB et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

61 d) Apixaban ARISTOTLE (2) Studienabbruch: Apixaban 25,3%, Warfarin 27,5% Kein signifikanter Unterschied betreffend Myokardinfarkte; Trend: weniger Infarkte unter Apixaban Knapp signifikanter Unterschied für Todesfälle aller Ursachen (3,52% pro Jahr unter Apixaban, 3,94% pro Jahr unter Warfarin, p=0.047) Keine Unterschiede betreffend Anstieg der Leberenzyme

62 c) Apixaban ARISTOTLE (3) Zusamenfassung Apixaban war Warfarin zur Prophylaxe von Hirnschlägen und systemischen Embolien überlegen (-21%) Blutungskomplikationen - insbesondere auch intrakranielle Blutungen! - waren unter Apixaban signifikant seltener als unter Warfarin (-31%) Unter Apixaban wurden signifikant weniger Todesfälle (death of any cause) registriert als unter Warfarin (-11%) Aber NNT zur Verhinderung eines Stroke und einer systemischen Embolie/J. 300, zur Verhinderung einer grossen Blutung/J. 120, zur Verhinderung eines Todesfalles/J. 225 und zur Verhinderung eines hämorrhagischen Stroke/J. 450!

63 Zusammenfassung

64 Marktplatz Antikoagulantien (1) VHF im Alter Lebenserwartung Deshalb Patienten mit VHF Antikoagulation von Patienten mit VHF Antikoagulation lebenslang Marktvolumen Einziger Akteur auf dem Markt seit 60 Jahren: Marcoumar Tagespreis 1 Tbl. Marcoumar = 0.28 Rappen Marktattraktivität

65 Marktplatz Antikoagulantien (2) Heute Arztkosten Labor Morgen Neues Antikoagulans Fr./Tag Kosteneffizienz v.a. auf Kosten der Grundversorger Argumentiert wird mit den Nachteilen von Marcoumar!

66 Neue Antikoagulantien Vorteile (1) Vergleichbare bis bessere Wirksamkeit zur Prävention von Stroke (hämorrhagisch und ischämisch) und systemischen Embolien (alle) Diese Reduktion des primären Endpunktes für die Wirksamkeit beruht vor allem auf der Reduktion der hämorrhagischen Insulte im Vergleich zu Warfarin (alle) Nur Dabigatran 2x150 mg/d reduzierte auch die ischämischen Insulte Risiko für grössere Blutungen verglichen mit Warfarin signifikant niedriger (alle), für Apixaban sogar für alle Blutungen

67 ABER! Nur relative Reduktion der primären Endpunkte teilweise eindrücklich Absolute Reduktion der primären Endpunkte insgesamt bescheiden Deshalb und weil Häufigkeit der Endpunkte relativ niedrig (meist 1-4%): hohe NTT Statistische Signifikanz (hohe Patientenzahlen in allen Studien) vs. klinische Signifikanz!? Compliance ausserhalb von Studien im klinischen Alltag? Für jedes neue Antikoagulans nur 1 Studie zu VHF (damit Level of evidence nur B)

68 Neue Antikoagulantien Vorteile (2) Möglicherweise effizienter Möglicherweise sicherer Möglicherweise kosteneffizienter (Reduktion Insulte, Blutungen, Hospitalisationen) Fixe Dosis (?) Kein Monitoring nötig (?) Weniger Arzneimittelinteraktionen Keine Interaktionen mit Nahrungsmitteln Patienten-Komfort

69 Neue Antikoagulantien Vorteile (3) Vor invasiven/chirurgischen Eingriffen keine Überbrückung mit unfraktioniertem Heparin bzw. niedermolekularen Heparinen mehr nötig Schnellerer Wirkungseintritt Schnelleres Wirkungsende (?) Möglicherweise tiefere Schwelle für die Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern

70 Neue Antikoagulantien Nachteile Noch keine Antidots verfügbar Fixe Dosis Schnelles Wirkungsverlust (kurze T ½!) Erfordert hohe Compliance (kurze T ½!) Kein Marker zur Messung der Aktivität verfügbar Unterscheidung Therapieversagen vs. schlechte Compliance nicht möglich Keine Erfahrungen ausserhalb von Studien Keine direkten Vergleichsstudien Teuer

71 Neue Antikoagulantien offene Fragen Dosisanpassung/Kontraindikationen bei Leber- und Niereninsuffizienz? Dosisanpassung bei übergewichtigen oder untergewichtigen Patienten? Dosisanpassung im Alter? Welche Patienten sollten auf die neuen Antikoagulantien umgestellt werden? Weniger hausärztliche Kontrollen bei diesen Hochrisikopatienten vertretbar!?

72 Meine persönliche Ansicht Zu bescheidene Wirkung... Zuviele offene Fragen... Zuwenig Erfahrung ausserhalb von Studien... Zuviele Interessenskonflikte... Um die neuen Antikoagulantien in die Guidelines zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern aufzunehmen Um die Vitamin K Antagonisten zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern durch die neuen Antikoagulantien zu ersetzen

73 Gestern Studien Praxis Guidelines Heute Studien Guidelines Praxis

74 Wann werde ich persönlich die neuen Antikoagulantien einsetzen? Bei Patienten mit guter Compliance, die mit Marcoumar nicht befriedigend einstellbar sind (INR mit TTR <60%); unter einer TTR <55% nimmt die Wirksamkeit der neuen Antikoagulantien im Vergleich mit Marcoumar deutlicher zu! Bei Patienten mit einer Kontraindikation für Marcoumar. Bei Patienten mit guter Compliance, die sich nicht für Marcoumar entscheiden können Für diese 3 Patientengruppen ist Apixaban am besten dokumentiert, das als einziges mit dieser Fragestellung untersucht wurde (AVEROES-Studie, NEJM 2009) Bei Patienten mit guter Compliance und komplexer Pharmakotherapie mit grossem Interaktionspotential. Hier würde ich Dabigatran einsetzen, dessen Stoffwechsel nicht von Zytochrom P 450 abhängig ist und das somit ein niedrigeres Interaktionspotential hat.

75 Wann werde ich persönliche die neuen Antikoagulantien nicht einsetzen? Bei Patienten mit schlechter Compliance Bei Patienten mit guter Compliance, die mit Marcoumar befriedigend eingestellt sind (INR mit TTR >60%)

76 Thus, although the oral direct thrombin and factor Xa inhibitors are attractive alternatives, it is likely that warfarin will continue to be used worldwide in many patients with atral fibrillation! Mega JL, NEJM September 2011 (Editorial zu ARISTOTLE)

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78 Backup Slides

79 Antikoagulation: ACC/AHA/ESC Guidelines 2006

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81 Primary Endpoint of Stroke or Systemic Embolism: Non-inferiority Analysis RE-LY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin 1.53% per year 1.11% per year 1.69% per year Non Inferiorirty p vs warfarin ITT Analysis p<0.001 p<0.001 Rocket AF Rivaroxaban 20mg 2.12% per year Warfarin 2.42% per year Per Protocol Analysis p<0.001 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:

82 Hemorrhagic Stroke RELY HR P-value Dabigatran 110 mg 0.12% / yr 0.31 <0.001 Dabigatran 150 mg 0.10% / yr 0.26 <0.001 Warfarin 0.38% / yr Rocket AF Rivaroxaban 20 mg 0.26% / yr Warfarin 0.44% / yr Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:

83 Mooooooo-ve over and make room for the new OAC s but don t write Warfarin off just yet! Heidi B. Grebe 2011

84 Switching to a newer agent may not be necesary for th individual patient in whom the INR has been well controlled with warfarin for years! Mega JL, ESC September 2011

85 d) Apixaban AVEROES 5599 Patienten mit VHF und mit einer Kontraindikation für die Behandlung mit Vitamin K Antagonisten Apixaban 2x5mg/d oder mg Aspirin/d Primärer Endpunkt: Stroke/systemische Embolien (-55%) Apixaban 1,6%pro Jahr Aspirin 3,7% pro Jahr Grosse Blutungen Apixaban 1,4% pro Jahr Aspirin 1,2% pro Jahr Intrakranielle Blutungen Apixaban 11 Aspirin 13 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;364:806-17

86 HASBLED Score ESC Guidelines 2010

87 VHF: outcome ESC Guidelines 2010

88 ESC Guidelines 2010

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