Lysinurische Proteinintoleranz und HLH. Dr. med. Mira Klick U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 1
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1 Lysinurische Proteinintoleranz und HLH Dr. med. Mira Klick U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 1
2 Initiale Vorstellung Geschichte 9 Monate, der m Charité fiebriger Infekt, ausbleibende Besserung unter Amoxicillin Panzytopenie Hepatosplenomegalie Grobmotorische Entwicklungsretardierung EA: Postnatal Trombozytopenie und LDH- Erhöhung FA: Eltern konsanguin U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 2
3 Diagnostik Hb 8,3 g/dl, T 22/nl, L 3,33/nl Fibrinogen 1,68 g/l Ferritin 778 ug/l, LDH 1365 U/l, sil-2r 6060 IU/ml Elektrolyte, Cholestase-, Nierenretentionsparamter, Gerinnung im Normbereich, CRP 11,3 mg/l, Transaminasen leicht erhöht HBV, VZV, EBV, HIV neg CMV-Serologie pos, PCR im Urin und Blut pos. U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 3
4 Diagnostik Sono Abdomen: massive Splenomegalie Knochenmark: Zytologie opb, mehrkernige Makrophagen, keine Hämophagozytose Röntgen Thorax: Bild einer Bronchopneumonie EKG, ECHO: Normalbefund cmrt: altersentsprechender Normalbefund Augenheilkunde: Normalbefund Liquorpunktion, Blutkultur, Stuhl: opb U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 4
5 Hämophagozytotische Lymphohistiozytose (HLH) Fieber Splenomegalie Zytopenie Hypertriglyzeridämie / Hypofibrinogenämie Serum-Ferritin > 500 ng/ml Löslicher IL-2-Rezeptor > 2500 U/ml Verminderte / fehlende NK-Zell-Aktivität Hämophagozytose im Knochenmark HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Henter JI et al., Pediatr Blood Cancer 2007 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 5
6 Hämophagozytotische Lymphohistiozytose Hyperinflammatorisches Syndrom mit massiver Immunaktivierung Gestörte Regulation von Makrophagen und Lymphozyten Gesteigerte Aktivierung und Hämophagozytoseaktivität von Makrophagen Verminderte Aktivität von NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen Zytokinsturm IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, sil-2r U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 6
7 Ursachen HLH Angeborene Familiäre HLH Angeborene Immundefekte mit Prädisposition für HLH Erworbene HLH Infektionen (EBV) Autoinflammatorische Erkankungen (M.Still) Malignome Stoffwechselerkrankungen U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 7
8 Stoffwechseldiagnostik Verminderte Konzentration von Arginin und Ornithin im Blut Erhöhte Konzentration von Lysin, Arginin, Ornithin und Orotsäure im Urin Erhöhter Ammoniakspiegel Lysinurische Proteinintoleranz U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 8
9 Lysinurische Proteinintoleranz autosomal-rezessive Erkrankung mit gestörtem Aminosäuretransport durch Mutation im SLC7A7 Gen Vermehrte Ausscheidung von Lysin, Arginin und Ornithin im Urin bei erniedrigter Plasmakonzentration Erhöhte Ammoniakspiegel im Blut Erbrechen, Diarrhoe, Gedeihstörung, Retardierung Hepatosplenomegalie, Nieren- und Lungenbeteiligung, Panzytopenie Lysinuric protein intolerance (LPI): a multi organ disease by far more complex than a classic urea cycle disorder. Ogier de Baulny H et al, Mol Genet Metab U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 9
10 Krankheitsbild HLH begünstigt durch Lysinurische Proteinintoleranz evtl. verstärkt durch CMV-Infektion Mögliche Pathophysiologie: Inflammation durch NO-Produktion durch NOS bei intrazellulärer Argininanreicherung in Makrophagen Hämophagozytose durch myeloide Vorläuferzellen Haemophagocytosis by myeloid precursors in lysinuric protein intolerance. Gordon WC et al., Br J Haematol Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with cyclosporin A and steroids in a boy with lysinuric protein intolerance. Bader-Meunier B et al, J Pediatr Intermittent hemophagocytic lymphohistiocytosis is a regular feature of lysinuric protein intolerance. Duval M et al, J Pediatr U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 10
11 Therapie und klinischer Verlauf Initial Dexamethason und Cyclosporin A proteinreduzierte Diät, Supplementation von Citrullin und essentiellen Aminosäuren Umstellung von Cyclosporin auf Tacrolimus bei ansteigenden Nierenretentionsparametern iatrogener Cushing, Reduktion von Prednisolon drei erneute HLH-Schübe Aktuell Cellcept und Tacrolimus HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Henter JI et al., Pediatr Blood Cancer 2007 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 11
12 Zusammenfassung Lysinurische Proteintoleranz kann HLH auslösen Stoffwechseldiagnostik bei HLH erforderlich Therapie: Balance zwischen AS-Supplementation, Immunsuppression und HLH-Aktivität U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N 12
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