Pharmakodynamik und kinetik von Opioiden
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- Fanny Bauer
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1 ZOLLERNALB KLINIKUM ggmbh Pharmakodynamik und kinetik von Opioiden (angekündigt unter dem Titel: Update Schmerztherapie: Neue Analgetika sinnvolle Wirkung? Vortragsveranstaltung der Zentralanästhesie Chefarzt Dr. V. Hauff Haus Albstadt Referent: OA Dr. Ralf Zarth Zentralanästhesie, Schmerzmedizin Zollernalb-Klinikum ggmbh
2 Kombinationstherapien gelten als N = Behandlungsstandard Chronische Schmerzen: Durchschnittliche Therapiedauer COX-II-Inhibitor LA Morphin LA Oxycodon LA Sched. II + SA Sched. II LA Fentanyl NSAIDs Tramadol LA Sched. II + Hydrocodon LA Sched. II + Tramadol SA Hydromorphon SA Sched. III/IV SA Hydrocodon Andere SA Sched. II LA Sched. II + SA Sched. III/IV Andere Kombinationen Monate Durchschnittliche Therapiedauer setzt sich zusammen aus Therapieumstellung, Therapieabbruch und Sterblichkeit IMS Health, Treatment of Chronic Pain
3 Rezeptor-Selektivität ausgewählter Opioid- Agonisten und Agonisten/ Antagonisten Substanz Mu Delta Kappa-1 Kappa-3 Morphin Methadon +++ Fentanyl +++ Sufentanil Oxycodon Hydromorphon Butorphanol P nicht zutreffend +++ nicht zutreffend Buprenorphin P nicht zutreffend - - nicht zutreffend Nalorphin nicht zutreffend Pentazocin P ++ + Nalbuphin = Agonist; - = Antagonist; P = partieller Agonist; nicht zutreffend = Daten nicht verfügbar oder unzureichend Für jeden Wirkstoff bezeichnet die Anzahl der Symbole die Selektivität der jeweiligen Rezeptoren Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Professional; 11 edition: October
4 Opioid-Rezeptoren 4
5 Opioid-Rezeptor-Wirkungen Rezeptor Wirkung Mu Kappa Delta Analgesie Atemdepression Miosis Herabsetzung der Magenperistaltik Beruhigung Euphorie Analgesie Atemdepression(weniger ausgeprägt als Mu) Miosis(weniger ausgeprägt als Mu) Beruhigung Herabsetzung der Magenperistaltik Dysphorie Psychotomimetische Effekte Analgesie Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Professional; 11 edn: October
6 Pharmakologische Daten einiger Opioide Substanz Arzneimittel dauer Wirkeintritt Wirkungs- Analgetische Potenz (Morphin = 1) Dihydrocodein DHC Mundipharma 0,5-1 h 3-5 h 1/10 Pethidin Dolantin 15 min 2-3 h 1/9 Morphin Sevredol, Capros, M- Long 0-1,1 h 3-6 h 1 Oxycodon Oxygesic 1-1,5 h 5-6 h 2 Hydromorphon Palladon 2-3 h 3-5 h 7,5 Hydromorphon JURNISTA 2 h 24 h 7,5 Buprenorphin sublingual Temgesic sublingual min 6-8 h 60 Buprenorphin transdermal Transtec h 72 h 60 Fentanyl transdermal Durogesic SMAT h h 100 Fentanyl Fentanyl sl. Actiq Abstral 15 min 12 min 3h 100 Fentanyl buccal Effentora Buprenorphin transd. NORSPAN 12 h 7 Tage 60 6
7 Differenzialindikation von Opioiden Mod. nach Nolte, T.: Differenzialindikation von Opioiden, StK Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie 2003; 19: Artikel 5 7
8 Unterschiede in der Retardierung einzelner stark wirksamer Opioide Beispiel: Sofortige Freisetzung (alle 4h) z.b. Morphin Schmerzintensität Durchbruchschmerz Wirkstoffkonzentration Stunden 8
9 Unterschiede in der Retardierung einzelner stark wirksamer Opioide Beispiel: Zweiphasen-Depot (alle 12h) z.b. Oxycodon Wirkstoffkonzentration Durchbruchschmerz Schmerzintensität Stunden 9
10 Unterschiede in der Retardierung einzelner stark wirksamer Opioide Beispiel: Einphasen-Depot (alle 24h) z.b. Jurnista Wirkstoffkonzentration Schmerzspitzenmedikation Schmerzintensität Durchbruchschmerz Stunden Schmerzspitzen: Angestrebt wird Schmerzbekämpfung rund um die Uhr mit seltenerem Auftreten von Durchbruchschmerzen 10
11 Fentanyl-TTS Von gastrointestinaler Resorption unabhängige Analgesie unter Fentanyl-TTS Darreichungsform: 12 µg/h, 25 µg/h,50 µg/h, 75 µg/h,100 µg/h,125µg/h Die Bioverfügbarkeit von transdermal verabreichtem Fentanyl liegt bei 92% durch Umgehung der gastronintestinalen Passage Wirkdauer Fentanyl-TTS: 72 Stunden??? 11
12 NORSPAN 3 niedrige Dosierungen: 5ug/h,10ug/h,20 ug/h Indikation:Arthroseschmerz! Pflasterwechsel alle 7 Tagen?? laut Hersteller: bei Schmerspitzen Coxibe und /oder NSAR!!! 12
13 Transtec Wirkstoff: Buprenorphin Partieller Agonist am µ-rezeptor/antagonist am κ-rezeptor 3 Wirkstärken: 35 µg/h 52,5 µg/h 70 µg/h Tragezeit: 72 Stunden pro Pflaster???? Bioverfügbarkeit: > 90% 13
14 Hydromorphon stabile orale Bioverfügbarkeit (36%) niedrige Plasmaeiweißbindung (8%) kurze Eliminationshalbwertzeit (2,6h) Metabolismus: keine klinisch relevanten aktiven Metaboliten (HM-3-G), vorteilhaft bei eingeschränkter Ausscheidungsfunktion! Bedarfsmedikation bei Durchbruchschmerzen 1/6 der Tagesdosis µ-agonist, kein Ceiling-Effekt 14
15 Das osmotisch aktive System (OAS) ermöglicht eine kontinuierliche Wirkstofffreisetzung 15
16 Jurnista verbindet die Vorteile von Hydromorphon mit dem osmotisch aktiven System Hydromorphon + OAS = Jurnista bewährte Wirksamkeit und Verträglichkeit minimale Cytochrom- P450- Metabolisierung, geringe Plasma- Eiweiß-Bindung keine therapeutisch aktiven Metabolite kontrollierte und kontinuierliche Wirkstofffreisetzung über 24 Std. gleichmäßiger Plasmaspiegel Einmal-täglich- Gabe Einfachheit für den Patienten effektive, über 24 Std. anhaltende und gleichmäßige Analgesie natürlicher 24-Std.- Einnahmerhythmus unabhängig von Mahlzeiten einfache Therapie hohe Patienten- Compliance gut verträglich und gut kombinierbar 16
17 Oxycodon Reiner Opiat-Agonist µ- und k-rezeptoraffinität Wirkeintritt innerhalb 1h, Wirkdauer über 12 h Steady-state nach Stunden keine Akkumulation bei Dauergabe keine klinische relevanten Metaboliten Nieren- / Leberinsuffizienz: 50% höhere Plasmaspiegel Bioverfügbarkeit bei 66% 17
18 Internalisierung und Erneuerung des Rezeptors eversible Agonist-Bindung r GRK/ CamK II Phosphorylierung, ß-Arrestin-Bindung, und Entkopplung frühes Endosom Clathrin Rezeptor Recycling Endosom G-Protein ß-Arrestin Phosphorylierung Abspaltung Liganden Dephosphorylierung H + Lysosom 18 GRK G-Protein gekoppelte Rezeptorkinase CamK II Calmodulin-Kinase II nach Höllt, V., 2003
19 19
20 Verbrauch ausgewählter Opioide Deutsch France USA UK MO Oxycodon Hyromorphon 20
21 Preisvergleich äquivalente Dosen Oxycodon Hydromorphon Targin Preis/mg 0,11 Preis/mg 0,20 Preis/mg 0,12 Preis/DDD 4,85 Preis/DDD 6,51 Preis/DDD 3,49 Buprenorphin Morphin Jurnista Preis/mg 0,01 Preis/DDD 5,47 Preis/mg 0,03 Preis/DDD 1,86 Preis/DDD 4,04!! 21
Hydromorphon. Transtec. Unterschiede im Fentanylgehalt von 50 ug Pflastern. Der besondere Aufbau des Matrixpflasters Matrifen
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