Dissertation. zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

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1 Aus der Klinik für Anästhesiologie Abteilung Klinische Anästhesiologie Universitätsklinikum Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. M. Georgieff Haben die Zeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie und/ oder Fokussanierung einen Einfluss auf das 28-Tage- Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock? Lässt sich ein Unterschied in der Implementierungsphase im Vergleich zur Evaluierungsphase feststellen? Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Isabell Heymann Rostock 2016

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Manfred Weiß 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Götz Röderer Tag der Promotion:

3 Für Mama und Papa

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... II 1. Einleitung Definition Epidemiologie SSC Guidelines Therapie der schweren Sepsis/ des septischen Schocks Probleme bei der Behandlung Keimnachweis MEDUSA Hypothese Fragestellung Material und Methoden Design der Studie Durchführung SAPS II Score Statistische Analyse Ergebnisse Anästhesiologische Intensivstation Ulm Einflussfaktoren auf das Überleben Vergleich der Daten aus Ulm mit den multizentrischen Daten Diskussion Verteilung auf der Anästhesiologischen Intensivstation in Ulm Einflussfaktoren auf das Überleben Vergleich der Daten aus Ulm mit den multizentrischen Daten Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Danksagung Lebenslauf I

5 Abkürzungsverzeichnis % = Prozent C = Grad Celsius µl = Mikroliter AB = Antimikrobielle Therapie AF = Atemfrequenz BMI = Body-Mass-Index bzw. = beziehungsweise ca. = circa CPAP = Continuous Positive Airway Pressure CRP = C-reaktives Protein d. h. = das heißt et al. = und andere (lateinisch: et alii) FiO 2 = inspiratorische Sauerstoffkonzentration h = Stunde HF = Herzfrequenz ICD = International Classification of Diseases IMC = Intermediate Care (Wachstation) INSEP = Inzidenz der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf Intensivstationen in Deutschland IQR = Interquartilsabstand (1. Quartile 3. Quartile) ITS = Intensivstation kg = Kilogramm KH = Krankenhaus KI = Konfidenzintervall kpa = Kilopascal l = Liter MAP = mittlerer arterieller Druck MEDUSA = Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics min = Minute ml = Milliliter mmhg = Millimeter Quecksilbersäule mmol = Millimol MW = Mittelwert OP = Operationssaal PaO 2 = arterieller Sauerstoffpartialdruck pco 2 = Kohlenstoffdioxid-Partialdruck im Blut SAPS = Simplified Acute Physiology Score SepNet = Kompetenznetzwerk Sepsis SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome SSC = Surviving Sepsis Campaign u. a. = und andere z. B. = zum Beispiel ZNS = zentrales Nervensystem II

6 1. Einleitung Die Sepsis zählt zu den ältesten und am schwersten zu erkennenden Krankheiten in der Medizin. Sie stellt auch in der heutigen Zeit ein großes und schwer behandelbares Problem dar. Die Sepsis, umgangssprachlich als Blutvergiftung bezeichnet, wurde erstmals von Schrottmüller im Jahr 1914 auf Grundlage von Semmelweis Bakterientheorie und Beobachtungen von Pasteur als eine systemische, bakteriell bedingte Infektion beschrieben. Schrottmüller legte damit den Grundstein für eine moderne Definition der Sepsis. Bone et al. [11] knüpften an diese Beschreibung an und legten im Jahr 1992 in einer Konsensuskonferenz des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine die noch heute gültige Definition der Sepsis dar. Dabei gingen Sie davon aus, dass es sich hierbei um das Ergebnis einer Invasion von pathogenen Mikroorganismen in den Wirtsorganismus handele und es anschließend zu einer Verteilung in der Blutbahn komme, wodurch eine überschwängliche Inflammation ausgelöst wird. Die anfängliche inflammatorische Reaktion des Organismus gehe dabei anschließend in ein kompensatorisches antiinflammatorisches Reaktionssyndrom über. Im Laufe der Zeit wurde offensichtlich, dass die Infektion eine viel komplexere, variable und andauernde Wirtsreaktion auslöst, bei der sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Mechanismen beteiligt sind, welche auf der einen Seite zur Abwehr der Infektion und Gewebewiederherstellung beitragen können, auf der anderen Seite Organschädigung und sekundäre Infektionen bewirken [47]. 1.1 Definition Die noch heute gültige Definition der Sepsis als eine komplexe, systemische Entzündungsreaktion, ausgelöst durch einen mikrobiologischen Erreger, aus dem Jahr 1992 [11], wurde im Jahr 2001 von der International Sepsis Definitions Conference modifiziert und an den aktuellen Wissenstand über die Pathophysiologie der Sepsis angepasst [32]. Obwohl gezeigt wurde, dass mit den neuen Definitionen die schwere Sepsis und der septische Schock früher erkannt werden und die Mortalität sinkt [50], stellen dennoch die Definitionen von 1992 seither ein internationales Einschlusskriterium für klinische Studien dar. Zudem sind diese Kriterien seit 2005 verbindliche diagnostische Kriterien innerhalb des deutschen ICD-10 Klassifikationssystems [35]. Es wird sogar von der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (DSG) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) [41] empfohlen, für die klinische Diagnose der schweren Sepsis bzw. des septischen Schocks die Sepsis-Kriterien des 1

7 deutschen Kompetenznetzwerkes Sepsis (SepNet)[11] zu verwenden (siehe Kapitel und 1.1.2). Um von einer Sepsis zu sprechen, muss eine Infektion klinisch gesichert oder mikrobiologisch nachgewiesen sein und eine - als Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) bezeichnete - systemische Entzündungsreaktion vorliegen. Ist neben der Sepsis eine zusätzliche Organdysfunktion beschrieben, wird dies als schwere Sepsis bezeichnet. Der septische Schock ist definiert als eine Sepsis, bei der zusätzlich ein Kreislaufversagen vorliegt. Bei der Sepsis, der schweren Sepsis und dem septischen Schock handelt es sich um ein Krankheitskontinuum, welches durch eine Kombination aus Vitalparametern, Laborwerten, hämodynamischen Daten und Organdysfunktionen definiert ist [41] Definition der schweren Sepsis Eine schwere Sepsis liegt vor, wenn sämtliche der drei folgenden Kriterien erfüllt sind [41]: 1. Nachweis eines infektiösen Ursprungs der Inflammation (mindestens eins der folgenden Kriterien muss erfüllt sein) a. mikrobiologisch gesicherte Infektion b. klinisch gesicherte Infektion 2. Nachweis einer systemischen inflammatorischen Wirtsreaktion (SIRS) (mindestens zwei der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein) a. Hypo- ( 36 C) oder Hyperthermie ( 38 C) b. Tachykardie ( 90/min) c. Tachypnoe ( 20/min) und/oder arterieller pco 2 4,3 kpa (33 mmhg) und/oder maschinelle Beatmung d. Leukozytose /µl oder Leukopenie 4.000/µl und/oder Linksverschiebung 10% 3. Organdysfunktion innerhalb der letzten 24 Stunden (mindestens eins der folgenden Kriterien muss erfüllt sein) a. Akute Enzephalopathie (reduzierte Vigilanz, Unruhe, Desorientiertheit, Delir ohne Beeinflussung durch Psychotropika) b. Thrombozytopenie (Thrombozyten /µl oder Thrombozytenabfall >30% innerhalb von 24 Stunden ohne akute Blutung oder immunologische Ursache) 2

8 c. Arterielle Hypoxämie (PaO 2 <10 kpa ( 75 mmhg) unter Raumluft oder PaO 2 /FiO 2 33 kpa ( 250 mmhg) unter Sauerstoffapplikation ohne manifeste pulmonale oder kardiale Erkrankung als Ursache der Hypoxämie) d. Arterielle Hypotension (systolischer arterieller Blutdruck 90 mmhg oder mittlerer arterieller Blutdruck 70 mmhg über mindestens eine Stunde trotz adäquater Volumenzufuhr bei Abwesenheit anderer Schockursachen) e. Renale Dysfunktion (Urinausscheidung 0,5 ml/kg/h über mindestens eine Stunde trotz ausreichender Volumensubstitution und/oder Anstieg des Serum-Kreatinins 2 mal über den Referenzbereich des jeweiligen Labors) f. Metabolische Azidose (Basendefizit 5,0 mmol/l oder eine Plasma-Laktat- Konzentration 1,5 mal oberhalb des Referenzbereichs des jeweiligen Labors) Definition des septischen Schocks Nachweis einer Infektion wie unter Kapitel Nachweis von mindestens zwei SIRS-Kriterien wie unter Kapitel Septischer Schock: Trotz adäquater Volumentherapie und nicht durch eine andere Ursache erklärbarer für mindestens zwei Stunden anhaltender systolischer Blutdruck 90 mmhg oder ein mittlerer arterieller Blutdruck 70 mmhg oder notwendiger Vasopressoreinsatz (Noradrenalin, Adrenalin, Vasopressin in jeder Dosierung), um den systolischen arteriellen Blutdruck 90 mmhg oder den arteriellen Mitteldruck 70 mmhg zu halten. 1.2 Epidemiologie Die Inzidenz und Mortalität der schweren Sepsis/ des septischen Schocks hängen davon ab, wie die akuten Organdysfunktionen definiert sind und ob diese Dysfunktionen einer zugrundeliegenden Infektion zuzuordnen sind. Es ist darauf hinzuweisen, dass man einheitliche Einschlusskriterien benötigt, um einzelne Sepsisstudien miteinander vergleichen zu können [50; 49]. Um erstmalig für Deutschland repräsentative Daten für Prävalenz, Morbidität und Mortalität erheben zu können, wurde eine prospektive, querschnittliche, multizentrische, epidemiologische Beobachtungsstudie vom Kompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) durchgeführt. Es wurden dabei neben den epidemiologischen Daten auch erstmalig Daten zu Ressourcen, Versorgungsstruktur, - prozessen sowie Versorgungsdienstleitungen repräsentativ ermittelt [19]. Es wiesen ungefähr 11% aller gescreenten Patienten eine schwere Sepsis bzw. einen septischen 3

9 Schock auf. Eine Sepsis (d. h. ohne infektionsortfernes Organversagen) wurde bei 12% der Patienten nachgewiesen. Wenn man dies auf Deutschland hochrechnet, erhält man eine Inzidenz der schweren Sepsis/ des septischen Schocks von Einwohner pro Jahr (110 von ) und (116 von ) Einwohner, die an einer Sepsis erkranken [19]. Die Sepsis stellt damit die siebthäufigste Krankenhausdiagnose unter den lebensbedrohlichen Erkrankungen dar [35]. Die Mortalitätsraten unterscheiden sich deutlich zwischen der schweren Sepsis (3 4%) und dem septischen Schock (22 43%) [49; 50]. Septische Erkrankungen stellen mit ca Todesfällen pro Jahr die dritthäufigste Todesursache dar. Es versterben in Deutschland täglich 162 Patienten an einer Sepsis, wobei die Letalität vergleichbar ist mit dem Tod am akuten Herzinfarkt (175/Tag) [35]. Man muss jedoch davon ausgehen, dass die tatsächliche Inzidenz und Mortalität größere Zahlen aufweist. Um genauere Zahlen für die Inzidenz der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf den Intensivstationen in Deutschland zu erhalten, wurde im Jahr 2013 eine Studie mit dem Namen INSEP durchgeführt. In dieser deutschen Prävalenzstudie wurde über einen Zeitraum von 4 Wochen eine prospektive Datensammlung durchgeführt. Bevor oder während dieses Zeitraumes entwickelten 12,5% der Patienten eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock [27]. Die Punktprävalenz von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock betrug am in der gesamten Studienpopulation 17,6%. Auch in anderen einkommensstarken Ländern zeigen sich ähnliche Anteile von Sepsispatienten auf der ITS [2]. Die Anzahl der Fälle in Amerika beläuft sich auf über pro Jahr [3] und wurde im Jahr 2012 als steigend gemeldet [30]. Die Inzidenz der schweren Sepsis/ des septischen Schocks in den Teilen der Welt, in welchen die ITS Stationen knapp sind, ist größtenteils unbekannt [4]. Adhikari et al. schätzten auf Grundlage der in Amerika behandelten Inzidenzfälle bis zu 19 Millionen Fälle weltweit pro Jahr [1]. Die wahre Inzidenz der Sepsis ist jedoch vermutlich viel höher. Die direkten Kosten für die intensivmedizinische Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in Deutschland belaufen sich auf ca. 1,77 Milliarden, was ungefähr 30% des Budgets der Intensivmedizin ausmacht. Zählt man die indirekten Kosten dazu, ergibt sich eine Gesamtsumme von ca. 6,3 Milliarden Euro, die durch die schwere Sepsis/ septischen Schock in Deutschland verursacht werden [9]. 4

10 1.3 SSC Guidelines Die ersten internationalen Leitlinien zur Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks wurden im Jahr 2004 durch die Surviving Sepsis Campaign (SSC) publiziert [16]. Ihr Ziel war es die Mortalität der Sepsis innerhalb von 5 Jahren um 25% zu reduzieren. Seitdem gab es zwei Updates der Leitlinien. Das letzte Update wurde im Februar 2013 veröffentlicht [18] und stellt eine Weiterentwicklung der Leitlinien aus den Jahren 2004 und 2008 dar. Die SSC Leitlinien werden von einem Komitee aus 68 internationalen Experten verfasst und von weltweit insgesamt 30 Fachgesellschaften unterstützt. Die neuen Leitlinien von 2012 unterteilen zwei Behandlungspakete für eine initiale Stabilisierung, wobei die Interventionen zum einen innerhalb von 3 Stunden, zum anderen innerhalb von 6 Stunden abgeschlossen sein sollten. Die Zeitintervalle und die Inhalte der Behandlungspakete unterscheiden sich zum Teil von den vorherigen Richtlinien. Zu den wichtigsten Empfehlungen der neuen SSC Guidelines gehören [18]: frühzeitige Volumentherapie des septischen Patienten innerhalb der ersten 6 Stunden nach Erkennen der Sepsis, Abnahme von mindestens 2 Sets an Blutkulturen vor der antimikrobiellen Therapie (wenn sich dadurch der Beginn der Antibiose nicht erheblich verspätetet (>45 min)), Einleitung einer adäquaten intravenösen antimikrobiellen Breitbandtherapie innerhalb einer Stunde nach Diagnose der schweren Sepsis/ des septischen Schocks, tägliche Neubeurteilung der antimikrobiellen Therapie hinsichtlich einer möglichen Deeskalation, sowie Fokuskontrolle innerhalb von 12 Stunden nach Diagnosestellung, wobei auf eine Risiko-Nutzen-Abwägung hinsichtlich der gewählten Methode geachtet werden sollte. In verschiedenen retrospektiven und Vorher-Nachher-Studien konnte gezeigt werden, dass ein vermehrtes Einhalten der Sepsisbündel aus den SSC-Empfehlungen aus dem Jahr 2008 mit einer Verbesserung der Sepsis-Sterblichkeit assoziiert ist [38; 15; 31; 25; 24; 20]. Barochia et al. deuten in einer Metaanalyse an, dass die rechtzeitig verabreichten und geeigneten antimikrobiellen Therapien den wichtigsten Prädiktor für das Überleben darstellen könnten [6]. 1.4 Therapie der schweren Sepsis/ des septischen Schocks Die intensivmedizinische Behandlung der Sepsis beinhaltet nach den Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin [41] zum einen kausale (Fokussanierung und antimikrobielle Therapie) und supportive Therapiemaßnahmen (rasche hämodynamische Stabilisierung, Volumentherapie, Nierenersatzverfahren, mechanische Beatmung, Korrektur der gestörten 5

11 metabolischen Homöostase). Zum anderen spielen adjunktive Therapiemaßnahmen (Glukokortikosteroide, Insulintherapie, u. a.) eine wichtige Rolle, welche zusätzlich und parallel zu den oben genannten Maßnahmen durchgeführt werden. Nicht zu vergessen sind die zusätzlichen Therapien, welche z. B. Thromboseprophylaxe, angepasste Ernährungsform sowie eine korrekte Analgesie beinhalten. 1.5 Probleme bei der Behandlung In mehreren Studien wurde belegt, dass eine effektive Umsetzung der Sepsis-Bündel der SSC-Empfehlungen in direktem Zusammenhang mit einem signifikanten Abfall der Mortalität von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock steht [31; 14; 15; 25; 10]. Die Verbesserung im Überleben der Sepsispatienten ist assoziiert mit der Anzahl der erfüllten Interventionsbündel [15]. Nichtsdestotrotz ist die Umsetzung dieser SSC-Richtlinien bisher leider mangelhaft. Aus einer Vorher-Nachher-Studie in Spanien ist ersichtlich, dass anfangs in nur 5,3% eine komplette Umsetzung aller Maßnahmen zur initialen Stabilisierung innerhalb von 6 Stunden erfolgte und in 10,9% der Patienten alle Maßnahmen des 24-Stunden-Bündels erfüllt wurden [20]. Nach Weiterbildungsprogrammen für Ärzte und Pflegepersonal ist eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Umsetzung der SSC-Richtlinien zu erkennen. Die Weiterbildungen beeinflussen in positiver Weise die Diagnose und Therapie der Sepsis. Zudem wurde die Mortalität der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock durch die Schulungen gesenkt. In einer repräsentativen Studie aus dem Jahr 2008 haben Brunkhorst et al. gezeigt, dass die derzeitigen Therapien der schweren Sepsis auch auf den deutschen Intensivstationen die SSC-Empfehlungen nur mangelhaft erfüllten [13]. Außerdem ist durch die oben genannte Studie ersichtlich, dass die ärztlichen Leitungen der Intensivstationen das Erfüllen der Leitlinien höher einschätzten als dies tatsächlich der Fall war. Es würden Umsetzungsstrategien benötigt, welche alle Mitarbeiter der Intensivstationen umfassen, um die Lücke zwischen dem aktuellen evidenzbasierten Wissen, der Praxis sowie der Wahrnehmung zu schließen [13]. Die Gründe der weiterhin hohen Letalität und Morbidität der Sepsis liegen - neben den Defiziten in der frühzeitigen Diagnose - vor allem auch in der zeitlichen Verzögerung der chirurgischen Herdsanierung und/oder der antimikrobiellen Therapie des Infektionsfokus [41]. Kumar und seine Mitarbeiter beobachteten in einer retrospektiven Studie, dass es eine starke Beziehung zwischen dem verspäteten Beginn der antimikrobiellen Therapie und der Krankenhausmortalität gibt [29]. Sie sind zu der Schlussfolgerung gelangt, dass mit jeder Stunde verspäteter antimikrobieller Gabe innerhalb der ersten 6 Stunden das Überleben 6

12 durchschnittlich um 7,6% abnahm. Des Weiteren fiel ihnen auf, dass nur 50% der Patienten mit septischem Schock eine effektive antimikrobielle Therapie innerhalb von 6 Stunden nach dokumentierter Hypotension erhielten. Den linearen Anstieg zwischen dem Risiko zu versterben und jeder verspäteten Stunde ohne antimikrobieller Therapie konnten Ferrer et al. im Jahr 2014 innerhalb einer retrospektiven Studie bestätigen [22]. Sie entdeckten, dass eine Verspätung hinsichtlich der ersten antimikrobiellen Therapie mit einer steigenden Krankhaussterblichkeit assoziiert ist. Auf der anderen Seite gibt es prospektive Studien, welche die Aussage von Kumar nicht bestätigen können, dass die zeitliche Verzögerung der antimikrobiellen Therapie den Schlüssel in der Behandlung der Sepsis darstellt [5; 40; 10]. Bloos et al. konnten in ihrer prospektiven Studie keine signifikante Beziehung oder linearen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie und dem Überleben feststellen [10]. Sie bemerkten jedoch, dass eine inadäquate empirische antimikrobielle Therapie mit einer ansteigenden Mortalität assoziiert ist [10]. Dass vor allem der adäquate Einsatz der antimikrobiellen Therapie eine wichtige Rolle im Überleben von Sepsispatienten darstellt, konnte auch in anderen Studien belegt werden [5; 37; 8]. Obwohl in den Leitlinien empfohlen wird [41] eine kalkulierte antimikrobielle Therapie innerhalb von einer Stunde nach Diagnosestellung der Sepsis zu verabreichen, wurde in der Studie von Ferrer et al. im Jahr 2008 gezeigt, dass nur 18,4% der Sepsispatienten innerhalb der ersten Stunde eine Breitspektrumtherapie erhielten [20]. Zudem stellt die vollständige Sanierung der septischen Infektionsquelle eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks dar [41]. Es gibt Hinweise darauf, dass zeitliche Verzögerungen hinsichtlich der chirurgischen Fokussanierung mit niedrigeren Überlebensraten in Zusammenhang stehen [12; 10]. Ein geeignetes Zeitfenster wurde jedoch noch nicht exakt definiert [34]. Bloos und seine Mitarbeiter stellten in ihrer prospektiven Studie fest, dass eine Verspätung hinsichtlich der chirurgischen oder interventionellen Fokussanierung von mehr als 6 Stunden mit einer ansteigenden Sterblichkeit assoziiert ist [10]. 1.6 Keimnachweis Die Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin empfehlen bei klinischem Verdacht auf eine Sepsis die schnellstmögliche Abnahme von mindestens 2 Blutkultur-Sets vor Beginn der antimikrobiellen Therapie [41]. Diese Empfehlung wird auch in den aktuellen SSC- Guidelines von 2012 formuliert, da dies unbedingt notwendig ist, um die Infektion zu bestätigen und die verantwortlichen Erreger zu identifizieren [18]. Des Weiteren kann 7

13 hiermit eine Deeskalation der antimikrobiellen Therapie anhand der Resistenztestung ermöglicht werden. Levy et al. konnten in ihrer Arbeit von 2010 zeigen, dass ein Beginn der antimikrobiellen Therapie vor Abnahme der Blutkulturen oder ein fehlender Keimnachweis Faktoren für ein ungünstigeres Outcome darstellen [31]. Zudem stellten sie fest, dass - trotz der Empfehlungen - bei nur % der Patienten Blutkulturen vor der antimikrobiellen Therapie abgenommen wurden. 1.7 MEDUSA Bei der MEDUSA Studie (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) handelt es sich um eine deutschlandweite, multizentrische Beobachtungsstudie mit dem primären Ziel, den Zusammenhang von multimodalen Weiterbildungsprogrammen bezüglich einer frühen adäquaten antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock und die Reduktion deren Sterblichkeit zu untersuchen [9]. Die MEDUSA Studie wurde initiiert, da bis zu diesem Zeitpunkt keine ausreichend großen und aussagekräftigen Daten für Deutschland hinsichtlich einer frühzeitigen antimikrobiellen Therapie und chirurgischen Fokussanierung bei Sepsispatienten existierten. Anhand der erhobenen Daten können Aussagen über die Zeiten bis zur Diagnose und der Therapie sowie deren Zusammenhang auf die Prognose von Patienten mit schweren Sepsis und septischem Schock in deutschen Kliniken gemacht werden. Des Weiteren war bis dahin noch nicht geklärt, welche Weiterbildungsmaßnahmen sich am effektivsten gestalten, um die Therapieempfehlungen hinsichtlich des Krankheitsbildes der Sepsis im klinischen Alltag zu verbessern. Im Laufe der Studie wurden die Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie und chirurgischer Fokussanierung erfasst. Zudem konnte die Einhaltung der Therapieempfehlungen von Patienten mit schwerer Sepsis bzw. septischem Schock untersucht werden. Die erhobenen Daten werden hinsichtlich einer Korrelation zur 28-Tage-, Intensiv- und Krankenhaussterblichkeit überprüft. Damit kann eine Aussage über den Einfluss dieser Parameter auf das Outcome von Sepsispatienten gemacht werden. Die Datenerfassung begann im Dezember 2010 und endete zum Die MEDUSA Studie lässt sich in drei Phasen unterteilen: Observationsphase, Evaluierungs- und Implementierungsphase (siehe Kapitel 2.1). Die Anästhesiologische Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm nimmt an dieser Studie teil, um einerseits eine Verbesserung ihrer Behandlung von Sepsispatienten zu erreichen und andererseits, um an der Entwicklung von effektiveren Richtlinien und Behandlungskonzepten mitzuarbeiten. Die Daten aus der hier vorliegenden Arbeit wurden vom bis zum erhoben. 8

14 1.8 Hypothese Wir nehmen an, dass die Zeiten von der ersten dokumentierten Organdysfunktion bis zur antimikrobiellen Behandlung abhängig sind vom Ort der Diagnosestellung und in folgender Reihenfolge zunehmen: OP, Intensivstation, Chirurgische Wachstation und Normalstation. Des Weiteren gehen wir davon aus, dass eine Verbesserung hinsichtlich der Zeiten der antimikrobiellen Therapie und Fokussanierung in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zu erkennen ist. Unsere Hypothese lautet, dass die Patienten, welche eine rechtzeitige antimikrobielle Therapie sowie chirurgische Fokussanierung erhalten, ein besseres 28-Tage-Überleben aufweisen als Patienten mit zeitlicher Verzögerung. Zudem soll die Hypothese untersucht werden, ob die 28-Tage-Letalität von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock in Ulm von der Kontrollgruppe zur Interventionsgruppe abnimmt. 1.9 Fragestellung Es sollen in der vorliegenden Arbeit aus dem Zeitraum vom bis zum , in dem sich die Anästhesiologische Intensivstation Ulm zunächst vom bis zum in der Kontrollgruppe befand und ab dem der Interventionsgruppe zuzuordnen ist, folgende Fragen untersucht werden: 1. Wie ist die Verteilung auf der Anästhesiologischen Intensivstation von: - allgemeinen Patientencharakteristika (Alter, BMI, Geschlecht) - Liegedauer auf Intensivstation und im Krankenhaus - Schweregrad der Erkrankung (SAPS II) - Laktatwerten - Art der Aufnahme - Ursprung der Infektion (ambulant/ nosokomial) - Fokus der Infektion - Ort der ersten dokumentierten Organdysfunktion - Abnahmehäufigkeit von Blutkulturen - Ergebnisse der Blutkulturen - Blutkulturabnahmen in Abhängigkeit vom Diagnoseort - Häufigkeit der abgenommenen Blutkulturen bei mindestens 2 Sets und vor der antimikrobiellen Therapie - Ergebnisse der Mikrobiologie vom primären Infektionsort 9

15 2. Hängt das 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs ab von: - Zeitintervallen bis zur antimikrobiellen Therapie - Zeitintervallen bis zur Fokussanierung - Sanierungserfolg - Aufnahmediagnose: schwere Sepsis/ septischer Schock - Änderung der antimikrobiellen Therapie im Verlauf (Eskalation/ Deeskalation) - Häufigkeit der Blutkulturabnahmen 3. Unterscheiden sich die Kontroll- und Interventionsgruppe hinsichtlich: - Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie - Zeit bis zur Fokussanierung - 28-Tage-Überleben 4. Stimmen die Ergebnisse des Patientenkollektivs der Universitätsklinik Ulm überein oder gibt es Abweichungen im Vergleich zu: - Patientenkollektiven der anderen Unikliniken und Nicht-Unikliniken der MEDUSA Studie - Patientenkollektiven der teilnehmenden Zentren aus der Evaluierungsphase, welche sich zur selben Zeit wie die Universitätsklinik Ulm in der Kontrollgruppe befanden - Patientenkollektiven der teilnehmenden Zentren aus der Implementierungsphase, welche sich zur selben Zeit wie die Universitätsklinik Ulm in der Kontrollgruppe II befanden 10

16 2. Material und Methoden 2.1 Design der Studie Bei der Studie mit dem Titel Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics (Kurzbezeichnung: MEDUSA) handelt es sich um eine multizentrisch prospektive, longitudinale und epidemiologische Beobachtungsstudie, bei der keine studienspezifischen Interventionen auf Patientenebene durchgeführt werden (Clinical Trials ID: NCT ). In dieser Gruppen-randomisierenden Studie wird als primäres Studienziel untersucht, ob multimodale Weiterbildungsprogramme hinsichtlich einer frühen adäquaten antimikrobiellen Behandlung die Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock reduzieren können. Die Studienleitung übernimmt Prof. Dr. med. K. Reinhart sowie Dr. med. F. Bloos aus der Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie des Universitätsklinikums Jena. Es haben 44 deutsche Kliniken der Studienteilnahme zugestimmt. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig, wobei vorausgesetzt wird, dass die teilnehmenden Kliniken die Akutversorgung von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock ermöglichen können sowie die Bereitschaft besteht, an einem Implementierungsprozess von Richtlinien mitzuwirken. Aus diesem Grund können Krankenhäuser ohne Intensivstationen bzw. Intermediate-Care-Station nicht an dieser Studie teilnehmen. Die erwartete Studiendauer beträgt fünf Jahre, die in drei Studienphasen unterteilt wird. In der fünfmonatigen Beobachtungsphase wurden die Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock erfasst, wobei keine Intervention in den Zentren stattfand und somit die Ausgangssituation ermittelt wurde. Anschließend wurden die teilnehmenden Kliniken zufällig in einer von zwei Gruppen zugeteilt (Cluster randomized trial): Interventions- und Kontrollgruppe. In dieser Evaluierungsphase, welche sich vom bis zum erstreckte, erhielten die Interventionszentren multimodale Weiterbildungsprogramme mit lokalen Change Teams, Schulungen im Change Management und regelmäßigem Feedback. In den Kontrollzentren, zu denen zu dieser Zeit die Anästhesiologische Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm zählte, wurde für denselben Zeitraum ein konventionelles Weiterbildungsprogramm zur Verfügung gestellt. Dabei erhielten diese Zentren klassische Fortbildungen in Form von Frontveranstaltungen ohne zusätzliches Feedback. Die letzte Phase, die Implementierungsphase, begann am Seitdem erhalten die Kontrollzentren eine spezifische Unterstützung, wie die Interventionszentren in der Evaluierungsphase, in Form eines optimierten multimodalen Weiterbildungsprogramms. Die Zentren aus der Interventionsgruppe sollen ohne Feedback und externe Unterstützung die Nachhaltigkeit 11

17 ihrer bisher erreichten Verbesserungen sichern. In Abbildung 1 (siehe Seite 12) ist der Studienverlauf der MEDUSA Studie in Form eines Flussdiagramms dargestellt, wobei die drei Phasen sowie die Randomisierung der Zentren in die Interventions- und Kontrollgruppe zu erkennen sind. Die Daten der hier vorliegenden Arbeit wurden vom bis zum erhoben. Die Anästhesiologische Intensivstation der Universität Ulm war in der Evaluierungsphase der Kontrollgruppe zugeteilt und erhielt ab dem ein optimiertes multimodales Weiterbildungsprogramm. Abbildung 1: MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Zeitabschnitte (Quelle [9]) 12

18 2.2 Durchführung Krankenhausstrukturdaten Das Universitätsklinikum Ulm wurde 1982 gegründet und ist damit das jüngste Universitätsklinikum aus Baden-Württemberg. Mit seinen insgesamt 25 Kliniken und 13 Instituten bietet es eine ambulante und stationäre Krankenversorgung auf höchstem Niveau und zählt aus diesem Grund zum Maximalversorgungsklinikum für die Regionen Ostwürttemberg, Donau-Iller und Bodensee-Oberschwaben. Zu den vor Ort vorhandenen Instituten gehören auch die Institute für Klinische Chemie, Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, sowie Virologie. Am Universitätsklinikum werden mit ungefähr 1100 Betten jährlich mehr als Patientinnen und Patienten stationär behandelt. Dazu kommen pro Quartal etwa ambulante Behandlungen [46]. Zu den operativen Intensivstationen des Universitätsklinikums Ulm zählen die Chirurgische Wachstation (IMC) und die Anästhesiologische Intensivstation (ITS). Beide Stationen befinden sich unter anästhesiologischer Leitung. Alle 51 in vorliegende Studie eingeschlossenen Patienten befanden sich dabei in chirurgischer Behandlung, wobei man die Patienten nach Art der Erkrankung wie folgt unterteilen kann: Polytrauma, Gefäßverletzungen sowie Lungen-, Gehirn- und Viszeralchirurgie. Die Anästhesiologische Intensivstation verfügt über 16 Betten, wobei ungefähr 700 Patienten jährlich behandelt werden [45]. Bei der empirischen antimikrobiellen Therapie wird zum einen der Hygieneplan des Universitätsklinikums als Grundlage gewählt, zum anderen wird die antimikrobielle Therapie hinsichtlich des webbasierten Programms ABx der Deutschen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin (DGAI) berücksichtigt: Patientenkollektiv mit Ein- /Ausschlusskriterien Alle erwachsenen Patienten, welche in dem Zeitraum vom bis zum im Uniklinikum Ulm aufgenommen wurden und die Kriterien für den Verdacht auf eine Sepsis erfüllten sowie eine neu aufgetretene Organdysfunktion aufwiesen, konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sie sich dabei in einer der folgenden Einrichtungen befanden: a. Prähospital (Diagnose durch den Notarzt) b. Notaufnahme c. Operationssaal d. Normalstation 13

19 e. Intensivstation/ Intermediate Care Station Die sepsisbedingte Organdysfunktion ist dabei folgendermaßen definiert: Vigilanzstörung (reduzierte Vigilanz, Unruhe, Desorientiertheit oder Delir ohne Beeinflussung durch Psychotropika oder andere Ursachen), Oxygenierungsstörung (PaO 2 10 kpa (75 mmhg) unter Raumluft oder PaO 2 /FiO 2 33 kpa (250 mmhg) ohne manifeste pulmonale oder kardiale Erkrankung als Ursache bei Pneumonie PaO 2 /FiO 2 27 kpa (200 mmhg)), Hypotonie (systolischer arterieller Blutdruck 90 mmhg oder mittlerer arterieller Blutdruck 70 mmhg über mindestens eine Stunde trotz adäquater Volumenzufuhr bei Abwesenheit anderer Schockursachen), Vasopressorgabe (jede intravenöse Gabe eines Vasopressors, z. B. Noradrenalin, der trotz Volumengabe notwendig ist, um einen arteriellen Mitteldruck von >70 mmhg zu erreichen), Inotropikagabe (jede intravenöse Gabe einer positiv inotropen Substanz, z. B. Dobutamin), Oligurie (Urinausscheidung 0,5 ml/kg/h über mindestens eine Stunde trotz ausreichender Volumensubstitution), akutes Nierenversagen (Anstieg des Serum-Kreatinin 2 mal oberhalb des Referenzbereiches des jeweiligen Labors), Thrombozytopenie (Thrombozyten /µl oder Thrombozytenabfall >30% in 24 Stunden ohne Blutverlust als Ursache) oder eine metabolische Azidose (Basendefizit 5 mmol/l oder Plasma-Laktat-Konzentration 1,5 mal oberhalb des Referenzbereiches des jeweiligen Labors). Der Ausschluss der Patienten erfolgte, sobald eines der folgenden Kriterien zum Zeitpunkt der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion erfüllt wurde: 1. Beginn der spezifischen Sepsistherapie außerhalb der Studieneinrichtung 2. Vorenthalten notwendiger Behandlungen aufgrund einer Therapiebeschränkung oder Therapielimitierung zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses 3. Nach Diagnose der Sepsis keine Weiterbehandlung auf Intensivstation oder Intermediate Care Station Endpunkte Als primärer Endpunkt wurde die 28-Tage-Letalität festgelegt. Die Dauer bis zur antimikrobiellen Therapie, sowie ITS- und Krankenhausliegedauer sind als sekundäre Endpunkte definiert. 14

20 2.2.4 Patienteneinwilligung Bei der MEDUSA Studie handelt es sich um eine reine Beobachtungsstudie, bei der es darum geht, die Qualitätssteigerung von Maßnahmen zu überwachen. Eine Einwilligung ist aus diesem Grunde nicht erforderlich. Diese Studie wurde von den unabhängigen lokalen Ethik-Kommissionen in Jena und Ulm geprüft und genehmigt. Diese haben aufgrund des Designs einer Beobachtungsstudie und des Fehlens zusätzlich durchgeführter Interventionen auf das Bedürfnis nach einer informierten Zustimmung des Patienten verzichtet. Jeder für die Studie aufgenommene Patient erhielt eine Study-Subject-ID und wurde anonymisiert Datenerfassung Die Entscheidung über den Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks wurde retrospektiv mit Hilfe der medizinischen Dokumentation gefällt. Hierbei wurde untersucht, wann die Diagnose einer schweren Sepsis/ eines septischen Schocks theoretisch anhand der aufgezeichneten Daten gestellt werden konnte. Anhand dieser Daten und der unter Patientenkollektiv mit Ein- /Ausschlusskriterien beschriebenen Kriterien wurde der Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks nachträglich definiert. Daraus ergeben sich zudem der Ort der Diagnosestellung, sowie der Ursprung und der Fokus der Infektion. Ein besonderes Augenmerk wird auf die Dokumentation der Zeitpunkte der ersten antimikrobiellen Therapie sowie der Fokussanierung gelegt [9]. Alle erhobenen Daten wurden für jeden Patienten anonymisiert in einem einheitlichen CRF (Case Report Form) schriftlich dokumentiert. Dabei wurden zum einen wesentliche Ergebnisparameter wie z. B. die 28-Tage-Sterblichkeit, zum anderen auch Prozessparameter wie z. B. die Zeit bis zur ersten antimikrobiellen Therapie erfasst [44]. Es gab während der Datenerhebung eine Überarbeitung des CRFs. Hierbei wurden kleine Veränderungen zur Vereinfachung und Konkretisierung durchgeführt. In der Evaluierungsphase wurde die Version vom verwendet. Anschließend, in der Implementierungsphase, wurde die überarbeitete Version vom verwendet (siehe Anhang Abbildung 22, Abbildung 23, Abbildung 24, Abbildung 25). Aller erhobenen Daten wurden anschließend elektronisch in die Onlinedatenbank OpenClinica eingetragen. Die übertragenen Daten wurden daraufhin von dem MEDUSA Team in Jena auf Ihre Schlüssigkeit hin überprüft. Bei Nichtübereinstimmung oder fehlender Stimmigkeit wurde das betroffene Zentrum kontaktiert und die Daten daraufhin erneut überprüft. 15

21 Die Studienmitarbeiter der jeweiligen Zentren erhielten einen individuellen Zugangscode, mit dem sie sich in die Onlinedatenbank einloggen konnten. Alle im schriftlichen CRF erfassten Daten wurde übereinstimmend in spezielle Masken eingegeben, welche ein elektronisches CRF darstellen. Ausschließlich studienrelevante Daten wurden per RDE (Remote Data Entry Elektronische Dateneingabe) erfasst und direkt in die Studiendatenbank der Studienzentrale im Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig (KKSL) übernommen [9]. Alle Daten wurden durch anonymisierte Patienten-ID verschlüsselt. Die Erstellung des CRF sowie die dazugehörigen Arbeitsanweisungen erfolgte vom Center for Sepsis Control and Care (CSCC). Das CRF lässt sich in folgende Abschnitte unterteilen [9]: Demographische Daten Daten zur Sepsisdiagnose und behandlung Adäquatheit der primären antimikrobiellen Therapie Outcome Follow up Zuerst werden die demographischen Daten in dem Abschnitt 1.1 Allgemeine Patientendaten erhoben. Hierzu gehören das Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht, Krankenhaus- und ITS-Aufnahmetage sowie die Art der Aufnahme (chirurgisch geplant, chirurgisch ungeplant (Notfall), Trauma, medizinisch und andere Ursachen). Im darauffolgenden Abschnitt 1.2 Sepsis wird der Tag und die Uhrzeit dokumentiert, wo man den Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks aus der vorhandenen Dokumentation ermitteln konnte. Des Weiteren wird der Ort der Diagnosestellung (Notaufnahme, ITS, OP, Normalstation, Notarzt, IMC) und der Ursprung der Infektion (ambulant erworben, nosokomial ITS/IMC oder Normalstation oder Pflegeheim) festgehalten. Außerdem wird unter 1.2 der Fokus der Infektion bestimmt, wobei eine Mehrfachauswahl der folgenden Fokusse möglich ist: Pneumonie, Atemwege (sonstige), gastrointestinal, kardiovaskulär, intraabdominal, Knochen/ Weichteile, urogenital, ZNS, primäre Bakteriämie, Katheterinfektion, thorakal, Wundinfektion, andere sowie unbekannt. Im dritten Abschnitt 1.3 Neue sepsisbedingte Organdysfunktion innerhalb der ersten 24 h werden die verschiedenen Organsysteme abgefragt. Hierbei hat man bei jeder der folgenden Organdysfunktion die Möglichkeit zwischen Ja oder Nein zu wählen: Vigilanzstörung, Oxygenierungsstörung, Hypotonie, Vasopressor, Inotropika, Oligurie, Akutes Nierenversagen (mit oder ohne Dialyse), Thrombozytopenie sowie Metabolische Azidose. Außerdem wählt man von den betroffenen Organdysfunktionen die zuerst 16

22 aufgetretene erneut durch Ja oder Nein aus. Die aufgezählten Organdysfunktionen sind detailliert unter Kapitel erläutert. Zusätzlich ist im Anhang unter Abbildung 27 eine Konversionstabelle zur Berechnung des Oxygenierungsindex dargestellt. Unter 1.4 Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion werden die im Kapitel erläuterten Ausschlusskriterien erfragt. Hierbei ist zwingend erforderlich, dass alle drei Punkte mit Nein beantwortet werden können. Sollte eine Frage mit Ja beantwortet werden müssen, wird dieser Patient von der Studie ausgeschlossen. Im Abschnitt 1.5 Klinische Daten innerhalb der ersten 24 h werden klinische Parameter ermittelt. Hierbei wird der innerhalb von 24 Stunden am weitesten von der Norm abweichende Wert dokumentiert. Dabei werden der SAPS II Score, welcher unter Kapitel 2.3 näher erklärt wird, sowie die Glasgow-Coma-Scale bestimmt. Bei dem Glasgow- Coma-Scale handelt es sich um ein Scoring-System zur neurologischen Beurteilung, bei dem drei Einzelbewertungen summiert werden (siehe Anhang Abbildung 26). Des Weiteren werden der minimale Oxygenierungsindex (PaO 2 /FiO 2 in mmhg), die Körpertemperatur (in C) sowie die Herzfrequenz (1/min) gemessen. Bei dem Parameter Atmung unterscheidet man zwischen normaler Atmung, Tachypnoe (AF 20/min) sowie Beatmung/ CPAP. Der schlechteste Wert folgender Kreislaufparameter wird dokumentiert: MAP 70 mmhg (ohne Katecholamine), MAP 70 mmhg (ohne Katecholamine), Dopamin [ 5 µg/kg/min] oder Dobutamin, Dopamin [>5 µg/kg/min] oder Epinephrin [ 0,1 µg/kg/min] oder Norepinephrin [ 0,1 µg/kg/min] sowie Dopamin [>15 µg/kg/min] oder Epinephrin [>0,1 µg/kg/min] oder Norepinephrin [>0,1 µg/kg/min]. Als letzten Punkt ermittelt man die Diurese (in ml/24 h). Im anschließenden Abschnitt 2.1 Laborwerte innerhalb der ersten 24 h werden die laborchemischen Parameter dokumentiert, welche innerhalb eines Tages nach Diagnosestellung am weitesten von der Norm abweichen. Dazu zählen folgende Werte: Kreatinin (µmol/l oder mg/dl), gesamt Bilirubin (µmol/l oder mg/dl), Thrombozyten (G/l oder 1/nl oder 1000/µl oder 1/µl), Leukozyten (G/l oder 1/nl oder 1000/µl oder 1/µl), CRP (mg/l, mg/dl, µmol/l), Procalcitonin (ng/ml), Laktat (mmol/l oder mg/dl), ph-wert und Basendefizit (mmol/l). Im siebten Abschnitt 2.2 Antimikrobielle Therapie wird der Tag und die Uhrzeit der ersten antimikrobiellen Therapie für die aktuelle Sepsisperiode dokumentiert. Es werden ausschließlich intravenöse Applikationen betrachtet. Wurde die antimikrobielle Therapie für die aktuelle Sepsisperiode 24 Stunden vor Diagnosestellung begonnen und anschließend nicht mehr geändert, wird dies als vorbestehende antimikrobielle Behandlung 17

23 ohne Änderung gewertet und unter 2.3 dokumentiert. Intraoperative Einmalgaben werden dabei nicht berücksichtigt. Zusätzlich werden die Schlüssel für die jeweils verwendeten Antibiotika vermerkt (siehe Anhang Abbildung 28). Der Abschnitt 2.3 Vorbestehende Antibiotikatherapie befasst sich mit der antimikrobiellen Therapie, welche länger als 24 Stunden vor Diagnosestellung besteht. Hierbei wird zwischen infektionsbezogener und prophylaktischer Antibiotikagabe unterschieden. Es wird die Dauer der antimikrobiellen Behandlung vor Diagnosestellung in Tagen dokumentiert und das verwendete Antibiotikum ebenfalls codiert (siehe Anhang Abbildung 28). Im darauffolgenden Abschnitt 2.4 Blutkulturen und Fokussanierung wird zum einen unterschieden, ob Blutkulturen abgenommen wurden. Hierbei werden nur die Blutkulturen betrachtet, welche innerhalb eines Tages nach Beginn der Sepsis abgenommen wurden oder die Blutkulturabnahme vor der dokumentierten Diagnose erfolgte und dabei der Verdacht für die aktuelle Sepsisperiode besteht. Wenn eine Abnahme erfolgt ist, wird die Anzahl der Sets, wobei immer ein Set aus einer aeroben und einer anaeroben Flasche besteht, festgehalten sowie differenziert, ob die Blutkulturabnahme vor oder nach der Antibiotikatherapie erfolgte. Zum anderen liegt ein besonderes Augenmerk auf der Fokussanierung. Es wird der Tag und die Uhrzeit der Fokussanierung datiert und die Art der Fokussanierung (chirurgisch, interventionell, Fremdkörperentfernung) festgelegt. Unter einer interventionellen Fokussanierung versteht man zum Beispiel eine CT oder sonografisch gestützte Abszesspunktion. Zuletzt wird entschieden, ob die Sanierung sich als erfolgreich gestaltet hat oder frustran verlief. Der nächsten Teilabschnitt 3.1 Tag 5 Allgemeines beginnt mit der Frage, ob sich der Verdacht einer Sepsis bestätigt hat oder nicht. Es ist zu klären, ob es eventuell andere Ursachen (kardiogener Schock, hämorrhagischer Schock, sonstiger Volumenmangel oder sonstige Ursachen) für die vorliegenden Organdysfunktionen gibt oder diese sepsisbedingt sind. Des Weiteren wird unterschieden, ob die Infektion mikrobiologisch oder klinisch gesichert wurde oder nur der Verdacht auf eine Infektion vorlag. Wenn in der medizinischen Dokumentation vorhanden, wird der Laktatwert (in mmol/l oder mg/dl) am Tag 2 sowie die Procalcitoninwerte (in ng/ml) am Tag 3, 4 und 5 angegeben. Unter Kapitel 3.2 Ergebnis der Blutkultur wird dokumentiert, ob es sich um eine positive oder negative Blutkultur handelt oder eine Verunreinigung vorliegt. Eine positive Blutkultur ist definiert durch den Nachweis eines pathogenen Keims in mindestens einer Blutkultur. Handelt es sich hierbei um einen Hautkeim, müssen mindestens zwei zu unterschiedlichen Zeiten gewonnene Sets positiv sein. Die Blutkultur muss als verunreinigt 18

24 angesehen werden, sobald ein Hautkeim nur einmalig nachgewiesen wurde, da es sich hierbei sehr wahrscheinlich um eine abnahmebedingte Verunreinigung handelt. Bei einem positiven Pathogennachweis in der Blutkultur wird der Erreger mittels Schlüssel festgehalten (siehe Anhang Abbildung 29 und Abbildung 30). Zudem wird entschieden, ob der Erreger sensibel auf die erste sepsisbedingte antimikrobielle Therapie ist. Parallel dazu wird in 3.3 Ergebnis der Mikrobiologie vom primären Infektionsort das Ergebnis der Mikrobiologie angegeben. Hierbei kann es sich zum Beispiel um eine Urinkultur bei Harnwegsinfekt oder einer BAL (bronchoalveoläre Lavage) bei Pneumonie handeln. Aus folgenden Auswahlmöglichkeiten kann entschieden werden: positives Ergebnis mit Pathogennachweis, negatives Ergebnis, keine Mikrobiologie abgenommen sowie positives Ergebnis bei Verunreinigung, Standortflora oder Kolonisation. Bei einem positiven Pathogennachweis am primären Infektionsort wird ebenfalls der Erreger mittels Schlüssel dokumentiert (siehe Anhang Abbildung 29 und Abbildung 30) und die Sensibilität des Erregers auf die erste sepsisbedingte antimikrobielle Therapie untersucht. Anschließend wird im Abschnitt 3.4 Therapieänderungen innerhalb der ersten 5 Tage angegeben, ob eine Änderung der antimikrobiellen Therapie in den ersten 5 Tagen erfolgte. Wird diese Frage mit Ja beantwortet, wird hinsichtlich der Art der Therapieänderung zwischen Erweiterung und Deeskalation unterschieden. Es werden jeweils der Tag, die Uhrzeit und der Grund der jeweiligen Änderung festgelegt. Bei Erweiterung der antimikrobiellen Therapie wird das zusätzlich verwendete Antibiotikum mittels Schlüssel codiert (siehe Anhang Abbildung 28). Im Abschnitt 3.5 Verlauf wird erfragt, ob der/die Patient/in während des ITS Aufenthalts in den ersten 14 Tagen eine Dialysepflicht entwickelte oder eine vorbestehende Dialysepflicht vorlag. Außerdem ist hier das Datum der Beendigung der Antibiotikatherapie auf der ITS einzutragen. Der Status am Tag 28 wird unter 3.6 Tag 28 erhoben. Es wird dokumentiert, ob der Patient überlebt hat oder verstorben ist, wobei im Falle des Versterbens der Tag datiert wird. In den letzten beiden Abschnitten 3.7 ITS-Entlassung und 3.8 Krankenhaus-Entlassung wird das Datum der jeweiligen Entlassung notiert sowie überlebt oder verstorben angegeben. 19

25 2.3 SAPS II Score Der Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) stellt eine Maßzahl für den physiologischen Zustand eines Patienten dar, sodass man den Schweregrad der Erkrankung einschätzen kann [52]. In die Berechnung des SAPS II fließen folgende Werte in unterschiedlicher Gewichtung ein: Aufnahmestatus, chronisches Leiden, Glasgow-Coma- Scale, Alter, systolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Körpertemperatur, Oxygenierungsindex (PaO 2 /FiO 2 ) bei maschineller Beatmung, Diurese, Harnstoff, Leukozyten, Kalium, Natrium, Bikarbonat und Bilirubin. Der SAPS II Score ermöglicht den Vergleich in klinischen Studien zwischen den Patientengruppen bezüglich ihres allgemeinen Gesundheitszustandes. Dadurch kann man zum Beispiel den Einfluss einer unterschiedlichen Erkrankungsschwere in verschiedenen Studiengruppen erkennen. Eine weitere wichtige Verwendung stellt der SAPS II Score in der Intensivmedizinischen Behandlung dar, da er den Verlauf der Krankheitsschwere während der Behandlung beurteilt [52]. In der MEDUSA Studie wird der SAPS II Wert verwendet, welcher innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung am weitesten von der Norm abweicht. 2.4 Statistische Analyse Der primäre Endpunkt war der Überlebensstatus 28 Tage nach Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks. Für die statistische Auswertung wurde einerseits Microsoft Office Excel 2010, andererseits IBM SPSS Statistics Version 22 verwendet. Die kategorialen Variablen sind als absolute und/ oder relative Häufigkeiten angegeben. Für die Inferenzstatistik wurde hierbei der Chi-Quadrat-Test oder der Exakte Test nach Fisher verwendet. Die kontinuierlichen Daten werden als Mediane mit Minimum und Maximum dargestellt. Zusätzlich ist der Interquartilsabstand (1. Quartil 3. Quartil) angegeben. Für den Vergleich wird der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test für unabhängige Stichproben angewandt, um Unterschiede zwischen den Patientengruppen herauszufinden. Unterschiede werden als statistisch signifikant betrachtet, sobald p<0,05 ist. Die Patienten wurden zur besseren Vergleichbarkeit in unterschiedliche Gruppen unterteilt. Hinsichtlich der Zeit ab Beginn der Sepsis bis zur ersten antimikrobiellen Therapie wurden folgende Zeitintervalle festgelegt: bevorstehende Antibiose, 1, 1-3, 3-6, und >6 Stunden [21; 10]. Die Patienten wurden nach der Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung in folgende Gruppen aufgeteilt: Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden, 6-12 Stunden oder nach 12 Stunden. Die Zeitintervalle für die Sanierung wurden so festgelegt, dass beide Empfehlungen der SSC-Guidelines von 2008 und 2012 berücksichtigt wurden. Auf der 20

26 einen Seite wird in den Guidelines von 2008 eine Fokussanierungszeit innerhalb von 6 Stunden nach Erkennen der Sepsis empfohlen [17; 10], was in der Arbeit von Bloos et al. von 2014 bestätigt werden konnte [10]. Andererseits wurde auch berücksichtigt, dass es keinen konkreten Nachweis für den direkten Zusammenhang zwischen erfolgter Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden und Sterblichkeit gibt [51]. In den aktuellen SSC- Guidelines von 2012 wird zudem das Zeitfenster für die Fokussanierung auf 12 Stunden nach Diagnosestellung erweitert [18]. 21

27 3. Ergebnisse 3.1 Anästhesiologische Intensivstation Ulm In der vorliegenden Arbeit wurden 51 Patienten erfasst, welche im Zeitraum vom bis zum alle Kriterien erfüllten, um in die Auswertung eingeschlossen zu werden. Die aufgetretenen Organdysfunktionen in den ersten 12 Stunden nach Diagnosestellung waren nach der Häufigkeit sortiert: Vasopressorgabe mit n=44 (86%), Oxygenierungsstörung mit n=39 (76%), metabolische Azidose mit n=20 (39%), Hypotonie mit n=19 (37%), Thrombozytopenie mit n=11 (22%), akutes Nierenversagen mit n=8 (16%)- davon ohne Dialyse n=5 (10%) und mit Dialyse n=3 (6%), Oligurie mit n=4 (8%), Inotropikagabe und septische Enzephalopathie mit jeweils n=1 (2%). Bei der Mehrheit der Patienten (n=47, 92%) lagen mehr als eine Organdysfunktion vor. Eine detaillierte Übersicht über die Patientencharakteristika ist der Tabelle 1 und Tabelle 2 zu entnehmen. 22

28 Tabelle 1: Charakteristika des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock (Universitätsklinik Ulm ) Gesamt N=51 Kontrollgruppe N=37 Interventionsgruppe N=14 p-wert Alter (Median) (Min. ; Max.) [IQR] BMI ITS Liegedauer in Tagen KH Liegedauer in Tagen SAPS II Score Max. Laktat innerhalb 24 h (mmol/l) Max. Laktat innerhalb h (mmol/l) 67 (27 ; 88) [55 77] 28 (16 ; 50) [23 31] 15 (1 ; 73) [7 27] 38 (7 ; 87) [24 55] 35 (16 ; 61) [31 48] 2 (0,8 ; 18,5) [1,3 3,9] 1,9 (0,8 ; 11) [1,3 3,1] 67 (40 ; 88) [56 75] 28 (16 ; 50) [23 30] 13 (1 ; 73) [6,5 26] 39 (9 ; 87) [23,5 56] 35 (16 ; 61) [31 47] 1,8 (0,8 ; 9) [1,3 3,2] 1,9 (0,8 ; 11) [1,3 2,5] 67 (27 ; 85) [52 80] 27 (18 ; 37) [22 31] 18,5 (3 ; 58) [6,75 36,5] 34,5 (7 ; 68) [23,5 50,25] 34 (23 ; 55) [29 49] 3,6 (1 ; 18,5) [1,4 6,9] 1,9 (0,9 ; 5,5) [1,2 4,3] 0,874 0,983 0,321 0,441 0,866 0,040 0,807 Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimum- und Maximalwerten, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der SAPS II Score ist der maximale Wert innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung der Sepsis. Der p-wert bezieht sich auf den Unterschied zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe. ITS = Intensivstation, KH = Krankenhaus. 23

29 Tabelle 2: Charakteristika des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock (Universitätsklinikum Ulm ) Gesamt N=51 Kontrollgruppe N=37 Interventions p-wert -gruppe N=14 Geschlecht männlich weiblich Art der Aufnahme chirurgisch geplant chirurgisch ungeplant (Notfall) Trauma medizinisch Ursprung der Infektion ambulant nosokomial (ITS/IMC) nosokomial (Normalstation) nosokomial (Pflegeheim) Fokus der Infektion (Mehrfachantwort möglich) Pneumonie Atemwege, sonstige gastrointestinal kardiovaskulär intraabdominal urogenital Knochen/ Weichteile ZNS primäre Bakteriämie Katheterinfektion thorakal Wundinfektion unbekannt 29 (57 %) 22 (43 %) 5 (9,5 %) 37 (73 %) 5 (9,5 %) 4 (8 %) 18 (35 %) 18 (35 %) 14 (28 %) 1 (2 %) 12 (24 %) 4 (8 %) 31 (61 %) 0 (0 %) 31 (61 %) 1 (2 %) 2 (4 %) 0 (0 %) 2 (4 %) 2 (4 %) 2 (4 %) 4 (8 %) 3 (6 %) 21 (57 %) 16 (43 %) 5 (13,5 %) 24 (65 %) 5 (13,5 %) 3 (8 %) 13 (35 %) 11 (30 %) 12 (32 %) 1 (3 %) 8 (22 %) 3 (8 %) 23 (62 %) 0 (0 %) 23 (62 %) 0 (0 %) 1 (3 %) 0 (0 %) 2 (5 %) 1 (3 %) 2 (5 %) 3 (8 %) 2 (5 %) 8 (57 %) 6 (43 %) 0 (0 %) 13 (93 %) 0 (0 %) 1 (7 %) 5 (36 %) 7 (50 %) 2 (14 %) 0 (0 %) 4 (29 %) 1 (7 %) 8 (57 %) 0 (0 %) 8 (57 %) 1 (7 %) 1 (7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (7 %) 0 (0 %) 1 (7 %) 1 (7 %) 1,000 0,215 0,427 0,715 0,758 0,750 Die kategorialen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Der p- Wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe. ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation. Die deutliche Mehrheit der Patienten mit n=37 (73%) wurden chirurgisch ungeplant als Notfall auf die ITS aufgenommen und hatten größtenteils folgende Infektionsfokusse: gastrointestinal n=31 (61%), intraabdominal n=31 (61%) sowie Pneumonie n=12 (24%). Die Variablen, verglichen zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe, zeigen, dass ausgenommen des maximalen Laktatwerts innerhalb von 24 Stunden, welcher einen p- Wert von 0,040 aufweist, kein statistisch signifikanter Unterschied besteht. Die ITS stellt mit 30 Patienten (59%) den häufigsten Ort mit der ersten dokumentierten, sepsisbedingten Organdysfunktion dar. Eine genaue Aufteilung der unterschiedlichen Orte der Diagnosestellung ist in Abbildung 2 zu finden. 24

30 Ort der Diagnosestellung 10% ITS (N=30) 59% 6% 25% IMC (N=5) OP (N=13) Normalstation (N=3) Abbildung 2: Aufschlüsselung der Orte mit der ersten dokumentierten, sepsisbedingten Organdysfunktion von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in Prozentangaben, Universitätsklinikum Ulm (N=51). ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation, OP = Operationssaal. Der Ursprung der Infektion verteilt sich ungefähr jeweils zu einem Drittel auf ambulant erworben (35%), nosokomial bedingt durch ITS oder IMC (35%) sowie nosokomial bedingt durch Normalstation (27%). Eine genaue Verteilung ist in der Abbildung 3 dargestellt. Ursprung der Infektion 1 ambulant nosokomial - ITS/IMC nosokomial - Normalstaion nosokomial - Pflegeheim 18 Abbildung 3: Ursprung der Infektion von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in absoluten Angaben, Universitätsklinikum Ulm (N=51). ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation. 25

31 Blutkulturen wurden insgesamt bei 28 Patienten (55%) abgenommen, wobei davon bei n=16 (31%) die Abnahme vor der antimikrobiellen Therapie erfolgte und bei n=12 (24%) erst nach erfolgter Antibiotikagabe. Wurden jedoch Blutkulturen abgenommen, geschah dies zu 82% (n=23) mit einer Anzahl von 2 Sets. Die Verteilung der Blutkulturentnahme und der dazugehörigen Anzahl der Blutkultursets ist Abbildung 4 zu entnehmen. Von den abgenommenen Blutkulturen waren mehr als ein Drittel (39%) positiv und bei einer Mehrheit von 57% lag ein negatives Ergebnis vor. Die Ergebnisse der Blutkulturen sind in Abbildung 5 veranschaulicht. In 64% (n=7) der positiven Blutkulturen wurde ein gram positiver aerober Keim und in 36% (n=4) ein gram negativer aerober Keim nachgewiesen. Es gab jedoch auch Blutkulturen, die mehr als einen pathogenen Keim aufweisen. Bei 18% (n=2) der positiven Blutkulturen wurde zusätzlich Candida albicans nachgewiesen. Von den insgesamt 11 positiven Blutkulturen wurden n=4 nach der Gabe und n=7 vor der antimikrobiellen Therapie abgenommen. Blutkulturabnahmen 120% 100% 80% 100% 82% Prozent 60% 40% 20% 45% 55% 18% 0% Abbildung 4: Verteilung der Blutkulturabnahmen bzw. der Anzahl der abgenommenen Sets in Prozentangabe am Ulmer Patientenkollektiv mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, N=51 (Die Prozentangaben bei Abnahme 1 Set bzw. mind. 2 Sets beziehen sich auf die Gesamtanzahl abgenommener Blutkulturen). 26

32 Ergebnisse der Blutkulturen positiv (N=11) 39% positiv - Verunreinigung (N=1) 57% negativ (N=16) 4% Abbildung 5: Prozentuale Verteilung der Blutkulturergebnisse des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, N=28. Bei der Auswertung ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich abgenommener/ nicht abgenommener Blutkulturen auf den unterschiedlichen Stationen (p=0,175). Eine Verteilung der Häufigkeiten ist in folgender Abbildung veranschaulicht: Blutkulturabnahme Blutkultur abgenommen BK nicht abgenommen Anzahl Ulm gesamt Ulm ITS (n=30) Ulm IMC (n=5) Ulm OP (n=13) Ulm Normalstation (n=3) Abbildung 6: Häufigkeitsverteilung der abgenommenen Blutkulturen in absoluten Zahlen unterteilt nach dem jeweiligen Diagnoseort bezogen auf das Ulmer Patientenkollektiv mit schwerer Sepsis/ septischem Schock. ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation, OP = Operationssaal. 27

33 Betrachtet man ausschließlich die Anzahl der Blutkulturen, welche vor antimikrobieller Therapie abgenommen wurden und mindestens 2 Sets beinhalten, stellt man fest, dass dies insgesamt zu 25% erfolgte, wobei es auf den Stationen zu unterschiedlichen prozentualen Häufigkeiten kommt: Prozent 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Abnahme von mind. 2 Blutkulturen vor antimikrobieller Therapie 100% 25% 33% 40% 8% 0% Abbildung 7: Häufigkeitsverteilung der Blutkulturabnahme vor antimikrobieller Therapie mit mindestens 2 abgenommenen Sets unterteilt nach Diagnoseort anhand des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Angabe in Prozent. ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation, OP = Operationssaal. Zur weiteren mikrobiologischen Sicherung der Infektion wurden in deutlicher Mehrheit bei 36 Patienten (71%) mikrobiologische Proben vom primären Infektionsort entnommen, die sich in n=32 als positiv erweist. In der folgenden Grafik sind die Ergebnisse dargestellt: 28

34 Mikrobiologie vom primären Infektionsort 15 positiv positiv (Verunreinigung) negativ nicht abgenommen Abbildung 8: Verteilung der Mikrobiologie vom primären Infektionsort in absoluten Zahlen beim Ulmer Patientenkollektiv mit schwerer Sepsis/ septischem Schock. Das am häufigsten verwendete, empirische Antibiotikum war Piperacillin/Tazobactam mit 59%. Folgende Antibiotika wurden ebenfalls als erste Therapie gewählt: Cefuroxim (16%), Metronidazol (14%), Meropenem (12%), sowie Imipenem (6%) und Ceftriaxon (4%). Es wurde in nahezu allen Fällen (84%) eine Monotherapie bei Diagnosestellung gewählt. Zu 16% hat man sich für eine Zweifach-Kombination entschieden. Eine Änderung der empirischen Therapie innerhalb der ersten 5 Tage erfolgte bei ungefähr der Hälfte der Patienten, wobei bei 43% die antimikrobielle Therapie erweitert und bei 4% deeskaliert wurde. Bei 53% wurde die gewählte Therapie beibehalten. Betrachtet man alle 51 Patienten, betrug die 28-Tage-Letalität 6%, die ITS-Letalität 10% und die Krankenhaus-Letalität 16%. In Abbildung 9 sind zusätzlich die Letalitäten der Kontroll- und Interventionsgruppe dargestellt. Die Krankenhausletalitätsraten des Ulmer Patientenkollektivs waren höher als die Letalitätsraten auf der ITS, diese wiederum höher als im 28-Tage-Zeitraum. Über den gesamten Zeitraum sind 8 Patienten verstorben, wobei n=6 der Kontrollgruppe und n=2 der Interventionsgruppe zuzuordnen sind (siehe Abbildung 10). 29

35 Letalitäten Prozent 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 6% 16% 16% 14% 14% 10% 8% 8% 0% Ulm gesamt (N=51) Ulm Kontrollgruppe (N=37) Ulm Interventionsgruppe (N=14) Abbildung 9: Häufigkeitsverteilung der Letalitäten unterteilt in 28-Tage, ITS und Krankenhaus des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, wobei Ulm gesamt mit der Kontroll- und Interventionsgruppe verglichen wird. ITS = Intensivstation. Anzahl der Patienten Gesamtüberleben 31 6 Überlebt Verstorben Ulm gesamt (N=51) Ulm Kontrollgruppe (N=37) Ulm Interventionsgruppe (N=14) 12 2 Abbildung 10: Gesamtüberleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in absoluten Zahlen unterteilt in überlebt (blau) und verstorben (rot). 30

36 3.2 Einflussfaktoren auf das Überleben Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie Alle 51 Patienten erhielten eine antimikrobielle Therapie, wobei bei n=2 die Antibiotikagabe als vorbestehend (früher als 24 Stunden) zu werten ist. Die Antibiotikagabe wurde bei den genannten 2 Patienten für die aktuelle Sepsisperiode unverändert fortgeführt. 19 Patienten (31%) erhielten die antimikrobielle Therapie innerhalb einer Stunde nach Manifestation der ersten Organdysfunktion: davon erhielten n=11 (22%) die Antibiotikagabe in der ersten Stunde und n=5 (10%) haben zum Zeitpunkt der Manifestation der Organdysfunktion bereits eine antimikrobielle Therapie erhalten. 35 Patienten (69%) wurden erst über eine Stunde nach Beginn der Organdysfunktion antimikrobiell therapiert. Von allen Patienten beträgt die mediane Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie 4,0 (IQR: 0,75 7,5) Stunden. Betrachtet man jedoch nur die Patienten, welche ihre antimikrobielle Therapie nach Manifestation der ersten Organdysfunktion erhalten haben, beläuft sich die mediane Zeit auf 4,4 (IQR: 1,38 8,55) Stunden. Die 28-Tage-Letalität lag bei 6% für die 16 Patienten, welche innerhalb der erste Stunde die antimikrobielle Therapie erhielten. Bei den 35 Patienten, die ihr Antibiotikum später als eine Stunde nach erster, sepsisbedingter Organdysfunktion erhielten, lag die 28-Tage- Letalität ebenfalls bei 6%. Vergleicht man die Patienten hinsichtlich ihres 28-Tage- Überlebens, ist zu erkennen, dass die Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Gabe in beiden Gruppen identisch sind (p=0,343). Unterteilt man das Patientenkollektiv wie zuvor beschrieben in AB 1 h sowie AB >1 h und untersucht das 28-Tage-Überleben, ergibt sich folgende Vier-Felder-Tafel in Tabelle 3. Es handelt sich um keinen statistisch signifikanten Unterschied im 28-Tage-Überleben (p=1,000). Abbildung 11 veranschaulicht das 28-Tage- Überleben in Abhängigkeit von unterschiedlichen Zeitintervallen ab Sepsis Beginn. Es ist kein linearer Zusammenhang zwischen Zeit bis zur ersten Antibiotikagabe und 28-Tage- Letalität zu erkennen (Abbildung 11). 31

37 Tabelle 3: 28-Tage-Überleben in Abhängigkeit vom AB-Intervall 1 h oder >1 h des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock 28 Tage überlebt 28 Tage verstorben Gesamt p-wert Zeitintervalle bis AB: 1 h > 1 h Gesamt ,000 Die kategorialen Variablen sind als absolute Häufigkeiten dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf den Unterschied zwischen dem 28-Tage-Überleben. h = Stunde, AB = antimikrobielle Therapie. Anzahl Tage-Überleben abhängig von antimikrobieller Therapie AB vorbestehend überlebt verstorben AB < 1h AB 1-3h AB 3-6 h AB > 6h keine AB Abbildung 11: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock unterteilt in überlebt (blau) und verstorben (rot) in Abhängigkeit vom Zeitintervall bis zur antimikrobiellen Therapie, Angabe in absoluten Zahlen. h = Stunde, AB = antimikrobielle Therapie. Vergleicht man die Zeit bis zur Gabe der ersten antimikrobiellen Therapie von dem Gesamtkollektiv mit den Patienten aus der Kontroll- und Interventionsgruppe ergibt sich folgende Abbildung: 32

38 20 Zeit bis zur initialen antimikrobiellen Therapie 15 Zeit in Stunden Ulm gesamt (N=51) Ulm Kontrollgruppe (N=37) Ulm Interventionsgruppe (N=14) Abbildung 12: Zeit bis zur initialen antimikrobiellen Therapie nach erster sepsisbedingter Organdysfunktion anhand des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Vergleich des Ulmer Gesamtkollektivs mit Kontroll- und Interventionsgruppe (dargestellt als Mittelwert mit dem 95% Konfidenzintervall). In Tabelle 4 ist die Zeit bis zur ersten antimikrobiellen Therapie der Gesamt-, Kontrollund Interventionsgruppe, bezogen auf das Gesamtüberleben, dargestellt. Es gibt in keiner der drei Gruppen einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Überlebenden und Verstorbenen. Zudem bestehen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe hinsichtlich der Zahl Überlebender (p=0,091) und Verstorbener (p=0,071). Betrachtet man hingegen ausschließlich die Zeit bis zur initialen antimikrobiellen Therapie unabhängig von der Zahl Überlebender und Verstorbener zwischen der Kontroll- und Interventionsgruppe ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit p=0,

39 Tabelle 4: Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, verglichen mit Kontroll- und Interventionsgruppe überlebt verstorben p-wert Zeit bis AB (h) Gesamt (N=51) Kontrollgruppe (N=37) Interventionsgruppe (N=14) Median (Min. ; Max.) [IQR] 4,0 (-56,5 ; 131) [0,75 7,5] 5,0 (-28 ; 131) [0,8 11,3] 3,0 (-56,5 ; 9) [0,14 4,0] 4,0 (0 ; 14,75) [0,5 10,9] 7,0 (0,9 ; 14,75) [1,4 12,7] 0,2 (0 ; 0,4) [0 0,4] 0,970 0,587 0,352 Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimum und Maximum, sowie dem Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf den Unterschied zwischen überlebt und verstorben. h = Stunde, AB = antimikrobielle Therapie. Unterteilt man die Zeit bis zur Gabe der ersten Antibiotikagabe nach den einzelnen Stationen, auf welcher die erste sepsisbedingte Organdysfunktion dokumentiert wurde, ergibt sich die Abbildung 14. Daten für Notaufnahme und Notarzt liegen nicht vor. Die Dauer bis zur Gabe der antimikrobiellen Therapie ist an den vier verschieden Orten identisch (p=0,346). 20 Zeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie 15 Zeit in Stunden Ulm ITS (N=30) Ulm IMC (N=5) Ulm OP (N=13) Ulm Normalstation (N=3) Abbildung 13: Zeit bis zur Gabe der initialen antimikrobiellen Therapie ab Diagnosestellung anhand des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, unterteilt nach Ort der Erstdokumentation einer sepsisbedingten Organdysfunktion (dargestellt als Mittelwert mit dem 95% Konfidenzintervall). ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation, OP = Operationssaal. 34

40 3.2.2 Zeit bis zur Fokussanierung und Sanierungserfolg Eine chirurgische Fokussanierung erfolgte bei 34 Patienten (67%) aus dem Gesamtkollektiv, wovon sich n=26 (76%) als erfolgreich gestalteten. In dem Gesamtkollektiv betrug die mediane Zeit 0,38 (IQR: 0 15,4) Stunden. Betrachtet man ausschließlich die Patienten, bei denen die Fokussanierung erst nach Auftreten der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion stattfand, lag die mediane Zeit bei 3,75 (IQR: 0 19,5) Stunden. In 68% (n=23) erfolgte die Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden nach Organdysfunktion oder bereits davor. In einem Fall (3%) lag das Zeitfenster zwischen 6 und 12 Stunden und bei 29% (n=10) wurde die Fokussanierung erst nach 12 Stunden ermöglicht. In Tabelle 5 wird das Zeitintervall 6 h und >6 h der Fokussanierung, sowie der Sanierungserfolg in Bezug auf das 28-Tage-Überleben dargestellt. Es lässt sich kein statistisch signifikanter Unterschied beim Zeitintervall und Sanierungserfolg in Hinblick auf das 28-Tage-Outcome feststellen. Untersucht man jedoch die Zeiten bis zur Fokussanierung hinsichtlich des 28-Tage-Überlebens, ist ein statistisch signifikanter Unterschied erkennbar (p=0,014). In Abbildung 24 ist das 28-Tage-Überleben in Abhängigkeit vom Zeitintervall bis zur Fokussanierung dargestellt. Tabelle 5: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in Abhängigkeit von den Zeitintervallen bis zur Fokussanierung und Sanierungserfolg Zeitintervalle bis Fokussanierung: 6 h > 6 h Sanierungserfolg: erfolgreich frustran nicht möglich/ nicht durchgeführt 28 Tage überlebt 23 (100 %) 9 (82 %) 25 (96 %) 7 (87 %) 16 (94 %) 28 Tage verstorben 0 (0 %) 2 (18 %) 1 (4 %) 1 (13 %) 1 (6 %) Gesamt p-wert 23 (45 %) 11 (22 %) 26 (51 %) 8 (16 %) 17 (33 %) Die kategorialen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf den Unterschied zwischen dem 28-Tage-Überleben. h = Stunde. 0,098 0,609 35

41 Anzahl Tage-Überleben abhängig von Fokussanierung überlebt verstorben 5 0 6h 6-12h >12h keine Abbildung 14: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock unterteilt in überlebt (blau) und verstorben (rot) in Abhängigkeit vom Zeitintervall der chirurgischen Fokussanierung, Angabe in absoluten Zahlen. h = Stunde. Vergleicht man das Gesamtkollektiv mit der Kontroll- und Interventionsgruppe in Bezug auf die Zeit bis zur Fokussanierung ergibt sich folgende Abbildung: Zeit in Stunden Zeit bis zur Fokussanierung Ulm gesamt (N=34) Ulm Kontrollgruppe (N=26) Ulm Interventionsgruppe (N=8) Abbildung 15: Zeit bis zur Fokussanierung nach erster sepsisbedingter Organdysfunktion anhand des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Vergleich des Ulmer Gesamtkollektivs mit Kontroll- und Interventionsgruppe (dargestellt als Mittelwert mit dem 95% Konfidenzintervall). 36

42 Eine zusammenfassende Darstellung über die Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung bezogen auf das Gesamtüberleben ist der Tabelle 6 zu entnehmen. Hierbei wird das Gesamtkollektiv mit der Kontroll- und Interventionsgruppe verglichen. Vergleicht man die Kontroll- und Interventionsgruppe hinsichtlich der Überlebenden ergibt sich p=0,682 und hinsichtlich der Verstorbenen p=1,000. Es lässt sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen feststellen, wenn man die Zeit bis zur Fokussanierung unabhängig vom Überleben betrachtet (p=0,735). Tabelle 6: Zeit bis zur Fokussanierung des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, verglichen mit Kontroll- und Interventionsgruppe überlebt verstorben p-wert Zeit bis Fokussanierung (h) Gesamt (N=34) Kontrollgruppe (N=26) Interventionsgruppe (N=8) Median (Min. ; Max.) [IQR] 0,38 (-47 ; 85) [0 14] 0,88 (-8 ; 85) [0 19] 0,38 (-47 ; 14,25) [-11,8 6,4] 4,85 (-7 ; 60,25) [-5,7 60] 27,4 (-7 ; 60,25) [-6,6 60,2] 4,85 (0 ; 9,7) [0 9,7] 0,878 1,000 1,000 Die quantitativen Variablen sind als Mediane mit Minimum und Maximum, sowie Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Der p-wert bezieht sich auf den Unterschied zwischen überlebt und verstorben. h = Stunde. Unterteilt man die Zeit bis zur Fokussanierung nach den einzelnen Stationen, auf welcher die erste sepsisbedingte Organdysfunktion dokumentiert wurde, ergibt sich die Abbildung 16. Daten für die Notaufnahme und den Notarzt liegen nicht vor. Es lässt sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit p=0,05 feststellen, wenn man die Zeiten bis zur chirurgischen Fokussanierung mit dem Ort der Diagnosestellung vergleicht. 37

43 Zeit in Stunden Zeiten bis zur Fokussanierung Ulm ITS (N=15) Ulm IMC (N=4) Ulm OP (N=12) Ulm Normalstation (N=3) Abbildung 16: Zeit bis zur Fokussanierung ab Diagnosestellung anhand des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, unterteilt nach Ort der Erstdokumentation einer sepsisbedingten Organdysfunktion (dargestellt als Mittelwert mit dem 95% Konfidenzintervall). ITS = Intensivstation, IMC = Chirurgische Wachstation, OP = Operationssaal Aufnahmediagnose schwere Sepsis/ septischer Schock Von den 51 Patienten lautete mit einer Mehrheit von 88% (n=45) die Aufnahmediagnose septischer Schock und bei 12% (n=6) lag eine schwere Sepsis vor. Die mediane Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie betrug bei den Patienten mit septischem Schock 3,0 (IQR: 0,75 7,5) Stunden und bei den Patienten mit schwerer Sepsis 5,8 (IQR: ,8) Stunden. Es lässt sich mit Hilfe des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests kein statistisch signifikanter Unterschied feststellen (p=0,322). In Tabelle 7 ist die Häufigkeitsverteilung nach der Aufnahmediagnose in Bezug auf das 28-Tage-Überleben zu erkennen. Zudem zeigt Tabelle 7 das 28-Tage-Überleben der Patienten mit septischem Schock bei Antibiotikagabe 1 h und >1 h. 38

44 Tabelle 7: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs in Abhängigkeit von Aufnahmediagnose schwere Sepsis/ septischer Schock und Zeitenintervallen bis zur antimikrobiellen Therapie Aufnahmediagnose: schwere Sepsis septischer Schock Pat. mit septischer Schock und Zeit bis AB: 1 h > 1 h 28 Tage überlebt 5 (83 %) 43 (96 %) 10 (91 %) 29 (97 %) 28 Tage verstorben 1 (17 %) 2 (4 %) 1 (9 %) 1 (3 %) Gesamt 6 (12 %) 45 (88 %) 11 (22 %) 30 (59 %) p-wert 0,318 0,469 Die kategorialen Variablen sind als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Der p- Wert bezieht sich auf die Unterschiede zwischen dem 28-Tage-Überleben. AB = antimikrobiellen Therapie, h = Stunde. Von den 34 Patienten, welche eine chirurgische Fokussanierung erhielten, hatten 12% (n=4) als Diagnose eine schwere Sepsis und 88% (n=30) befanden sich im septischen Schock. Untersucht man die Zeiten bis zur chirurgischen Fokussanierung erhält man für die Patienten mit schwerer Sepsis eine mediane Zeit von 1,4 (IQR:-36 18,5) Stunden und für die Patienten im septischen Schock eine Medianzeit von 0,38 (IQR: 0 15,4) Stunden. Betrachtet man die Gesamt-Fokussanierungszeiten in Abhängigkeit von der Aufnahmediagnose schwere Sepsis/ septischer Schock und untersucht mit Hilfe des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests die Signifikanz, erhält man keinen statistisch signifikanten Unterschied (p=0,624). Es ergibt sich jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied von p=0,018, wenn man die Zeiten bis zur Fokussanierung der Patienten mit septischem Schock auf ihr 28-Tage-Überleben hin untersucht Änderung der antimikrobiellen Therapie im Verlauf Bei 27 Patienten (53%) wurde im Verlauf der ersten 5 Tage keine Änderung der antimikrobiellen Therapie vorgenommen. Die Therapie wurde bei n=2 (4%) deeskaliert und bei n=22 (43%) erweitert. Betrachtet man die Patienten ohne Änderung der Therapie sowie die mit Deeskalation zusammen als Gruppe ohne Eskalation, beläuft sich die 28- Tage-Letalität auf 0%. Im Gegensatz dazu beträgt die 28-Tage-Letalität in der Gruppe mit Eskalation 16% (siehe Tabelle 8). Untersucht man diese beiden Gruppen hinsichtlich ihres 28-Tage-Outcomes ergibt sich p=0,

45 Tabelle 8: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in Abhängigkeit von der Änderung der antimikrobiellen Therapie 28 Tage überlebt 28 Tage verstorben Gesamt Änderung der AB in den ersten 5 Tagen Erweiterung Deeskalation keine Änderung Gesamt Die kategorialen Daten sind als absolute Häufigkeiten dargestellt. AB = antimikrobielle Therapie Blutkulturen Schaut man sich das 28-Tage-Überleben an in Abhängigkeit von erfolgter Blutkulturabnahme vor und nach antimikrobieller Therapie sowie keiner Abnahme von Blutkulturen, erhält man folgende Tabelle: Tabelle 9: 28-Tage-Überleben des Ulmer Patientenkollektivs mit schwerer Sepsis/ septischem Schock in Abhängigkeit von der Blutkulturabnahme 28 Tage überlebt 28 Tage verstorben Gesamt Blutkulturabnahme vor AB Gabe nach AB Gabe keine Blutkultur Gesamtsumme Die kategorialen Daten sind als absolute Häufigkeiten dargestellt. AB = antimikrobielle Therapie Teilt man das Patientenkollektiv in folgende zwei Gruppen auf: Blutkulturabnahme erfolgt (unabhängig von antimikrobieller Therapie) und keine Abnahme von Blutkulturen, und untersucht auch diese Gruppen hinsichtlich ihres 28-Tage-Outcomes, lässt sich auch hier kein signifikanter Unterschied (p=0,085) feststellen. 40

46 3.3 Vergleich der Daten aus Ulm mit den multizentrischen Daten Die in Ulm erhoben Daten werden mit den Ergebnissen der anderen 43 deutschen Zentren, welche ebenfalls an der multizentrischen Studie MEDUSA teilnehmen, verglichen. Der untersuchte Zeitraum bezieht sich vom bis zum , wobei man die Evaluierungsphase ( ) und die Implementierungsphase ( ) unterscheidet. Bei der Auswertung sind folgende Gruppen zu differenzieren: Zentren aus dem gesamten Zeitraum (unabhängig ob Evaluierungs- oder Implementierungsphase): Zentrum Uniklinikum Ulm gesamt Sonstige Unikliniken (Alle an der Studie beteiligten Unikliniken) Nicht-Unikliniken (Alle beteiligten nicht universitären Kliniken) Zentren in der Evaluierungsphase: Zentrum Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe Sonstige Unikliniken Interventionsgruppe Nicht-Unikliniken Interventionsgruppe Zentren in der Implementierungsphase: Zentrum Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe II Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II Sonstige Unikliniken Interventionsgruppe II Nicht-Unikliniken Interventionsgruppe II In der vorliegenden Arbeit werden zum einen alle Sonstigen Unikliniken und Nicht- Unikliniken mit dem Uniklinikum Ulm verglichen, zum anderen das Uniklinikum Ulm in der Evaluierungsphase mit den Sonstigen Unikliniken und Nicht-Unikliniken, die sich zu diesem Zeitraum ebenfalls in der Kontrollgruppe befunden haben. Die Interventionszentren aus der Evaluierungsphase werden nicht näher betrachtet. Zuletzt wird ein Vergleich zwischen dem Uniklinikum Ulm in der Implementierungsphase sowie den Sonstige Unikliniken und Nicht-Unikliniken, die sich ebenfalls in dieser Gruppe (Kontrollgruppe II) befanden, angestellt. Die Interventionszentren aus der Implementierungsphase werden auch hier nicht dargestellt. 41

47 3.3.1 Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie im multizentrischen Vergleich In Tabelle 10 können die medianen Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie sowie der Interquartilsabstand der jeweiligen Zentren verglichen werden. In Abbildung 17 sind die Mittelwerte (MW) der Gesamtzeiten bis zur antimikrobiellen Therapie des jeweiligen Zentrums mit dem dazu gehörigen 95% Konfidenzintervall, unabhängig vom Ort der Diagnosestellung, veranschaulicht. Tabelle 10: Gesamtzeiten bis zur antimikrobiellen Therapie ab Diagnosestellung der schweren Sepsis/ des septischen Schocks des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den jeweiligen Zentren der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie, unabhängig vom Diagnoseort (Datenerfassungszeitraum: ) Zeit in Stunden Ziel Uniklinik Ulm gesamt (N=51) Sonstige Unikliniken (N=1037) Nicht-Unikliniken (N=728) Uniklinik Ulm Kontrollgruppe (N=37) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe (N=220) Nicht-Uniklinik Kontrollgruppe (N=134) Uniklinik Ulm Kontrollgruppe II (N=14) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II (N=138) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II (N=124 Die Daten sind als Mediane und Interquartilsabstand dargestellt. 1,0 4,0 1,87 1,67 5,5 1,68 3,17 2,5 1,47 3,43 [0,75 7,5] [-0,23 5,74] [0,5 4,54] [0,95 11,63] [-0,32 4] [1 8] [0,08 4,0] [-0,1 3,25] [0,85 11,03] 42

48 Zeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie Zeit in Stunden Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II (N=124) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II (N=138) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe II (N=14) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe (N=134) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe (N=220) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe (N=37) Nicht-Unikliniken (N=728) Sonstige Unikliniken (N=1037) Uniklinikum Ulm gesamt (N=51) Abbildung 17: Gesamtzeiten bis zur initialen antimikrobiellen Therapie von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den jeweiligen Zentren der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie, dargestellt als Mittelwerte mit dem 95% Konfidenzintervall. (Datenerfassungszeitraum: ) 43

49 3.3.2 Zeiten bis zur Fokussanierung im multizentrischen Vergleich In Tabelle 11 sind die gesamt Fokussanierungszeiten der jeweiligen Zentren mit ihren Medianwerten sowie dem Interquartilsabstand im Vergleich dargestellt. Tabelle 11: Gesamtzeiten bis zur Fokussanierung ab Diagnosestellung der schweren Sepsis/ des septischen Schocks des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den jeweiligen Zentren der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie, unabhängig vom Diagnoseort (Datenerfassungszeitraum: ) Zeit in Stunden Ziel Uniklinik Ulm gesamt (N=51) Sonstige Unikliniken (N=1037) Nicht-Unikliniken (N=728) Uniklinik Ulm Kontrollgruppe (N=37) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe (N=220) Nicht-Uniklinik Kontrollgruppe (N=134) Uniklinik Ulm Kontrollgruppe II (N=14) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II (N=138) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II (N=12) Die Daten sind als Mediane und Interquartilsabstand dargestellt. 6,0 0,38 1,03 3,25 0,88-0,25 3,9 0,38-2,25 3 [0,0 15,4] [-2,6 9,4] [0,2 14,3] [-0,75 20,3] [-3,9 7,0] [0,7 13] [0 8,2] [-4 3,2] [0,1 18,4] In Abbildung 18 sind die gesamt Fokussanierungszeiten der jeweiligen Zentren grafisch veranschaulicht. 44

50 Zeiten bis zur Fokussanierung Zeit in Stunden Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II (N=124) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II (N=138) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe II (N=8) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe (N=134) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe (N=220) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe (N=26) Nicht-Unikliniken (N=728) Sonstige Unikliniken (N=1037) Uniklinikum Ulm gesamt (N=34) Abbildung 18: Gesamtzeiten bis zur Fokussanierung von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock des Ulmer Patientenkollektivs im Vergleich zu den jeweiligen Zentren der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie, dargestellt als Mittelwerte mit dem 95% Konfidenzintervall. (Datenerfassungszeitraum: ) 45

51 3.3.3 Blutkulturen im multizentrischen Vergleich Ein Überblick über die prozentuale Verteilung der gesamt Blutkulturabnahmen vor der ersten antimikrobiellen Therapie der jeweiligen Gruppen wird in Abbildung 19 veranschaulicht. Betrachtet man ausschließlich die prozentuale Verteilung der Abnahme von mindestens 2 Blutkultursets ergibt sich folgende Grafik in Abbildung 20. Prozent 60% 50% 40% 30% 20% 10% Blutkulturabnahmen vor Beginn der antimikrobiellen Therapie 31% 51% 54% 0% Uniklinikum Ulm gesamt (N=51) Sonstige Unikliniken (N=1037) Nicht-Unikliniken (N=728) Abbildung 19: Prozentuale Angabe der Abnahme von Blutkulturen vor der ersten antimikrobiellen Therapie von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Vergleich des Ulmer Patientenkollektivs mit den sonstigen Unikliniken und Nicht-Unikliniken der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Controls and Antibiotics) Studie. (Datenerfassungszeitraum: ) 46

52 Prozent 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Abnahme von mindestens 2 Blutkultursets 82% Uniklinikum Ulm gesamt (N=51) 64% Sonstige Unikliniken (N=1037) 70% Nicht-Unikliniken (N=728) Abbildung 20: Prozentuale Angabe der Abnahme von Blutkulturen mit mindestens zwei abgenommenen Sets von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Vergleich des Ulmer Patientenkollektivs mit den sonstigen Unikliniken und Nicht-Unikliniken der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Controls and Antibiotics) Studie. (Datenerfassungszeitraum: ) Tage-Letalität im multizentrischen Vergleich Untersucht man die jeweiligen Zentren im Hinblick auf die 28-Tage-Letalität von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock ergibt sich eine prozentuale Verteilung, die in Abbildung 21 dargestellt ist. 47

53 40% 35% 30% 30% 31% 28-Tage-Letalität 37% 31% Prozent 25% 20% 15% 22% 19% 10% 5% 0% 6% 8% 0% Uniklinikum Ulm gesamt (N=51) Sonstige Unikliniken (N=1037) Nicht-Unikliniken (N=728) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe (N=37) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe (N=220) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe (N=134) Uniklinikum Ulm Kontrollgruppe II (N=14) Sonstige Unikliniken Kontrollgruppe II (N=138) Nicht-Unikliniken Kontrollgruppe II (N=124) Abbildung 21: Prozentuale Verteilung der 28-Tage-Letalitäten von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock, Vergleich Ulmer Patientenkollektiv mit den jeweiligen Zentren der MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics) Studie. (Datenerfassungszeitraum: ) 48

54 4. Diskussion Die auf der Anästhesiologischen Intensivstation in Ulm durchgeführte prospektive Beobachtungsstudie umfasst in dem hier beschriebenen Einjahreszeitraum insgesamt 51 Patienten, wobei 6 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine schwere Sepsis und 45 Patienten einen septischen Schock aufwiesen. Die geringe Anzahl von 51 Patienten lässt sich dadurch erklären, dass ein großer Teil der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock aus der MEDUSA Studie ausgeschlossen werden musste, da diese Patienten schon in anderen Krankenhäusern hinsichtlich ihrer Diagnose vorbehandelt wurden. Zum anderen setzt sich das Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Ulm, welches als Maximalversorger fungiert, zu einem großen Teil aus schwer polytraumatisierten Patienten zusammen. Bei diesen Patienten (z.b. mit schwerem Schädelhirntrauma) besteht häufig von Anfang an eine unter Kapitel beschriebene Organdysfunktion, wobei noch keine klinische und mikrobiologische Sicherung einer Infektion vorliegt. Kommt es bei diesen Patienten im Verlauf der Therapie zu einer klinischen oder mikrobiologischen Bestätigung der Infektion, kann der genaue Zeitpunkt der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion aufgrund eines fließenden Übergangs oft nicht zweifelsfrei festgelegt werden. Die Organdysfunktionen wie unter Kapitel liegen dann bereits von Beginn an vor, da diese Patienten zum Beispiel aufgrund ihrer Verletzung oder Erkrankung eine Vigilanzminderung aufwiesen oder sofort eine Kreislaufunterstützung mit Katecholaminen benötigten, und können nicht als akute Organdysfunktionen der aktuellen Sepsisperiode zugeordnet werden. Mit einem Anteil von mehr als 2/3 (n=35) ist der viszeralchirurgischen Abteilung die Mehrheit der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zuzuordnen. Alle 51 Patienten befanden sich im Verlauf ihrer Erkrankung auf der Anästhesiologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm. Die unter Kapitel 1.8 aufgestellten Hypothesen wurden zum einen mithilfe der Auswertung des Ulmer Patientenkollektivs beantwortet, andererseits wurden diese Daten mit den Ergebnissen der MEDUSA Studie verglichen (alle dazu verwendeten Daten sind freundlicher Weise aus Jena zur Verfügung gestellt wurden). Das Patientenkollektiv der Kontrollgruppe unterscheidet sich ausschließlich hinsichtlich des maximalen Laktatwertes innerhalb von 24 Stunden von der Interventionsgruppe (vergleiche Tabelle 1 und Tabelle 2, Seite 22 und 23). Die wesentlichen Resultate dieser Arbeit zeigen eine statistisch signifikante Verkürzung (p=0,020) der Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie des Ulmer Patientenkollektivs von der Kontrollgruppe zur Interventionsgruppe. Hierbei wird nicht 49

55 zwischen Überlebenden und Verstorbenen unterschieden. Ein weiteres Ergebnis stellt sich im Zusammenhang mit den Zeiten bis zur chirurgischen Fokussanierung dar, welche sich zwischen den zwei Patientengruppen 28 Tage überlebt und verstorben deutlich unterscheiden (p=0,014). Zudem ist erkennbar, dass es zu einer statistisch signifikanten Verzögerung der Fokussanierung bei Patienten mit septischem Schock in Ulm kam, welche innerhalb von 28 Tagen verstorben sind (p=0,018). Es konnte außerdem anhand des Ulmer Patientenkollektivs gezeigt werden, dass abhängig vom Ort der Diagnosestellung Unterschiede in der Zeit bis zum Beginn der Therapie vorhanden sind. Die Zeit bis zur Einleitung der chirurgischen Fokussanierung ist in Ulm an den verschiedenen Orten unterschiedlich (p=0,05). Im Vergleich mit den anderen Zentren zeigt sich, dass die Uniklinik Ulm einen größeren Fortschritt hinsichtlich der Zeiten bis zur Therapieeinleitung zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe vollzogen hat. In der Interventionsgruppe des Ulmer Patientenkollektivs kann man sowohl eine Verkürzung des Zeitraums bis zur antimikrobiellen Therapie, als auch ein verkürztes Zeitintervall bis zur Fokussanierung erkennen. Hinsichtlich der Letalität von Sepsispatienten nimmt Ulm im Vergleich zu den anderen Zentren eine führende Position ein. Es ist jedoch auch erkennbar, dass es in Ulm klare Defizite hinsichtlich der Häufigkeit der abgenommenen Blutkulturen gibt. 4.1 Verteilung auf der Anästhesiologischen Intensivstation in Ulm Die Häufigkeitsverteilung der sepsisbedingten Organdysfunktion innerhalb der ersten 12 Stunden des Ulmer Patientenkollektivs weist große Ähnlichkeit mit dem MEDUSA Patientenkollektiv aus der Observationsphase auf [10]. Die drei häufigsten Organdysfunktionen sind in beiden Gruppen, Kontroll- und Interventionsgruppe, identisch. Am häufigsten stellt sich der Schock bzw. die Vasopressorgabe als sepsisbedingte Organdysfunktion dar. Darauf folgen zum einen die Oxygenierungsstörung sowie die metabolische Azidose. Dazu kommt, dass in beiden Patientenkollektiven zum Zeitpunkt der Diagnosestellung über 85 Prozent der Patienten mehr als eine sepsisbedingte Organdysfunktion aufgewiesen haben. Von den Parametern in der Tabelle 1 (siehe Seite 22) ergibt sich ausschließlich bei der Krankenhausliegedauer ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der 28-Tage Letalität (p=0,017). Die Auswertung der MEDUSA Daten aus der Observationsphase zeigt ebenfalls einen Unterschied in der Krankenhausliegedauer [10]. Die Patienten, welche innerhalb von 28 Tagen verstarben, weisen eine deutlich kürzere Liegedauer im Krankenhaus auf als die Überlebenden. Die verkürzte Liegedauer lässt sich mit dem 50

56 Versterben dieser Patienten erklären. Zudem konnten Bloos et al. anhand ihrer Auswertung zeigen, dass ein Unterschied im Alter zwischen den zwei Gruppen 28 Tage überlebt und verstorben besteht. Diesen Unterschied konnten wir mittels der Ulmer Daten nicht bestätigen. Eine Erklärung hierfür liegt wahrscheinlich unter anderem an der eher geringen Patientenanzahl. Des Weiteren ist in der Auswertung der Observationsphase des MEDUSA Patientenkollektivs erkennbar, dass ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem SAPS II in den ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung und dem 28-Tage-Überleben besteht. Ein niedriger SAPS II Wert ist bei diesem Patientenkollektiv mit einem besseren 28-Tage-Überleben assoziiert. In unserer Auswertung des Ulmer Patientenkollektivs konnten wir diesen Zusammenhang nicht nachweisen. Auch in diesem Fall wird eine zu geringe Patientenanzahl ein entscheidender Grund sein. Hinsichtlich der Laktat Konzentrationen lässt sich für die Daten aus Ulm weder innerhalb von 24 Stunden (p=0,777) noch im Zeitintervall Stunden (p=0,524) eine statistisch signifikante Korrelation in Bezug auf die 28-Tage-Letalität herstellen. Auch in diesem Fall wird die geringe Fallzahl einen entscheidenden Faktor spielen. In der Auswertung des MEDUSA Gesamtkollektivs aus der Observationsphase wurde ausschließlich die maximale Laktatkonzentration innerhalb von 24 Stunden betrachtet, welche einen statistisch signifikanten Zusammenhang in Bezug auf die 28-Tage-Letalität erkennen lässt (p<0,001) [10]. Anhand der Daten des Patientenkollektivs in Ulm lässt sich keine Prädisposition für das männliche Geschlecht feststellen, die Erkrankung schwere Sepsis oder septischer Schock zu erleiden (p=0,211). Dieses Ergebnis stimmt nicht mit den Ergebnissen zahlreicher Studien überein, die das männliche Geschlecht als einen Risikofaktor für die Entwicklung einer schweren Infektion und Sepsis bei chirurgischen Patienten identifizierten [36; 7]. Vergleicht man die Geschlechter miteinander, konnte auch kein signifikanter Unterschied im 28-Tage-Überleben festgestellt werden (p=0,604). Bloos et al. kamen in ihrer Arbeit ebenfalls zu einer fehlenden Korrelation zwischen dem Geschlecht und dem 28-Tage-Überleben [10]. Mit einer Mehrheit von 73% sind die Patienten in Ulm als Notfall (chirurgisch ungeplant) aufgenommen wurden. Die Auswertung des MEDUSA Patientenkollektivs der Observationsphase zeigt als häufigsten Aufnahmegrund mit fast 50% eine internistische Ursache. Der Anteil der Patienten, welcher chirurgisch ungeplant aufgenommen wurde, beträgt dahingegen nur ca. 37%. Dieser Unterschied lässt sich damit erklären, dass die internistische Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm nicht an der MEDUSA Studie teilgenommen hat. Der hohe Anteil der chirurgischen Patienten in Ulm kommt aufgrund der teilnehmenden chirurgischen Intensivstationen zustande. Dazu kommt, dass das Universitätsklinikum Ulm als Maximalversorger viele Notfallpatienten 51

57 aufnimmt und dadurch der prozentuale Anteil der chirurgisch ungeplanten Patienten steigt. In der MEDUSA Gesamtauswertung der Observationsphase wurden neben Unikliniken auch viele kleinere Krankenhäuser betrachtet, die hauptsächlich elektive Eingriffe vornehmen und in denen viele Patienten mit internistischem Aufnahmegrund behandelt werden. Beleuchtet man den Ursprung der Infektion, ergibt sich in Ulm die Verteilung, welche in Abbildung 3 (siehe Seite 24) dargestellt ist. Jeweils zu ungefähr einem Drittel ist die Infektion ambulant erworben, nosokomial erworben auf der ITS oder IMC und nosokomial erworben auf Normalstation. Die Daten aus der Observationsphase der MEDUSA Studie zeigen eine ähnliche Verteilung, wobei der prozentuale Anteil der ambulant bedingten Infektion mit ungefähr 44% höher ist als in Ulm. Hinsichtlich des Ulmer Patientenkollektives waren die häufigsten Angaben für den Fokus der Infektion zum einen gastrointestinale und intraabdominale Ursachen mit mehr als 60%, zum anderen stellten Pneumonien mit fast 25% eine häufige Ursache dar (siehe Tabelle 2, Seite 23). Eine ähnliche Verteilung war anhand der Daten des MEDUSA Gesamtkollektivs der Observationszeit zu erkennen. Dort waren ebenfalls intraabdominale Ursachen und Pneumonien als die häufigsten Quellen der Infektion zu nennen [10]. Mit einer Mehrheit von fast 60% des Ulmer Patientenkollektivs ist die Intensivstation der häufigste Ort, wo die Diagnose der Sepsis gestellt wurde (siehe Abbildung 2, Seite 24). Bei jedem 4. Patienten wurde die Diagnose im Operationssaal gestellt. Die Ergebnisse der Daten des MEDUSA Gesamtkollektivs aus dem Observationszeitraum lassen ebenfalls die Intensivstation als den Ort erkennen, wo das Auftreten der Sepsis zuerst festgelegt werden konnte. Das liegt vor allem daran, dass auf der Intensivstation alle Werte erhoben werden, die man zur Feststellung einer schweren Sepsis/ eines septischen Schocks benötigt (z. B. Atemfrequenz, Diurese). Bei der Intensivstation handelt es sich aus diesem Grund meistens um den Ort mit der ersten dokumentierten, sepsisbedingten Organdysfunktion. Der Patient hatte eventuell schon früher eine Sepsis, die Diagnose konnte jedoch aufgrund fehlender Werte nicht eindeutig gestellt werden. Insgesamt wurden bei 55% der Patienten des Ulmer Gesamtkollektivs Blutkulturen abgenommen. Bei knapp jedem 3. Patienten wurden Blutkulturen vor der ersten antimikrobiellen Therapie abgenommen. Laut Leitlinien besteht die Empfehlung bei jedem Patienten mit einer schweren Sepsis/ einem septischen Schock vor der antimikrobiellen Therapie mindestens 2 Pärchen Blutkulturen abzunehmen [18]. Dies veranschaulicht, dass es noch Verbesserungspotential hinsichtlich der Abnahmehäufigkeit von Blutkulturen vor der antimikrobiellen Therapie gibt. Es muss jedoch erwähnt werden, dass in Ulm bei 52

58 erfolgter Blutkulturabnahme in mehr als 80% der Fälle mindestens zwei Sets abgenommen worden. Dazu kommt, dass in den meisten Fällen, wo keine Blutkulturabnahme stattfand, mikrobiologische Proben vom vermuteten primären Infektionsort abgenommen worden. Diese Proben waren zu 94% positiv und konnten daher zum Therapieerfolg der Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock beitragen. Vor allem bei Patienten mit gastrointestinalem oder intraabdominalem Fokus, wo die Ursache der Infektion und das Erregerspektrum offensichtlich sind (z.b. Perforation des Dickdarms oder Anastomoseninsuffizienz), nehmen mikrobiologische Proben vom primären Infektionsort eine wichtige Rolle ein. Damit könnte man erklären, weshalb bei diesen Patienten keine Blutkulturen abgenommen worden sind. Bei chirurgischen Patienten ist der Fokus der Infektion oft eindeutiger, z. B. im Rahmen einer Operation, zu bestimmen als bei internistischen Patienten. Die Häufigkeit der Blutkulturabnahme unterscheidet sich auch bezüglich des Diagnoseorts (siehe Abbildung 6, Seite 26). Die Intensivstation ist der Ort mit der häufigsten Diagnosestellung einer schweren Sepsis bzw. eines septischen Schocks und einer relativen Abnahmehäufigkeit von 60%. Im Operationssaal mit der zweithäufigsten Diagnosestellung wurde jedoch nur zu ungefähr 31% Blutkulturen abgenommen. Dieser Unterschied lässt sich aufgrund struktureller Probleme erklären, da im Operationsbereich keine Blutkultursets vorhanden sind. Diese Vorgabe könnte man hinsichtlich einer Optimierung der Therapie von Sepsispatienten ändern. Dazu kommt, dass im Operationssaal der Ort der Infektion größtenteils bekannt ist und daher die Mikrobiologie vom primären Infektionsort eine entscheidende Bedeutung einnimmt. Hinsichtlich der Letalitäten in Ulm lässt sich sagen, dass verglichen zwischen Kontrollund Interventionsgruppe kein signifikanter Unterschied bezüglich der 28-Tage-Letalität und der ITS-Letalität zu erkennen ist (vergleiche Abbildung 9, Seite 29). Dies könnte unter anderem an der zu geringen Fallzahl liegen. Man könnte annehmen, dass die reduzierten Letalitäten in der Interventionsgruppe durch eine Verbesserung in der Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks zu Stande gekommen sind. Es könnte auch sein, dass der betrachtete Zeitraum von vier Monaten, in der sich das Universitätsklinikum Ulm in der Implementierungsphase befand, nicht ausreichend war, um einen signifikanten Unterschied zu detektieren. Betrachtet man die Gesamtletalität des Ulmer Gesamtkollektivs und vergleicht diese mit den Daten des MEDUSA Gesamtkollektivs des Observationszeitraumes, lässt sich eine deutlich geringere Sterblichkeit der Ulmer Sepsispatienten erkennen (p=0,0002). Die Ulmer 28-Tage-Letalität liegt mit fast 30%, die ITS-Letalität mit 23% und die Krankenhaus-Letalität mit 25% unterhalb der Vergleichsdaten des MEDUSA Gesamtkollektivs aus dem Observationszeitraum [10]. 53

59 Dies kann ein Hinweis dafür sein, dass die Behandlung von Sepsispatienten in Ulm sehr gut ist. Man muss jedoch auch beachten, dass der Schweregrad der Erkrankung bei den Ulmer Patienten und damit ihr Letalitätsrisiko geringer waren. Der mediane SAPS II Wert aller Sepsispatienten aus Ulm liegt um 13 Punkte unterhalb des Wertes der Sepsispatienten des MEDUSA Gesamtkollektivs aus der Observationsphase. Für eine genauere Aussage könnte die SAPS II angepasste Mortalität verwendet werden, für die man jedoch die SAPS II vorhergesagte Mortalität benötige. Aufgrund fehlender Werte ist uns eine Aussage diesbezüglich leider nicht möglich. 4.2 Einflussfaktoren auf das Überleben Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie Betrachtet man den Entstehungsmechanismus des Krankheitsbildes Sepsis, ist es eindeutig, dass die Empfehlungen einer frühzeitig applizierten, hochdosierten und kalkulierten antimikrobiellen Initialtherapie eine entscheidende Bedeutung in der Behandlung der Sepsis darstellen. Wir konnten mit den Daten aus Ulm allerdings keinen signifikanten Einfluss der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie auf die 28-Tage-Letalität feststellen. Bei der Auswertung der Ulmer Daten wurde deutlich, dass nur etwas weniger als 1/3 aller Patienten ihre erste Antibiotikagabe innerhalb des empfohlenen Zeitfensters von einer Stunde erhielten. Mit einer Gesamt-Medianzeit von 4,0 Stunden wird erkennbar, dass es noch deutliches Verbesserungspotiential im Hinblick auf die empfohlenen SSC-Leitlinien gibt [18]. Wir konnten mit den Daten aus Ulm, ebenso wie andere Studien [5; 40; 10], keinen linearen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie und der 28- Tage-Letalität nachweisen (siehe Abbildung 11, Seite 31), wie es in den Studien von Kumar und Ferrer behauptet wurde [22; 29]. Diese Widersprüchlichkeit könnte aufgrund von unterschiedlichen Patientenpopulationen oder Studiendesign vorliegen. Eine Begründung für diese Behauptung könnte darin liegen, dass in einigen Studien ausschließlich Patienten auf der Intensivstation [29; 22] oder der Notaufnahme [40; 23] betrachteten werden, wohingegen in unserer und anderen Studien Patienten an unterschiedlichen Orten hinsichtlich der Diagnose einer Sepsis untersuchen wurden [10]. Aufgrund der verschiedenen Diagnoseorte könnte es zu inhomogenen Patientenpopulationen mit ungleichen Schweregraden der Erkrankung kommen. Die Sepsispatienten in der Studie von Kumar weisen eine Gesamtmortalität von 56% auf [29], wohingegen die Gesamtmortalität in anderen Studien deutlich geringer ist [10; 40]. Diese 54

60 Erkenntnis lässt vermuten, dass die Patientenpopulationen aus verschiedenen Studien abweichende Schweregrade der Erkrankung aufweisen und dieser Aspekt mit berücksichtigt werden muss. Außerdem lässt sich sagen, dass die Sepsispatienten verschiedener Studien abweichende Verteilungen der Infektfokusse aufweisen. Bei Ferrer et al. weisen die Hälfte aller Sepsispatienten eine Pneumonie als Ursache für die Infektion auf [22], wohingegen in der Ulmer Patientenpopulation und bei Bloos et al. die Hauptursache intraabdominaler Genese ist [10]. Bei einer Pneumonie nimmt die antimikrobielle Behandlung einen wichtigeren Stellenwert ein als bei einer intraabdominalen Ursache, da hier vor allem die Fokussanierung von entscheidender Bedeutung ist. Es konnte weder in unserer Studie (siehe Tabelle 3, Seite 31) noch in der Observationsphase der MEDUSA Studie (p=0,227) ein signifikanter Unterschied der 28- Tage-Letalität festgestellt werden, wenn man die Patienten mit einer antimikrobiellen Therapie innerhalb einer Stunde und einem Zeitfenster über einer Stunde miteinander vergleicht. Ein Erklärungsansatz könnte sein, dass die spezifische Reaktion bei jedem Patienten multifaktorieller Genese ist. Einerseits hängt die Reaktion von dem verursachenden Erreger (Viruslast und Virulenz) ab, andererseits spielt der Wirt selbst eine Hauptrolle (genetische Merkmale und existierende Nebenerkrankungen) [4]. Es könnte trotz korrekter Therapie und Erregerelimination zu einer überschießenden Wirtsantwort kommen. Zudem gibt es Studien, die darauf hinweisen, dass vor allem eine inadäquate antimikrobielle Therapie entscheidend für eine erhöhte Mortalität ist [37; 26]. Aus diesem Grund sollten in jedem Krankenhaus einzeln erfasste Erreger- und Resistenzstatistiken zur Verfügung stehen und regelmäßig die kalkulierte antimikrobielle Therapie diesen angepasst werden. Untersucht man die Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie aus der Kontroll- und der Interventionsgruppe, lässt sich in keiner der beiden Gruppen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Überlebenden und Verstorbenen feststellen (siehe Tabelle 4, Seite 33). Dieser fehlende Zusammenhang zwischen Zeit bis zu antimikrobiellen Therapie und dem Überleben ist ebenfalls in dem Ulmer Gesamtkollektiv nachzuweisen. Die Feststellung, dass es in Ulm zu keiner zeitlichen Verzögerung der antimikrobiellen Therapie bei der Gruppe Verstorbener gekommen war, könnte darauf hinweisen, dass die Todesursache im Patientenkollektiv Ulm von anderen Faktoren abhängig war. Auch Sterling et al. behaupteten in ihrer Metaanalyse, dass die Antibiotikagabe innerhalb von einer Stunde nach Diagnosestellung keinen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock brächte [42]. 55

61 Bei der Auswertung der Daten wurde deutlich, dass es zu einer statistisch signifikanten Verkürzung der Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie von der Kontroll- zur Interventionsgruppe gekommen war (p=0,020). Ein Erklärungsansatz hierfür könnten die spezialisierten Schulungen und ein höheres Bewusstsein für eine möglichst frühzeitige antimikrobielle Therapie in der Implementierungsphase darstellen. Betrachtet man die Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie je nach Diagnoseort der Sepsis, werden Unterschiede ersichtlich. Die Zeiten sind im Mittelwert auf der Normalstation am geringsten und auf der chirurgischen Wachstation am längsten (siehe Abbildung 13, Seite 33). Aufgrund unserer geringeren Fallzahl ließ sich jedoch keine statistische Signifikanz beweisen (p=0,346). Unser beobachtetes Ergebnis kann damit erklärt werden, dass auf der Normalstation gar nicht alle Parameter zur Diagnose einer Sepsis regelmäßig erfasst werden wie z. B. Leukozytenanzahl, Körpertemperatur und Atemfrequenz. Folglich ist es gut möglich, dass beim Zeitpunkt der Diagnosestellung auf der Normalstation schon lange davor eine Sepsis bestanden hatte. Es käme zu viel längeren Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie, wenn man den tatsächlichen Beginn der Sepsis nehmen würde. Außerdem macht die Abbildung deutlich, dass das Krankheitsbild Sepsis trotz ausgebildeter Mediziner sehr schwierig zu diagnostizieren ist, vor allem wenn die Patienten schon eine Zeit lang auf der Intensivstation liegen und sich der Krankheitsbeginn schleichend vollzieht. Wir konnten zeigen, dass es noch weiteres Potential im Universitätsklinikum Ulm hinsichtlich der Antibiotikagabe bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock gibt und es möglich wäre, mithilfe von Schulungsprogrammen weitere Verbesserungen zu erzielen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir bei den Gesamt-Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie des Ulmer Patientenkollektivs keinen Zusammenhang bezüglich des 28-Tage-Überlebens feststellen konnten (p=0,343). Wir konnten jedoch eine signifikante Verkürzung der Zeiten bis zur antimikrobiellen Behandlung in der Interventionsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe nachweisen (p=0,020). Zudem konnte unsere Hypothese bezüglich der erwarteten Reihenfolge hinsichtlich der unterschiedlichen Orte der Diagnosestellung mit der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie unter Kapitel 1.8 nicht bestätigt werden. Dies ist zum einen zu begründen mit der geringen Patientenanzahl, zum anderen mit der Notwendigkeit von Strukturveränderungen und Schulungen bezüglich Diagnosestellung und Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks. 56

62 4.2.2 Zeiten bis zur Fokussanierung und Sanierungserfolg Abhängig vom Infektionsfokus ist es ebenfalls nachvollziehbar, dass eine schnellstmögliche und erfolgreiche Sanierung des Fokus einen entscheidenden Beitrag zur Therapie der Sepsis einnimmt. Es wird empfohlen Maßnahmen einer Fokussanierung so schnell wie möglich durchzuführen, da eine frühzeitige Sanierung mit einer reduzierten Letalität in Verbindung steht [28; 43]. Es gibt in der Literatur unterschiedliche Angaben bezüglich des Zeitfensters der Fokussanierung ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. In den SSC-Leitlinien von 2008 wurde eine Zeitfenster von 6 Stunden empfohlen [17]. Bloos et al. konnten zeigen, dass eine Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden mit einer deutlichen Reduktion der 28-Tage-Letalität assoziiert ist [10]. Nichtsdestotrotz wurde in den SSC-Leitlinien von 2012 das Zeitfenster von 6 Stunden auf 12 Stunden erweitert [18], weil in einer Studie bei Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis ein schlechteres Outcome bei zu schneller Fokussanierung dokumentiert wurde [12]. Anhand der Ulmer Daten ließen sich weder bei einem Intervall von 6 Stunden bis zur Fokussanierung (siehe Tabelle 5, Seite 34), noch bei einem Intervall von 12 Stunden ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des 28-Tage-Überlebens nachweisen (p=0,08). Untersucht man jedoch die Zeiten bis zur chirurgischen Fokussanierung hinsichtlich des Parameters 28 Tage überlebt oder verstorben unabhängig von Zeitintervallen, ist ein statistisch signifikanter Unterschied erkennbar (p=0,014). Es wäre denkbar, dass bei einer größeren Patientenzahl, ein signifikanter Unterschied bei einem der untersuchten Zeitintervalle im Ulmer Gesamtkollektiv aufgetreten wäre. Um ein optimales Zeitfenster definieren zu können, werden noch mehrere Studien benötigt, welche einen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur Fokussanierung und dem Überleben der Patienten darstellen. Es lässt sich jedoch sagen, dass vor allem der Sanierungserfolg eine entscheidende Rolle spielt. Der Misserfolg einer Fokussanierung oder eine nicht durchführbare Sanierung sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [43]. Innerhalb des Ulmer Patientenkollektivs wurden überwiegend chirurgische Fokussanierungen durchgeführt, was mit der Tatsache zu begründen ist, dass es sich bei der Universitätsklinik Ulm um ein Krankenhaus mit chirurgischem Schwerpunkt handelt. Es wurden bei 2/3 der Ulmer Sepsispatienten eine Fokussanierung durchgeführt, wobei sich davon über 76% als erfolgreich erwiesen. Anhand der Ulmer Daten ließ sich bei den frustranen und nicht durchführbaren Sanierungen keine Erhöhung der 28-Tage-Letalität feststellen (vergleiche Tabelle 5, Seite 34). Diese Erkenntnis ist wahrscheinlich mit der geringen Fallzahl begründet. Von den nicht durchgeführten Sanierungen lag der Fokus der Infektion bei mehr als der Hälfte der Patienten nicht intraabdominal oder gastrointestinal. Dennoch ist eine Steigerung hinsichtlich der 57

63 Häufigkeit einer Fokussanierung bei den Sepsispatienten in Ulm möglich. In Abbildung 14 (siehe Seite 35) wird ersichtlich, dass bei durchgeführter Sanierung bei mehr als 2 von 3 Patienten in Ulm das Zeitfenster unter 6 Stunden lag. Es konnte folglich bei deutlicher Mehrheit der Ulmer Sepsispatienten die Empfehlungen der SSC-Leitlinien erfüllt werden [18; 17]. Vergleicht man die Kontroll- mit der Interventionsgruppe aus dem Ulmer Patientenkollektiv hinsichtlich der Zeit bis zur Fokussanierung, lässt sich keine signifikante Verkürzung der Zeiten in der Interventionsgruppe darstellen (p=0,735). Dies ist vermutlich zum einen der geringen Fallzahl des Ulmer Gesamtkollektivs geschuldet. Zum anderen muss angemerkt werden, dass das Universitätsklinik Ulm schon in der Kontrollgruppe kurze Zeiten bis zur Fokussanierung aufgewiesen hat und eine erneute statistisch signifikante Verkürzung dieser Zeiten somit erschwert ist. In Abbildung 15 (siehe Seite 35) ist erkennbar, dass der Mittelwert der Zeit bis zur Fokussanierung in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer ist, jedoch nicht statistisch signifikant. Um einen statistisch signifikanten Beweis zu erbringen, benötigt man eine erneute Studie mit einer größeren Fallzahl. Des Weiteren lässt sich auch bei der Untersuchung der Fokuszeit zwischen den Gruppen Überlebt und Verstorben kein statistisch signifikanter Beweis eines Unterschiedes erbringen (siehe Tabelle 6, Seite 36). Auch hier wird eine zu geringe Patientenzahl der entscheidende Grund dafür sein, denn in der Observationsphase der MEDUSA Studie konnte eine signifikante Verlängerung der Fokuszeit bei den Verstorbenen hinsichtlich dem Krankenhausüberleben festgestellt werden (p=0,001)[10]. Untersucht man die Zeiten bis zur Fokussanierung unterteilt nach den einzelnen Stationen ergeben sich deutliche Unterschiede hinsichtlich des Mittelwertes (siehe Abbildung 16, Seite 37). Die kürzesten Zeiten bis zur Fokussanierung wurden im Operationssaal dokumentiert, was durch die direkte Diagnosestellung der Sepsis im Operationsbereich zu erklären ist. Darauf folgt die Normalstation mit ebenfalls kurzen Zeiten bis zur Sanierung. Als Gründe für diese Beobachtung gelten, wie unter Kapitel beschrieben, die fehlende Dokumentation aller Kriterien, welche für die Diagnosestellung einer Sepsis notwendig sind. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass die Sepsis schon zu einem früheren Zeitpunkt bestand und die tatsächliche Zeit von Beginn der Sepsis bis zur Fokussanierung viel länger ist. Am längsten brauchte man in Ulm auf der chirurgischen Wachstation bis eine Fokussanierung durchgeführt wurde. Eine fehlende statistische Signifikanz dieser Beobachtung könnte mit der zu geringen Fallzahl begründet werden (p=0,050). Nichtsdestotrotz lässt sich erkennen, dass es auf der Intensivstation und der chirurgischen Wachstation in Ulm noch Möglichkeiten zur Verbesserung gibt. Spezielle 58

64 Schulungen und regelmäßige Betrachtung der Sepsiskriterien wären sinnvoll, um eine möglichst frühzeitige Fokussanierung anzustreben. Zusammenfassend lässt sich bei den Gesamt-Fokussanierungszeiten des Ulmer Patientenkollektivs ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des 28-Tage-Überlebens mit p=0,014 feststellen. Es konnte jedoch keine Aussage bezüglich eines optimalen Zeitfensters gemacht werden. Wir können dennoch auf jeden Fall bestätigen, dass die Zeit bis zur chirurgischen Fokussanierung einen entscheidenden Einfluss auf das 28-Tage- Überleben einnimmt. Hinsichtlich des empfohlenen Zeitfensters ist es spannend, was neuere Studien mit größeren Patientenzahlen zeigen. Es war uns nicht möglich eine Verbesserung der Zeiten bis zur Fokussanierung in der Implementierungsphase verglichen mit der Evaluierungsphase nachzuweisen Aufnahmediagnose schwere Sepsis/septischer Schock Die Patienten mit schwerer Sepsis in Ulm erhielten im Median 2,8 Stunden später eine antimikrobielle Therapie als die Patienten mit septischem Schock. Diese Beobachtung weist jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied auf (p=0,322), was an der zu geringen Fallzahl liegen könnte. Anhand unserer Daten ist zudem nicht erkennbar, dass das 28-Tage-Überleben von der Aufnahmediagnose abhängig ist (siehe Tabelle 7, Seite 38). Außerdem konnten wir keinen Unterschied der Patienten im septischen Schock, welche die antimikrobielle Therapie innerhalb einer Stunde erhielten, verglichen mit den Patienten, wo das Zeitintervall über eine Stunde betragen hat, bezüglich des 28-Tage-Überlebens zeigen (p=0,469). Das bedeutet, dass das 28-Tage-Überleben bei den Ulmer Patienten im septischen Schock unabhängig vom Intervall bis zur antimikrobiellen Therapie - innerhalb oder über eine Stunde - war. Beleuchtet man die Zeit bis zur Fokussanierung wird eine schnellere Sanierung von ungefähr einer Stunde im Median in der Gruppe der Patienten im septischen Schock deutlich. Dieses Ergebnis weist jedoch keine statistische Signifikanz auf (p=0,624). Das 28-Tage-Überleben ist bei Patienten im septischen Schock jedoch abhängig von der Zeit bis zur Sanierung. Verstorbene Patienten weisen eine signifikante Verzögerung hinsichtlich der Zeit bis zur Fokussanierung auf (p=0,018). Abschließend konnten wir Hinweise dafür geben, dass es zu einer Verzögerung der Diagnose und damit einer Einleitung erforderlicher Therapiemaßnahmen bei Patienten mit schwerer Sepsis im Vergleich zu Patienten mit septischem Schock kommt. Erklärung hierfür wäre, dass der septische Schock ein offensichtlich schwerwiegendes Krankheitsbild darstellt, da die Patienten zunehmend kreislaufinstabil werden. Die schwere Sepsis hingegen kann leichter übersehen werden, da hierfür die Organsysteme untersucht werden 59

65 müssen. Eine eingeschränkte Diurese oder ein Abfall der Thrombozytenzahl kann schnell übersehen werden. Zudem konnten wir zeigen, dass bei Patienten mit septischem Schock eine schnellstmögliche Fokussanierung eine entscheidende Rolle im 28-Tage-Überleben darstellt Änderung der antimikrobiellen Therapie im Verlauf Aufgrund weltweit steigender Resistenzentwicklungen vieler wichtiger Infektionserreger bei gleichzeitig fehlender Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen, ist es wichtig, präventive Maßnahmen und die Optimierung der antimikrobiellen diagnostischen und therapeutischen Strategien zunehmend in den Mittelpunkt zu stellen [41]. Es ist möglich, dass der Gebrauch von Breitspektrumantibiotika die Resistenzen von häufigen Erregern begünstigt [8]. Daher ist es wichtig, die antimikrobielle Therapie anhand klinischer und mikrobiologischer Parameter zu deeskalieren und die Therapiedauer im allgemeinen auf 7-10 Tage zu beschränken [41]. Im Ulmer Patientenkollektiv wurde bei 53% in den ersten 5 Tagen keine Änderung der antimikrobiellen Therapie vorgenommen und bei 4% wurde die Therapie deeskaliert. Bei diesen Patienten lag die 28-Tage-Letalität bei 0 Prozent (vergleiche Tabelle 8, Seite 39). Im Gegensatz dazu wurde bei fast der Hälfte der Patienten eine Eskalation der antimikrobiellen Therapie vorgenommen. In dieser Gruppe lag die 28- Tage-Letalität bei 16 Prozent. Wir konnten keinen signifikanten Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen hinsichtlich des 28-Tage-Überlebens nachweisen (p=0,074), was mit großer Wahrscheinlichkeit an der zu geringen Fallzahl liegt. Es ist naheliegend, dass eine Eskalation der antimikrobiellen Therapie mit einem schlechteren Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock in Verbindung steht. Diese Hypothese konnte anhand von Studien bestätigt werden, z. B. mit den Ergebnissen des MEDUSA Gesamtkollektivs des Observationszeitraumes [10; 26]. Es ist offensichtlich, dass hinsichtlich der Art der antimikrobiellen Therapie und des Vorgehens im Verlauf noch einige Verbesserungsmöglichkeiten bestehen. Es ist wichtig, dass für das Universitätsklinikum Ulm erfasste Erreger- und Resistenzstatistiken zur Verfügung stehen und diese in der kalkulierten Antibiotikatherapie umgesetzt werden. 60

66 4.2.5 Blutkulturen Hinsichtlich einer gezielten antimikrobiellen Therapie bei der schweren Sepsis und des septischen Schocks stellt der Keimnachweis weiterhin eine entscheidende Rolle in der Behandlung dar. Auch um der Entstehung multiresistenter Erreger vorzubeugen, wird in den SSC-Leitlinien der Nachweis des Erregers mittels Abnahme von Blutkulturen empfohlen, solange dabei nicht der Beginn der antimikrobiellen Therapie verzögert wird [18]. Es muss jedoch angemerkt werden, dass sich bei nur ungefähr 30% der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock eine Bakteriämie finden lässt [2]. Dies ist unter anderem dem Fakt geschuldet, dass die Bakteriämie nur für einen gewissen Zeitraum vorhanden ist. Zeitlich verzögert zur Bakteriämie reagiert der Körper mit einem Temperaturanstieg. Hat die Körpertemperatur 38,5 C erreicht und nimmt man zu diesem Zeitpunkt Blutkulturen ab, ist das Zeitfenster für den Nachweis von Bakterien im Blut oft schon vorüber. Anhand der Ulmer Daten ist ersichtlich, dass in 45% der Fälle keine Blutkulturen abgenommen worden. Untersucht man den Zusammenhang zwischen abgenommener Blutkulturen und keiner Blutkulturabnahme bezogen auf das 28-Tage- Überleben, konnten wir keinen statistisch signifikanten Zusammenhang beweisen (p=0,085). Nichtsdestotrotz ist ersichtlich, dass eine fehlende Blutkulturabnahme mit einer erhöhten 28-Tage-Letalität in Verbindung stehen könnte. Dies wäre erklärbar mit der Annahme, dass bei erfolgtem Erregernachweis die antimikrobielle Therapie gezielter durchgeführt werden könnte und schneller sowie gleichzeitig häufiger die Möglichkeit bestünde, die Therapie zu deeskalieren. Um die Therapie von Sepsispatienten in Ulm zu verbessern, sollte eine Steigerung der Blutkulturabnahmehäufigkeit angestrebt werden. 61

67 4.3 Vergleich der Daten aus Ulm mit den multizentrischen Daten Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie im multizentrischen Vergleich Keine der in dieser Arbeit betrachteten Zentrumsgruppen der MEDUSA Studie erfüllten das empfohlen Zeitfenster der antimikrobiellen Gabe von bis zu einer Stunde nach Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks (siehe Tabelle 10 und Abbildung 17, Seite 41 und 42). Die Uniklinik Ulm zeigt im Vergleich zu den anderen aufgeführten Zentren eine Verzögerung hinsichtlich der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie. Vor allem in der Evaluierungsphase (verglichen mit den Kontrollzentren) ist der Median der Zeiten bis zur Antibiotikagabe in Ulm hinter den Medianen der Vergleichszentren. Es ist jedoch gut zu erkennen, dass es zu einer ausgeprägten Verbesserung hinsichtlich der Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie in Ulm von der Evaluierungs- zur Implementierungsphase gekommen ist (vergleiche Abbildung 17, Seite 42). Der Median der Uniklinik Ulm wurde von der Evaluierungs- zur Implementierungsphase mehr als halbiert. Die anderen Unikliniken konnten eine ähnliche Entwicklung nicht zeigen und hatten in der Implementierungsphase ungefähr gleichbleibende Zeiten (siehe Tabelle 10, Seite 41). Die Nicht-Unikliniken haben sich sogar in der Implementierungsphase verschlechtert im Vergleich zur Evaluierungsphase. Anhand dieser Auswertung lässt sich verdeutlichen, dass die Schulungen im Rahmen der Implementierungsphase der MEDUSA Studie deutliche Erfolge in der Uniklinik Ulm verzeichneten. Aufgrund der geringen Fallzahl in dieser Gruppe, hat diese Erkenntnis jedoch nur eine eingeschränkte Aussagekraft. Man benötigt größere Fallzahlen in der Implementierungsphase, um eine sichere Verbesserung hinsichtlich der Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie in Ulm zu beweisen. Vergleicht man das Universitätsklinikum Ulm und die Nicht-Unikliniken, welche ebenfalls in die Kontrollgruppe zugeordnet wurden, in der Implementierungsphase miteinander, erkennt man kein Überschneiden der Konfidenzintervalle, was für einen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Zeiten bis zur ersten antimikrobiellen Therapie spricht (siehe Abbildung 17, Seite 42). Es kommt ebenfalls zu einem signifikanten Unterschied, wenn man die anderen Unikliniken und die Nicht-Unikliniken aus der Kontrollgruppe miteinander vergleicht. Dieser Unterschied besteht sowohl in der Evaluierungs- als auch in der Implementierungsphase. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass die Unikliniken unabhängig von den Schulungen im Rahmen der MEDUSA Studie eine schnellere Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks hinsichtlich der antimikrobiellen Therapie aufweisen als die Nicht-Unikliniken. 62

68 4.3.2 Zeiten bis zur Fokussanierung im multizentrischen Vergleich Betrachtet man die Mediane der Zentrumsgruppen aus der MEDUSA Studie in Tabelle 11 (siehe Seite 43), ist ersichtlich, dass in allen Gruppen das gewünschte Zeitfenster im Median deutlich erfüllt wurde. Vergleichen wir die Gesamtdaten aus Ulm mit allen anderen Unikliniken und Nicht-Uniklinken, kann man erkennen, dass das Uniklinikum Ulm den niedrigsten Median aufweist (vergleiche Tabelle 11, Seite 43). In Abbildung 18 (siehe Seite 44) lassen sich jedoch ähnliche Mittelwerte sowie überschneidende Konfidenzintervalle zeigen, was für keinen statistisch signifikanten Unterschied spricht. Allerdings weist das Zentrum Ulm eine deutliche Tendenz sinkender Fokussanierungszeiten in der Implementierungsphase auf. Die Konfidenzintervalle aus Ulm von der Evaluierungsphase (Kontrollgruppe) und der Implementierungsgruppe (Kontrollgruppe II) überschneiden sich, was für eine fehlende statistische Signifikanz spricht. Es wird jedoch eine positive Tendenz deutlich, welche in den anderen Gruppen nicht zu erkennen ist. Die anderen Uniklinken und Nicht-Unikliniken zeigen gleichbleibende Zeiten bis zur Fokussanierung (siehe Abbildung 18, Seite 44). Nur das Universitätsklinikum Ulm kann in der Implementierungsphase ein 95%-Konfidenzintervall aufweisen, welches den aktuell empfohlenem Zeitfenster von 12 Stunden bis zur Fokussanierung entspricht [18]. Auf der anderen Seite handelt es sich um eine geringe Patientenanzahl, weshalb unbedingt weitere Daten aus der Implementierungsphase mit größeren Fallzahlen nötig sind, um aussagekräftige Behauptungen treffen zu können. Hinsichtlich der Fokussanierungszeiten lässt sich folglich ebenfalls eine deutliche Verbesserungstendenz in Bezug auf die Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks in Ulm darstellen. Dieses Ergebnis spricht im Rahmen der MEDUSA Studie für einen Erfolg der Schulungsmethoden in der Implementierungsphase im Universitätsklinikum Ulm Blutkulturen im multizentrischen Vergleich Werden die Daten der Universitätsklinik Ulm und die Sonstigen Unikliniken sowie Nicht- Unikliniken gegenüber gestellt, erkennt man, dass die Abnahmehäufigkeit von Blutkulturen vor antimikrobieller Therapie in Ulm unter denen der anderen Zentren liegt. Die sonstigen Unikliniken und Nicht-Unikliniken weisen eine Blutkulturabnahme vor Beginn der antimikrobiellen Therapie von mehr als 50% auf (siehe Abbildung 19, Seite 45), wohingegen in Ulm eine Blutkulturabnahme lediglich zu 31% erfolgte. Es muss jedoch angemerkt werden, dass in Ulm bei nicht erfolgter Blutkulturabnahme in über 78% der Fälle eine Mikrobiologie vom primären Infektionsort entnommen wurde, welche in 63

69 nahezu 95% der Fälle positiv war. Gerade bei chirurgischer Fokussanierung spielt die Mikrobiologie vom primären Infektionsort eine entscheidende Rolle, vor allem weil die Blutkulturen in nur ungefähr 30% der Fälle positiv werden [27]. Betracht man allerdings die Häufigkeit von Blutkulturabnahmen mit der geforderten Anzahl von mindestens zwei Sets, nimmt das Universitätsklinikum Ulm die führende Position ein (vergleiche Abbildung 20, Seite 46). In Ulm erfolgte eine Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets zu 82%, wohingegen bei sonstigen Unikliniken die gewünschte Blutkulturabnahme von mindestens 2 Sets bei nur knapp 2 von 3 Patienten erfolgte. Zusammenfassend sprechen diese Ergebnisse für eine eher mangelnde Quantität der Blutkulturabnahme in Ulm mit Verbesserungspotential für die Zukunft. Dahingegen liegt die Qualität der Blutkulturabnahmen in Ulm deutlich über dem Durchschnitt und entspricht den Leitlinien am ehesten Tage-Letalität im multizentrischen Vergleich Bei der Auswertung deutete sich ein sichtlicher Unterschied im Überleben der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock bei der Universitätsklinik Ulm im Vergleich zu den anderen Zentren an (siehe Abbildung 21, Seite 47). Die 28-Tage-Letalität lag bei allen sonstigen Unikliniken sowie bei den Nicht-Unikliniken aus der MEDUSA Studie bei nahezu 30%. Im Ulmer Gesamtkollektiv allerdings betrug die 28-Tage-Letalität nur 6%. Auch wenn man nur die Zentren aus der Kontrollgruppe in der Evaluierungsphase berücksichtigt, ergibt sich im Zentrum Ulm die niedrigste 28-Tage-Letalität mit 8%. Alle sonstigen Unikliniken wiesen eine 28-Tage-Letalität von 22% auf, welche um 15% geringer war als in der Gruppe der Nicht-Unikliniken. Zu einer ähnlichen prozentualen Verteilung kamen wir bei der Auswertung der Kontrollzentren in der Implementierungsphase. Hierbei zeigte sich eine 28-Tage-Letalität von 19% in der Gruppe der sonstigen Unikliniken, welche hiermit 12% unterhalb der Nicht-Unikliniken lagen. Im Zentrum Ulm verstarb in der Implementierungsphase kein Patient innerhalb von 28 Tagen. Es muss jedoch angemerkt werden, dass der SAPS II Wert in Ulm im Durchschnitt 12 Punkte unter den SAPS II Werten der anderen Zentren lag. Daraus ergibt sich folglich auch eine niedrigere SAPS II vorhergesagte Mortalität bei den Ulmer Sepsispatienten. Berechnet man anschließend das standardisierte Mortalitätsverhältnis (Standardized Mortality Ratio), zeigte sich im Universitätsklinikum Ulm nichtsdestotrotz eine deutlich niedrigere Anzahl verstorbener Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock als vorhergesagt, beziehungsweise erwartet. Das standardisierte Mortalitätsverhältnis ergab in Ulm eine Reduktion um 16% im Vergleich zu den anderen Unikliniken und sogar eine 64

70 Verminderung um 21% verglichen mit den Nicht-Unikliniken. Folglich liegt das Universitätsklinikum Ulm hinsichtlich der beobachteten Mortalität deutlich unter der vorhergesagten Mortalität und nimmt im Vergleich zu den anderen Zentren der MEDUSA Studie eine führende Position ein. Diese Ergebnisse sprechen für eine gute Qualität des Universitätsklinikums Ulm hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das 28-Tage-Überleben in Ulm höher lag als in den anderen Zentren aus der MEDUSA Studie. Vor allem im repräsentativen Vergleich mit den sonstigen Unikliniken schnitt die Uniklinik Ulm sehr gut ab. Dennoch zeigte sich in allen Gruppen eine Reduktion der 28-Tage-Letalität von der Evaluierungs- zur Implementierungsphase. Diese Erkenntnis spricht für einen positiven Einfluss der Schulungsprogramme in der Implementierungsphase der MEDUSA-Studie auf das 28- Tage-Überleben. 4.4 Schlussfolgerung Zuallererst muss gesagt werden, dass in einer großen prospektiven Epidemiologie-Studie mit dem Namen INSEP aus dem Jahr 2013 festgestellt werden konnte, dass im Vergleich zu der deutschen Prävalenzstudie aus dem Jahr 2003 [19] die schwere Sepsis und der septische Schock weiterhin ein häufiges Krankheitsbild mit einer hohen Mortalitätsrate darstellen [27]. Auf der anderen Seite konnte durch die Einführung der Sepsisbündel [16 18] die Mortalitätsrate der Sepsis im Verlauf der letzten Jahre deutlich gesenkt werden. Daher benötigen Studien, welche das Überleben von Sepsispatienten beleuchten, größere Fallzahlen als davor, um aussagekräftige Unterschiede hinsichtlich des Überlebens detektieren zu können. Dazu kommt, dass es durch die Empfehlung der SSC Bündel mit ihren multimodalen Therapieansätzen zu Schwierigkeiten kommt, aussagekräftige Beweise für den Nutzen einzelner Parameter wie z. B. Zeitintervall bis zur initialen antimikrobiellen Therapie oder Fokussanierung vorlegen zu können. In der vorliegenden Arbeit wurden nicht alle Leitlinienempfehlungen berücksichtigt und ausgewertet, sodass nicht beurteilt werden kann, ob diese nicht erhobenen Parameter zusätzlich einen Einfluss auf die Letalität aufweisen. Wir konnten anhand der erhobenen Daten aus dem Ulmer Gesamtkollektiv keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Zeitintervall bis zur antimikrobiellen Therapie und dem 28-Tage-Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis/ septischem Schock feststellen. Es existierte keine zeitliche Verzögerung hinsichtlich der antimikrobiellen Therapie bei den verstorbenen Sepsispatienten, welche einen signifikanten Einfluss auf die 65

71 Sterblichkeit innerhalb der ersten 28 Tage hatte. Außerdem zeigten die Ulmer Daten keinen linearen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur antimikrobiellen Therapie und der 28-Tage-Letalität. Dieser fehlende Zusammenhang wurde auch in anderen Studien beschrieben [5; 40; 10]. Nichtsdestotrotz ist eine frühzeitige antimikrobielle Therapie ein Grundstein in der Behandlung der Sepsis und sollte wenn umsetzbar schnellstmöglich eingeleitet werden [33]. Man muss jedoch auch beachten, dass bei vielen Erkrankungen ein Vorliegen der SIRS-Kriterien ohne gleichzeitige Infektion vorliegen kann. Das starke Bemühen eine verzögerte antimikrobielle Therapieeinleitung zu verhindern, könnte zu einer ungeeigneten Gabe antimikrobieller Substanzen bei Patienten ohne Vorliegen einer Sepsis führen [48]. Das empfohlene Zeitfenster von einer Stunde bis zur Einleitung der antimikrobiellen Therapie ab erster sepsisbedingter Organdysfunktion wurde im Median von keinem Zentrum der MEDUSA Studie erreicht. Die aktuell empfohlenen Therapieleitlinien konnten folglich nicht erfüllt werden [18]. In anderen Studien konnten ebenfalls Verzögerungen in der Einleitung der antimikrobiellen Therapie festgestellt werden [20; 23; 39]. Es ist jedoch zu beachten, dass es im Uniklinikum Ulm hinsichtlich des Zeitintervalls bis zur antimikrobiellen Therapie zu einer signifikanten Verkürzung in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe gekommen ist. Des Weiteren zeigten die Daten des Ulmer Gesamtkollektivs einen signifikanten Unterschied im 28-Tage-Überleben hinsichtlich des Parameters Zeit bis zur Fokussanierung. Die Patienten, welche innerhalb von 28 Tagen verstorben waren, erhielten eine relevante Verzögerung der Fokussanierung im Vergleich zu den Überlebenden. Zu einem identischen Ergebnis kamen Bloos et al. in der Auswertung des MEDUSA Gesamtkollektivs der Observationsphase [10]. Das Universitätsklinikum Ulm und die anderen betrachteten Zentren der MEDUSA Studie erfüllten die empfohlenen Zeitfenster einer Fokussanierung innerhalb von 6 Stunden bzw. 12 Stunden nach Beginn einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks [18; 17]. Wir konnten innerhalb des Patientenkollektivs aus Ulm keine statistisch signifikante Verkürzung der Fokussanierungszeit von der Kontroll- zur Interventionsgruppe nachweisen. Es ließ sich jedoch eine Tendenz zur Verbesserung der Fokussanierungszeiten in Ulm verzeichnen. Außerdem ließ sich anhand dieser Studie verdeutlichen, dass das Universitätsklinikum Ulm Verbesserungspotential hinsichtlich der Abnahmehäufigkeit von Blutkulturen bei Sepsispatienten aufweist. Im Vergleich zu den anderen Zentren der MEDUSA Studie besaß das Universitätsklinikum Ulm ein Defizit in Bezug auf die Häufigkeit abgenommener Blutkulturen vor der antimikrobiellen Therapie, wohingegen Ulm eine führende Position bei der Anzahl abgenommener Blutkultursets einnahm. 66

72 Als letzten Punkt war uns positiv aufgefallen, dass Ulm die niedrigsten 28-Tage-Letalitäten von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock im multizentrischen Vergleich der MEDUSA Studie aufwies und auch nach Berechnung des standardisierten Mortalitätsverhältnisses in Ulm, im Vergleich zu den anderen Zentren, insgesamt weniger Sepsispatienten verstarben als vorhergesagt wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die MEDUSA Studie und damit auch die in dieser Arbeit betrachteten Daten aus Ulm Stärken und Schwächen haben. Die Vorteile dieser Studie sind zum einen, dass die Daten prospektiv erfasst wurden und es sich um eine multizentrische Studie handelt. Bei dieser Studie handelte es sich um eine kurzzeitige prospektive Datenerfassung, wodurch es nicht wie bei vorherigen Studien zu einer Beeinflussung aufgrund neuer Erkenntnisse und Änderungen der Therapierichtlinien gekommen war. Zum anderen wurde in dieser Studie nicht nur der Beginn der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf der Intensivstation betrachtet, sondern auch andere Orte in der Klinik beobachtet, wo die erste sepsisbedingte Organdysfunktion dokumentiert wurde. Viele frühere Studien legten ihr Augenmerk vor allem auf das Zeitintervall bis zur ersten antimikrobiellen Therapie und die Erfüllung der Surving Sepsis Campaign Richtlinien von Sepsispatienten, welche sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf der Intensivstation oder der Notfallstation befanden [22; 15; 25; 29; 40; 23]. Dazu kommt, dass unterschiedliche Krankenhaustypen mit verschiedenen Versorgungsspektren in die Studie aufgenommen wurden, sodass diese Daten verallgemeinerbar sind und die Daten nicht ausschließlich Krankenhäuser vom Maximalversorger-Typ repräsentieren. Der größte Nachteil des Ulmer Datenkollektivs ist die zu geringe Fallzahl, um statistisch signifikante Unterschiede feststellen zu können. Anhand der Ulmer Daten konnten aus diesem Grunde oft nur Hinweise für eine Tendenz und Vermutungen gegeben werden. Die Gesamtdaten der MEDUSA Studie weisen eine viel größere Patientenanzahl auf und könnten kleine Unterschiede im Überleben detektieren. Als weitere Schwäche dieser Studie ist das Fehlen einer genauen und einheitlichen Bestimmung des Zeitpunkts der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion zu nennen. Die Festlegung des Beginns der schweren Sepsis/ des septischen Schocks ist stark von der Dokumentationsstruktur des jeweiligen Krankenhauses abhängig. Werden nicht alle notwendigen Parameter für die Diagnosestellung einer Sepsis regelmäßig dokumentiert und überprüft, so kann folglich keine Diagnosestellung erfolgen, obwohl das Krankheitsbild bei dem Patienten schon lange vorliegt. Außerdem ist die Interpretation der erhobenen klinischen Parameter individuell unterschiedlich und abhängig von der subjektiven Erfahrung und dem Vorliegen anderer Grunderkrankungen. Dazu kommt, dass nicht sicher ausgeschlossen 67

73 werden kann, dass einige Patienten mit einer schweren Sepsis/ einem septischen Schock nicht erfasst wurden, obwohl sie sich in dem Beobachtungsintervall auf der Intensivstation befunden haben. Es ist anzumerken, dass es eine nicht zu unterschätzende Schwierigkeit darstellt, die einzelnen Studien miteinander zu vergleichen. Das Krankheitsbild der schweren Sepsis/ des septischen Schocks wird weiterhin anhand klinischer Parameter definiert, welche hierfür nicht pathognomonisch sind, sondern durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflussbar sind und bei den unterschiedlichsten Krankheitsbildern auftreten. Aus diesem Grund spielen die subjektive Erfahrung sowie einheitliche und regelmäßige Dokumentation der benötigten Parameter eine große Rolle. Es wäre folglich von großem medizinischem Interesse, einen pathognomonischen und unabhängigen Parameter für die Diagnose dieses Krankheitsbildes zu identifizieren. Bei einem international einheitlich definierten Beginn der schweren Sepsis/ des septischen Schocks, könnten Einflussfaktoren wie z.b. die erste antimikrobielle Therapie in Abhängigkeit auf das Fortschreiten der Erkrankungen miteinander verglichen werden. 68

74 5. Zusammenfassung Die Sepsis stellt eine komplexe, systemische, gesundheitsschädliche Wirtsreaktion auf eine Infektion dar, welche in die schwere Sepsis und den septischen Schock übergehen kann. Dieses Krankheitsbild zählt zu den größten Problemen der medizinischen Versorgung, welches jedes Jahr Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betrifft. Aufgrund der hohen Inzidenz bei gleichzeitig schlechter Prognose besteht dringender Handlungsbedarf hinsichtlich der Schnelligkeit und Effizienz der eingeleiteten Therapie, welche maßgeblich über das Überleben dieser Patienten entscheidet. Das Ziel der hier vorliegenden Studie war es daher zu untersuchen, ob eine Verkürzung der Zeitintervalle bis zur ersten antimikrobiellen Therapie und/ oder der Fokussanierung einen relevanten Einfluss auf das 28-Tage-Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock aufweist. Wir nehmen an, dass die Patienten, welche eine rechtzeitige antimikrobielle Therapie sowie Fokussanierung erhielten, ein besseres 28-Tage-Überleben aufweisen als Patienten mit zeitlicher Verzögerung. Zudem gehen wir davon aus, dass sich im Universitätsklinikum Ulm eine Verbesserung der Therapie der Sepsis hinsichtlich der Zeiten der antimikrobiellen Therapie sowie der Fokussanierung in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe feststellen lässt. Diese Studie repräsentiert den Teil einer bundesweiten, prospektiven, multizentrischen Kohorten-Studie mit dem Titel MEDUSA (Medical Education for Sepsis Source Control and Antibiotics). Die MEDUSA Studie wird in drei Phasen unterteilt: Observations-, Evaluations- und Implementierungsphase. Die 44 teilnehmenden deutschen Zentren wurden in der Evaluationsphase in zwei Gruppen randomisiert. Das Universitätsklinikum gehörte den Zentren der Kontroll-Gruppe an und erhielt konventionelle Weiterbildungen mit Frontalveranstaltungen. Nach der zweijährigen Evaluationsphase schloss sich die Implementierungsphase an, welche der Etablierung der am effektivsten identifizierten Weiterbildungsmaßnahmen in allen Zentren diente. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Zeitraum vom bis zum Innerhalb dieses Zeitraumes wurden 51 Patienten, welche die Kriterien einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks erfüllten und sich im Verlauf der Erkrankung auf der Anästhesiologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Ulm befanden, in die Studie aufgenommen. Der Zeitpunkt der ersten dokumentierten Organdysfunktion wurde retrospektiv anhand der dokumentierten Daten ermittelt und als Beginn der schweren Sepsis oder des septischen Schocks definiert. Die 28-Tage-Letalität wurde als primärer Endpunkt festgelegt. Zum einen konnten die Ulmer Daten mit den bereits veröffentlichten Daten von der Observationsphase der 69

75 MEDUSA Studie gegenübergestellt werden, zum anderen dienten die noch nicht publizierten Ergebnisse der Evaluations- und Implementierungsphase als Vergleich. Wir konnten anhand der von uns erhobenen Daten keinen signifikanten Einfluss des Zeitintervalls bis zur ersten antimikrobiellen Therapie auf das 28-Tage-Überleben nachweisen. Es ließ sich jedoch im Universitätsklinikum Ulm eine signifikante Verkürzung des Zeitintervalls bis zur antimikrobiellen Therapie von der Kontroll- zur Interventionsgruppe feststellen. Hinsichtlich der Zeiten bis zur Fokussanierung zeigten unsere Daten einen signifikanten Zusammenhang zum 28-Tage-Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Die Patienten, welche innerhalb von 28 Tagen verstorben waren, erhielten eine relevante Verzögerung der Fokussanierung im Vergleich zu den Überlebenden. Eine signifikante Verkürzung der Fokussanierungszeiten von der Kontroll- zur Interventionsgruppe konnten wir innerhalb des Ulmer Patientenkollektivs nicht nachweisen. Allerdings ließ sich eine Tendenz zur Reduzierung der Fokussanierungszeiten verzeichnen. Im Laufe unserer Studie zeigten wir das Vorhandensein von Defiziten in der Universitätsklinik Ulm in Bezug auf das Erfüllen der empfohlenen Therapieleitlinien auf. Anhand unserer Daten ließ sich verdeutlichen, dass Ulm Verbesserungspotential hinsichtlich der Abnahmehäufigkeiten von Blutkulturen sowie der Änderung der antimikrobiellen Therapie im Verlauf besaß. Diese Faktoren übten jedoch innerhalb des Ulmer Patientenkollektivs keinen signifikanten Einfluss auf das 28- Tage-Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock aus. Die Ulmer Daten zeigten im direkten Vergleich mit dem MEDUSA Patientenkollektiv, dass Ulm bezüglich der Zeiten bis zur antimikrobiellen Therapie und der Abnahmehäufigkeiten von Blutkulturen vor antimikrobieller Therapie Defizite aufwies. Das Universitätsklinikum Ulm nahm jedoch in Bezug auf die Anzahl abgenommener Blutkultursets sowie der Fokussanierungszeiten eine führende Position ein. Dazu kommt, dass Ulm die geringsten 28-Tage-Letalitäten besaß und die tatsächliche Mortalität deutlich unter dem SAPS II vorhergesagten Wert lag. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für eine frühzeitige antimikrobielle Therapie und eine schnellstmögliche Fokussanierung ab Diagnosestellung, um das Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock positiv zu beeinflussen. Für eine Bestätigung sowie Ermittlung genauer Zeitfenster bedarf es weiterer klinischer Studien mit größeren Patientenzahlen. Des Weiteren zeigten die Daten aus Ulm ein vorhandenes Verbesserungspotential im Erfüllen der aktuellen Therapieleitlinie auf, was eventuell im Verlauf der Implementierungsphase bereits umgesetzt wurde. 70

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83 Anhang Abbildung 22: CRF Seite 1. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos [44] 78

84 Abbildung 23: CRF Seite 2. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos [44] 79

85 Abbildung 24: CRF Seite 3. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos [44] 80

86 Abbildung 25: CRF Seite 4. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos [44] 81

87 Abbildung 26: Glasgow-Coma-Scale. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Frank Bloos [44] 82