C SB. Genomics Herausforderungen und Chancen. Genomics. Genomic data. Prinzipien dominieren über Detail-Fluten. in 10 Minuten!

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1 Genomics Herausforderungen und Chancen Prinzipien dominieren über Detail-Fluten Genomics in 10 Minuten! biol. Prin cip les Genomic data Dr.Thomas WERNER Scientific & Business Consulting Adjunct Professor Internal Medicine-Nephrology Division University of Michigan m 4 Personalisierte Medizin e.v. Vorstandsvorsitzender 1

2 Big Data in Genomics 3 Milliarden Basen bilden ein humanes Genom Genome Genome 2016/ Genome???? Genome aller Menschen From: 2

3 Assoziation bedeutet nicht, dass man eine Ursache-Wirkungs-Kette gefunden hat Millionen Variaten wenige krankheits-relevant GWAS kann Korrelationen finden, aber keine Kausal-Ketten aufzeigen GWAS = Genome-Wide-Association-Study 3

4 Genomische Varianten wirken nur im bestimmten Kontext pathologisch Wie geht das? Was macht wie krank? Individuum A Warum haben nicht alle Träger einer Mutation die Krankheit? Tumoren - Onkogen-Mutationen Individuum B Aber komplexe Erkrankungen? Diabetes, Cardiovasculare Probleme 4

5 Genomische Varianten wirken nur im bestimmten Kontext pathologisch Dieselbe Mutation Wie geht das? Was macht wie krank? Individuum A Warum haben nicht alle Träger einer Mutation die Krankheit? Tumoren - Onkogen-Mutationen Individuum B Aber komplexe Erkrankungen? Diabetes, Cardiovasculare Probleme 4

6 Genomische Varianten wirken nur im bestimmten Kontext pathologisch Dieselbe Mutation Wie geht das? Individuum A + gesund Was macht wie krank? Warum haben nicht alle Träger einer Mutation die Krankheit? Tumoren - Onkogen-Mutationen Individuum B Aber komplexe Erkrankungen? Diabetes, Cardiovasculare Probleme 4

7 Genomische Varianten wirken nur im bestimmten Kontext pathologisch Dieselbe Mutation Wie geht das? Individuum A + gesund Was macht wie krank? Warum haben nicht alle Träger einer Mutation die Krankheit? Tumoren - Onkogen-Mutationen Individuum B - krank Aber komplexe Erkrankungen? Diabetes, Cardiovasculare Probleme 4

8 Genomische Varianten wirken nur im bestimmten Kontext pathologisch Dieselbe Mutation Wie geht das? Individuum A + gesund Was macht wie krank? Warum haben nicht alle Träger einer Mutation die Krankheit? Tumoren - Onkogen-Mutationen Individuum B - krank Aber komplexe Erkrankungen? Diabetes, Cardiovasculare Probleme Der genetische Hintergrund is meist entscheidend! 4

9 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

10 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

11 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Bystander Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

12 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Bystander Spieler Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

13 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Bystander Bystander Spieler Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Spieler und Bystander können die Rollen wechseln, je nach molekularem Mechanismus Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

14 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Bystander Bystander Spieler Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Spieler und Bystander können die Rollen wechseln, je nach molekularem Mechanismus Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf 5

15 Herausforderung: Aus der Vielfalt von Interaktionen die Krankheits-relevanten zu finden Es gibt viele Wege zu erkranken Spieler Bystander Bystander Spieler Wie findet man Schlüssel- Ereignisse und Spieler? Spieler und Bystander können die Rollen wechseln, je nach molekularem Mechanismus Wer ist innocent bystander, wer Verursacher der Krankheit? Alles hängt miteinander zusammen: Netzwerke zeigen Kausal-Ketten auf Biologische Funktionen hängen zusammen und überlappen 5

16 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation 6

17 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation 6

18 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation 6

19 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Signal- Transduktion Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation 6

20 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Signal- Transduktion Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation 6

21 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Signal- Transduktion Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation RNA Protein 6

22 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Signal- Transduktion Netzwerk (Metabolismus) Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation RNA Protein 6

23 Erst eine nachvollziehbare Kausal-Kette etabliert eine Ursache-Wirkung Relation Zell-Zell- Kommunikation Signal- Transduktion Zell-Zell- Kommunikation Netzwerk (Metabolismus) Von der Mutation zum Mechanismus Einblicke in das molekulare Räderwerk des Organismus Zell-Zell-Kommunikation intrazelluläre Signaltransduktion andere Genexpression der Zelle veränderter Metabolismus gestörte Zell-Zell-Kommunikation RNA Protein 6

24 Chancen: Im Genom sind allen Informationen enthalten, um Kausal-Ketten zu erschliessen Das Genom: molekulares Enigma alles ist da: im Chromatin im Epigenome in der DNA-Sequenz nur verstehen müssen wir es! 7

25 Chancen: Im Genom sind allen Informationen enthalten, um Kausal-Ketten zu erschliessen Chromatin: 3-D Struktur und DNA und Proteinen Das Genom: molekulares Enigma alles ist da: im Chromatin im Epigenome in der DNA-Sequenz nur verstehen müssen wir es! 7

26 Chancen: Im Genom sind allen Informationen enthalten, um Kausal-Ketten zu erschliessen Chromatin: 3-D Struktur und DNA und Proteinen CH 3 Epigenom: Alle Veränderungen des Chromatin bei gleicher DNA-Sequenz (Methylierung, Acetylierungen etc) Ac Das Genom: molekulares Enigma alles ist da: im Chromatin im Epigenome in der DNA-Sequenz nur verstehen müssen wir es! 7

27 Chancen: Im Genom sind allen Informationen enthalten, um Kausal-Ketten zu erschliessen Chromatin: 3-D Struktur und DNA und Proteinen CH 3 Epigenom: Alle Veränderungen des Chromatin bei gleicher DNA-Sequenz (Methylierung, Acetylierungen etc) Ac AACGTGCTAATGCATG DNA-Sequenz: Abfolge der Nukelotid-Bausteine im Genom (Chromosom) Das Genom: molekulares Enigma alles ist da: im Chromatin im Epigenome in der DNA-Sequenz nur verstehen müssen wir es! 7

28 Chancen: Im Genom sind allen Informationen enthalten, um Kausal-Ketten zu erschliessen Chromatin: 3-D Struktur und DNA und Proteinen CH 3 Epigenom: Alle Veränderungen des Chromatin bei gleicher DNA-Sequenz (Methylierung, Acetylierungen etc) Ac AACGTGCTAATGCATG Das Genom: molekulares Enigma alles ist da: im Chromatin im Epigenome in der DNA-Sequenz nur verstehen müssen wir es! DNA-Sequenz: Abfolge der Nukelotid-Bausteine im Genom (Chromosom) Wir können Teile des Genoms lesen - aber nicht direkt! 7

29 Unser Wissen ist partiell und ungleich verteilt, die Information im Genom nicht Das Genom (+ das Epigenom) regelt wann, wo und welche Teile seiner Information aktiviert bzw. in RNA und Proteine übersetzt werden. Literatur ist oft fehlerhaft und nach Trends kumuliert Das Genom enthält normalerweise keine solchen Fehler Die Kausal-Ketten sind komplett und funktionell darin enthalten Aber nicht sortiert und nach Mechanismen gekennzeichnet! 8

30 Unser Wissen ist partiell und ungleich verteilt, die Information im Genom nicht Das Genom (+ das Epigenom) regelt wann, wo und welche Teile seiner Information aktiviert bzw. in RNA und Proteine übersetzt werden. Literatur ist oft fehlerhaft und nach Trends kumuliert Das Genom enthält normalerweise keine solchen Fehler Dadurch ist auch die Struktur und Funktion aller Netzwerke in der Zelle festgelegt. Die Kausal-Ketten sind komplett und funktionell darin enthalten Aber nicht sortiert und nach Mechanismen gekennzeichnet! 8

31 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk 9

32 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Regulatoren arbeiten immer in Gruppen 2 Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk 9

33 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Regulatoren arbeiten immer in Gruppen 2 Regulatorische Strukturen haben klare Baupläne Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk 9

34 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Regulatoren arbeiten immer in Gruppen 2 Regulatorische Strukturen haben klare Baupläne Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Sie bilden Netzwerke und Untereinheiten werden immer wieder in anderen Strukturen verwendet Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk 9

35 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Regulatoren arbeiten immer in Gruppen 2 Regulatorische Strukturen haben klare Baupläne Sie bilden Netzwerke und Untereinheiten werden immer wieder in anderen Strukturen verwendet Gewebespezifität kommt oft aus dem Kontext, nicht aus einzelnen Faktoren Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk 9

36 Molekulare Mechanismen der Gen-expressions Regulation sind in allen Zellen gleich Regulatoren arbeiten immer in Gruppen 2 Regulatorische Strukturen haben klare Baupläne Sie bilden Netzwerke und Untereinheiten werden immer wieder in anderen Strukturen verwendet Gewebespezifität kommt oft aus dem Kontext, nicht aus einzelnen Faktoren Die gleichen Spieler, dieselben Regeln, aber andere Teams! Molekulare Genregulation folgt überall denselben Prinzipien Haben wir ein Prinzip verstanden können wir viele Teams erkennen, die demselben Prinzip folgen Gen-Regulations-Netzwerk Tausende an Netzwerken - aber nur wenige Prinzipien 9

37 Biologie ist konservativ und konsistent: Was funktioniert wird immer wieder verwendet Folgende Mechanismen sind in Säugetieren gleich: Was wahr ist, bleibt immer wahr! Chromatin-Modifikationen (Epigenetik) DNA-Replikation (Genom-Replikation) DNA-Transkription (Überschreiben in RNA) RNA-Translation (Übersetzung in Proteine) Protein-Modifikationen (Aktivierung etc) Prinzipien der Signalübertragung Molekulare Mechanismen reichen vom Genom über RNA bis zu den Proteinen und Zellen Alle Teile (Genomics, Transkriptomics, Proteomics, Metabolomics) zeigen Varianten desselben Bildes Grundlegender Metabolismus 10

38 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) 11

39 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

40 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen RNAs werden oft ko-exprimiert Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

41 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar promoter RNAs werden oft ko-exprimiert promoter Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

42 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar TF1 TF2 Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen TF2 TF1 promoter TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert TF1 promoter Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

43 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt TF2 TF1 promoter enhancer TF1 TF2 TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert TF1 promoter Konsistenz-Prinizip in der Praxis Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

44 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar CH 3 Epigenetische Locus-Aktivierung Ac Konsistenz-Prinizip in der Praxis Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt enhancer TF1 TF2 Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen TF2 TF1 promoter TF2 TF1 promoter Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) RNAs werden oft ko-exprimiert A B Proteine A und B interagieren funktionell 11

45 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar CH 3 Epigenetische Locus-Aktivierung Ac Epigenetics/ DNA Analyse Konsistenz-Prinizip in der Praxis Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt TF2 TF1 promoter enhancer TF1 TF2 TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert TF1 promoter Genomics/ DNA Analyse Expressions- Anaylse Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) A B Proteine A und B interagieren funktionell PPI-Anaylse 11

46 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar CH 3 Epigenetische Locus-Aktivierung Ac Epigenetics/ DNA Analyse Konsistenz-Prinizip in der Praxis Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt D TF2 TF1 promoter A enhancer TF1 TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert B TF2 Proteine A und B interagieren funktionell TF1 promoter pathway ABCD Genomics/ DNA Analyse Expressions- Anaylse C PPI-Anaylse Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) 11

47 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar CH 3 Epigenetische Locus-Aktivierung Ac Epigenetics/ DNA Analyse Konsistenz-Prinizip in der Praxis Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt D TF2 TF1 promoter A enhancer TF1 TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert B TF2 Proteine A und B interagieren funktionell TF1 promoter pathway ABCD Genomics/ DNA Analyse Expressions- Anaylse C PPI-Anaylse Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) Multiple lines of evidence 11

48 Man kann heute nicht alles verstehen, aber auch Teile sind als wahr beweisbar CH 3 Epigenetische Locus-Aktivierung Ac Epigenetics/ DNA Analyse Konsistenz-Prinizip in der Praxis Ko-Expression wird durch Ko-Regulation sichergestellt D TF2 TF1 promoter A enhancer TF1 TF2 RNAs werden oft ko-exprimiert B TF2 Proteine A und B interagieren funktionell TF1 promoter pathway ABCD Genomics/ DNA Analyse Expressions- Anaylse C PPI-Anaylse Wahrscheinlich wahr sind Netzwerke, die die meisten Evidenzen auf sich vereinen Beweisend ist letztlich ein widerspruchsfreies Miteinander aller Ebenen - in Krankheit wie im gesunden Zustand (homeostase) Multiple lines of evidence 11

49 Herzlichen Dank! Das Thema Personalisierte Medizin interessiert Sie und Sie wollen mehr wissen, oder mitmachen? Genomics Dann schauen Sie doch mal vorbei auf unserer Vereins Web-Seite und vielleicht werden Sie dann ja sogar Mitglied! Aus Herausforderungen Chancen erzeugen daraus wird dann letztlich Personalisierte Medizin! m 4 Personalisierte Medizin e.v. c/o Bio M Biotech Cluster Development GmbH Am Klopferpitz 19 a Martinsried 12

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