Genetische Forschung bei häufigen (komplexen) Krankheiten

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1 Genetische Forschung bei häufigen (komplexen) Krankheiten

2 Genetische Epidemiologie untersucht den Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einzelner Genvarianten (single nucleotid polymorphisms, SNPs) und dem Auftreten von Krankheiten Besonders erfolgreich: Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mit bis zu 1 Million Genvarianten (SNPs) Die Kausalität dieser Zusammenhänge muß in funktionellen Studien nachgewiesen werden

3 Wissenzuwachs durch Genomweite Assoziations- Studien (GWAS) am Beispiel Typ 2 Diabetes 20 KCNQ1 MTNR1B

4 Six New Loci Associated with Body Mass Index Highlight a Neuronal Influence on Body Weight Regulation Cristen J. Willer, Elizabeth K. Speliotes, Ruth J.F. Loos, Shengxu Li, Cecilia M. Lindgren, and Iris M. Heid for the Genetic Investigation of ANthropometric Traits (GIANT) consortium Common variants at only two loci, FTO and MC4R, have been reproducibly associated with body mass index (BMI) in humans. To identify additional loci, we conducted metaanalysis of 15 genome wide association studies for BMI (N>32,000) and followed up top signals in 14 additional cohorts (N>59,000). We strongly confirm FTO and MC4R and identify six additional loci: TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2, and NEGR1 Several of the likely causal genes are highly expressed or known to act in the central nervous system (CNS) emphasizing, as in rare monogenic forms of obesity, the role of the CNS in predisposition to obesity. Willer et al. Nature Genetics 2009

5 Six New Loci Associated with Body Mass Index Highlight a Neuronal Influence on Body Weight Regulation Willer et al. 2009

6 Six New Loci Associated with Body Mass Index Highlight a Neuronal Influence on Body Weight Regulation Willer et al. 2009

7 Six New Loci Associated with Body Mass Index Highlight a Neuronal Influence on Body Weight Regulation Beispiel: Person 1,70 m groß 78 kg entspr. BMI=27,0 kg/m² 74 kg entspr. BMI=25,6 kg/m² 4 kg entspr. 10 zus. Risiko-Allele 0,4 kg entspr. 1 zus. Risiko-Allel Bei den meisten macht Genetik max. 1-2 kg aus Willer et al. 2009

8 Obesity Trends (BMI 30) among U.S. Adults Behavioural Risk Factor Surveillance System, CDC No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25% 1985

9 1987 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

10 1989 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

11 1991 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

12 1993 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

13 1995 <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

14 1997 <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

15 1999 <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

16 2001 <10% 10% 14% 15% 19% 20-24% 25%

17 2003 <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25%

18 Gen-Umwelt-Interaktionen AIRGENE Erich Wichmann Page 7 of 20 AIRGENE: European Multi-center Study in 1003 myocardial infarction survivors (PI: Annette Peters, HMGU) 5813 measurements of blood markers of inflammation Particulate Matter (PM) and genes involved in regulation of inflammation > Genetic Susceptibility modifies the influence of PM Change of fibrinogen [% of overall mean per 13.5 µg/m 3 ] PM 10 N=854 N=557 N=264 N=33 all rs genotype (1: major 2: minor allele)

19 Gene, Rauchen und Sterblichkeit Ist Nikotinabhängigkeit erblich? Wie ergeht es dem glücklichen Raucher ( ich rauche gern )?

20 Genetik der Nikotinabhängigkeit Chanock, Hunter Nature 2008 Drei neue Genomweite Assoziationsstudien finden einen Zusammenhang zwischen einer Genvariante auf Chromosom 15 und dem Auftreten von Lungenkrebs. Tatsächlich spricht viel dafür, dass es sich um eine Variante handelt, welche die Nikotinabhängigkeit beeinflußt. Aus der starken Korrelation zwischen Rauchen und Lungenkrebs ergibt sich der Zusammenhang der Genvariante mit dem Lungenkrebs

21 Wie ergeht es dem glücklichen Raucher? Ladwig et al Hartgesottene Raucher und Aufhörwillige Prävalenz Geschlechtsspezifische Merkmale Schicksal Ladwig KH, Baumert J, Löwel H, Döring A, Wichmann HE; KORA Investigators. Contemplating to quit current smoking status: differences in behavioural and psychosocial patterns in a population-based cohort of current smokers. Prev Med Jul;41(1):

22 Wie ergeht es dem glücklichen Raucher? Ladwig et al Prävalenz von hartgesottenen Rauchern 22,5% Prävalenz von aufhörwilligen Rauchern 18,3%

23 Was bringt eine aufhörwillige Raucherin zum Aufhören? Ladwig et al Frauen: Später Beginn des Rauchens Geringe Rauchintensität Negative Selbsteinschätzung des Gesundheitszustandes Schwerwiegende Krankheitszeichen

24 Was bringt einen aufhörwilligen Raucher zum Aufhören? Ladwig et al Männer: Leben mit einer anderen Partnerin Sportlich aktiv sein An Schlafstörungen leiden Depressivität

25 Wie ergeht es dem glücklichen Raucher? Sterblichkeit, alle Todesursachen Ladwig et al Anteil erfasster Gestorbener (roh) sowie Relatives Risiko der Sterblichkeit nach Raucher-Status (adjustiert nach Geschlecht, Alter und Survey) % Gestorbener Relatives Risiko Nie-Raucher % Ex-Raucher Aufhörwillige Raucher Durchschnittliche Raucher Hartgesottene Raucher KI

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Warum ist Helmut Schmidt nicht schon lange tot? Für mich ein Phänomen. Der raucht doch schon ewig wie ein Schlot. Und das alles ohne Filter und noch Teer- Spezial. Wie kann es sein dass so jemand ohne Gesundheitseinschränkung über 80 Jahre alt geworden ist? Eigentlich dürfte der doch überhaupt keine Lungen, Beine und Kehlkopf mehr haben. Oder belügen uns die Zigarettenaufkleber?