Opioide in der Behandlung von Tumorschmerzen Nebenwirkungen und Interaktionen

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1 Opioide in der Behandlung von Tumorschmerzen Nebenwirkungen und Interaktionen Einleitung Schmerz ist zwar nur ein Symptom unter vielen, die im Rahmen einer Krebserkrankung auftreten können. Er hat aber gerade für Krebspatienten neben seiner Wirkung auf die Physis auch eine starke psychische Komponente: So ist er häufig das erste Symptom der Krebserkrankung und markiert damit den oft bleibenden Verlust der Gesundheit. Er ist aber häufig auch ein Zeichen der Tumorprogression und so die Grundlage für existenzielle Ängste. Darüber hinaus führt er zu einer Reihe von psychischen und physischen Begleiterscheinungen, die die Lebensqualität von Tumorpatienten massiv beeinträchtigen können. Eine fachgerechte Schmerztherapie muss deshalb zentraler Bestandteil jeder Tumortherapie sein. Die Prävalenz von Schmerzen bei Tumorerkrankungen ist vor allem vom Stadium der Erkrankung abhängig. Während zu Beginn der Erkrankung die Häufigkeit von Schmerzen je nach Tumortyp zwischen 30% und 60% liegt, beträgt sie bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen auf Palliativstationen bzw. Schmerzambulanzen %. Betrachtet man alle Krebsstadien zusammen, sind durchschnittlich 50% aller Krebspatienten von Schmerzen betroffen. Mehr als die Hälfte von ihnen hat dabei starke bis sehr starke Schmerzen und erleidet dadurch eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität. Für Deutschland existieren Berechnungen, wonach täglich etwa Krebspatienten eine Schmerzbehandlung benötigen. Medikamentöse Schmerztherapie Die medikamentöse Schmerztherapie setzt sich im Wesentlichen aus Nicht-Opioiden und Opioiden zusammen, deren Anwendung in einem von der WHO publizierten Stufenschema dargestellt ist (Abb.). Dieses Schema verwendet in der 1. Stufe ausschließlich nicht-opioide Analgetika, erweitert in der 2. Stufe die Analgetika durch Zugabe von schwachen Opioiden und ersetzt diese in der 3. Stufe durch stark wirksame Opioide. In allen Stufen können außerdem Koanalgetika (wie etwa Antidepressiva und Antikonvulsiva) zum Einsatz kommen. In der Schmerztherapie onkologischer Patienten hat sich gezeigt, dass nach Ausschöpfung der nicht-opioiden Analgetika (Stufe 1) die Stufe 2 der WHO-Skala häufig bewusst übersprungen wird. Diese enthält Opioide, deren analgetische Potenz kleiner als die von Morphin ist und damit kleiner als 1. Dazu gehören u.a. Codein, Dihydrocodein und Tramadol. Dies ist vor allem bei jenen Patienten sinnvoll, die eine inkurable Tumorerkrankung mit einer eher raschen Progression aufweisen, bei der zu erwarten ist, dass die Schmerzintensität im Krankheitsverlauf ständig zunehmen wird und letztlich Opioide der Stufe 3 zum Einsatz kommen werden.

2 Opioide der WHO-Stufe 3 Opioide der WHO-Stufe 3 sind in der Tabelle zusammengefasst. Sie unterscheiden sich voneinander in mehreren wesentlichen Charakteristika. So sind die lipophilen Opioide (Fentanyl, Buprenorphin) auch für die transdermale bzw. transmuköse Applikation (bukkal, sublingual, nasal) geeignet. Das Fehlen von aktiven Metaboliten und die überwiegende hepatale Clearance von Hydromorphon wiederum erlauben auch eine Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Schließlich unterscheiden sich die Opioide hinsichtlich ihrer Affinität zu den verschiedenen Opioidrezeptoren, woraus sich ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil (z.b. hinsichtlich Atemdepression) ergibt. Praxisrelevante Nebenwirkungen der Opioide Opioid-induzierte Obstipation Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung der Opioidtherapie. Das Risiko, unter Opioiden eine Obstipation zu erleiden, ist bei Schmerzpatienten im Vergleich zu Placebo auf das 3,6- Fache erhöht. Sie wird bei ca. 60% aller Patienten mit Opioiden beobachtet. Im Gegensatz zu anderen Nebenwirkungen der Opioide ist die Obstipation unmittelbar zu Therapiebeginn nicht spürbar, stellt sich aber nach wenigen Tagen ein und hält über die Dauer der Opioideinnahme an. Nach Absetzen der Opioide ist sie vollständig reversibel. Eine wesentliche Abhängigkeit der Schwere der Obstipation von der Höhe der Opioiddosis dürfte nicht bestehen. Aufgrund des Wirkmechanismus (Bindung an systemische Opioidrezeptoren in der Darmwand) tritt diese Nebenwirkung bei allen Applikationsformen (oral, s.c., i.v., i.th.) in gleicher Stärke auf. Da es schon bei niedrigen Opioiddosen und somit auch zu Beginn einer Opioidtherapie zur Obstipation kommen kann, ist eine präventive Gabe von Laxanzien (z.b. Makrogole) mit Beginn jeder Opioidtherapie indiziert und auch gut wirksam. Bei Tumorschmerzpatienten, deren Opioid-induzierte Obstipation trotz Laxanzien therapierefraktär ist (< 3 Stühle/Woche), ist die Gabe von Methylnaltrexon (Relistor ) indiziert. Dieses methylierte Naloxon verdrängt die Opioide von den Rezeptoren im Darm und antagonisiert somit deren negativen Effekt auf die Darmmotorik und die Sekretion, kann aber nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden, wodurch die Opioidbindung an die zerebralen Rezeptoren und damit die analgetische Wirkung erhalten bleiben. In einer doppelblind randomisierten Studie mit Tumorpatienten konnte gezeigt werden, dass vier Stunden nach s.c. Verabreichung von Methylnaltrexon 48% aller Patienten mit therapierefraktärer, Opioid-

3 induzierter Obstipation einen Stuhlgang haben (vs. 16% in der Placebogruppe). Dieses Ergebnis bleibt auch bei wiederholter Gabe erhalten. Eine weitere Möglichkeit, der Entwicklung der Opioid-induzierten Obstipation entgegenzuwirken, besteht in einer fixen Kombination von Opioid und Naloxon. Oral appliziertes Naloxon antagonisiert unmittelbar nach seiner Resorption im Gastrointestinaltrakt die dort vorhandenen Opioidrezeptoren, verliert aber während des first pass in der Leber fast vollständig (> 97%) seine Bindungsfähigkeit. Es kann deshalb nicht mehr an zentrale Rezeptoren binden, wodurch der analgetische Effekt einer bestehenden Opioidmedikation erhalten bleibt. Naloxon wird deshalb schon seit mehr als 20 Jahren erfolgreich zur Verhinderung der Opioid-induzierten Obstipation eingesetzt. In der Praxis besteht allerdings das Problem, dass die Naloxon-Dosis der Opioiddosis angepasst werden muss. Ist sie zu hoch, kann Naloxon nicht vollständig hepatal inaktiviert werden und vermindert dann den analgetischen Effekt der Opioide, was letztlich bis zur Auslösung von Entzugserscheinungen führen kann. Targin ist eine fixe Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2:1, die in einer rezenten prospektiv randomisierten Studie mit Tumorpatienten eine signifikante Verminderung der Obstipation gegenüber der Kombination von Oxycodon und Placebo gezeigt hat. Der analgetische Effekt war dabei in beiden Gruppen gleich. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer Tagesdosis von mg Oxycodon. Aus diesem Grund ist Targin nur bis zu einer maximalen Tagesdosis von 80 mg zugelassen, was gerade beim hohen Schmerzniveau von Tumorpatienten häufig nicht ausreichend ist. Opioid-induziertes Delir und Übelkeit Das Opioid-induzierte Delir ist eine häufige Begleiterscheinung zu Beginn einer Opioidtherapie. Es tritt in unterschiedlich starker Ausprägung vor allem in der Anflutungsphase der Opioide auf und ist durch mehr oder weniger stark ausgeprägten Kontrollverlust und Halluzinationen gekennzeichnet. In der Regel verschwindet es mit Erreichen eines stabilen Opioidspiegels. Therapeutisch sollte deshalb eine niedrig dosierte Neuroleptikatherapie, z.b. mit Haloperidol (Haldol ) 0,5 1 mg p.o. alle 8 Stunden in den ersten 24 Stunden, begleitend zur Opioidtherapie verabreicht werden. In gleicher Weise kommt es in der Anflutungsphase zum Auftreten von Übelkeit, die gut mit Metoclopramid (Paspertin ) 10 mg p.o alle 8 Stunden kupierbar ist. Die genannten Medikamente sollten präventiv gegeben werden, da sonst die Gefahr besteht, dass die Patienten wegen dieser nur passageren Beschwerden das Opioid völlig absetzen. Opioid-induzierte Atemdepression Die Atemdepression ist eine gefürchtete Nebenwirkung von Opioiden, die allerdings bei sachgerechter Anwendung in klinisch relevanter Form nicht auftritt. Vielmehr werden Opioide zunehmend gerade bei therapierefraktärer Atemnot erfolgreich und durchaus auch in hohen Dosen eingesetzt. Zur korrekten Anwendung gehören eine niedrige Anfangsdosis ( start low ), eine Dosissteigerung erst dann, wenn die Anflutungszeit der vorangegangenen Dosis verstrichen und ein stabiler Spiegel erreicht ist ( go slow ), sowie die Vermeidung eines gleichzeitigen Beginns oder einer gleichzeitigen Dosissteigerung von Sedativa, die ja ebenfalls atemdepressiv wirken. Praxisrelevante Arzneimittelinteraktionen Opioide weisen in Abhängigkeit von ihrer Struktur und Metabolisierung unterschiedliche pharmakokinetische Interaktionen mit Arzneimitteln auf, die zwar vergleichsweise selten auftreten, im Einzelfall aber auch schwere Komplikationen verursachen können.

4 Pharmakodynamische Interaktionen Generell weisen alle Opioide eine pharmakodynamische Interaktion mit sedierend wirkenden Pharmaka (Benzodiazepine und analoge Schlafmittel, sedierende Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva) sowie Alkohol auf. Durch eine additive ZNS-Hemmung kann es zum Auftreten von Hypotension, psychomotorischer Hemmung, Atemdepression und Benommenheit bis hin zur Bewusstlosigkeit kommen. Pharmakokinetische Interaktionen Morphin, Piritramid (Dipidolor ), Oxycodon (Oxycontin ) und Hydromorphon (Hydal ) weisen keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Medikamenten auf. Tramadol (Tramal ) und Pethidin (Alodan ) können ein Serotonin-Syndrom auslösen, wenn sie mit MAO-Hemmern oder SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin, Triptanen oder Sibutramin kombiniert werden. Ein Serotonin-Freisetzungssyndrom ist gekennzeichnet durch Unruhe, Verwirrtheit und Übelkeit und ist deshalb so gefährlich, weil diese Beschwerden gerade beim älteren Menschen häufig in Richtung eines demenziellen Zustandes interpretiert werden und damit falsche Therapieentscheidungen getroffen werden können. Der 5-HT3-Anatgonist Ondansetron (Zofran ) reduziert den analgetischen Effekt von Tramadol (Tramal ). Er sollte deshalb bei Patienten, die Tramadol einnehmen, nicht als Antiemetikum verwendet, sondern durch andere, nicht-interagierende 5-HT3-Antagonisten ersetzt werden (Fachinformation Zofran ; Anesth Analg 2002; 94: ). Methadon, Buprenorphin und Fentanyl werden durch CYP3A4-Induktoren wie die Antiepileptika Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital oder Phenytoin schneller abgebaut, wodurch ihre Wirkung abgeschwächt wird. Umgekehrt verstärken die Enzymhemmer Erythromycin, Clarithromycin, Azol-Antimykotika und Proteaseinhibitoren die Wirkung von Fentanyl. Erkennen und Behandeln von Durchbruchschmerzen Durchbruchschmerzen sind definiert als akut auftretende und in durchschnittlich drei Minuten zur maximalen Schmerzintensität ansteigende, hochgradige Schmerzen (~ VAS 8), die trotz ausreichender Basismedikation auftreten. Sie haben eine Dauer von durchschnittlich 30 Minuten (1 240 min) und kommen für die meisten Patienten völlig unvermittelt, also spontan. Sie können aber auch ausgelöst werden, z.b. durch Bewegungen, Belastungen oder Berührungen. Sie treten bei 40 70% aller Krebspatienten auf und vermindern die Lebensqualität der Betroffenen durch die Zunahme von Angst, Depression und Schlaflosigkeit. Grundlagen der Behandlung: Für eine Behandlung ist essenziell, dass die analgetische Wirkung rasch einsetzt. Nicht-retardierte Opioide erreichen ihre maximale analgetische Wirkung so spät, dass diese für die Abdeckung der Schmerzspitze des Durchbruchschmerzes zu spät kommt. Bisher war es nur mit der i.v. oder s.c. Gabe von Opioiden (Dosis: 1/6 der entsprechenden parenteralen Tagesdosis des Basisopioids) möglich, die Schmerzspitzen von Durchbruchschmerzen zeitgerecht abdecken zu können. Der logistische Aufwand, der für diese Applikationsform notwendig ist (Arzt/Pflege rufen, Spritze vorbereiten etc.), bewirkt allerdings in der Regel eine so starke Verzögerung der Wirkung, dass diese oft zu spät kommt. Rapid Onset Opioids (ROO) und ihre Applikationsformen: Zu den ROO zählen neben dem i.v. verabreichten Morphin das oral-transmukös (Actique ), bukkal (Effentora ) oder nasal (Instanyl ) applizierte Fentanyl. Sie alle zeichnen sich durch einen Wirkungseintritt

5 innerhalb von fünf bis zehn Minuten aus, der somit deutlich schneller ist als bei nichtretardierten oralen Opioiden und gering schneller als bei s.c. applizierten Opioiden. Dies ist u.a. dadurch begründet, dass die diesen Applikationsformen gemeinsame Resorption von Fentanyl über die Schleimhäute des Nasen- und Mundraums, den enterohepatischen Kreislauf, nicht nötig ist, sondern direkt in die venöse Zirkulation erfolgt. Die Unterschiede dieser ROO liegen in ihrer Applikation, die entweder als Nasenspray (Instanyl ), als Tablette, die in den bukkalen Schleimhautrecessus zwischen Zahnfleisch und Wange eingebracht wird (Effentora ), oder mittels Stick, mit dem die Mundschleimhaut eingestrichen wird (Actique ), erfolgt. Ihre Differenzialindikation ist von der Patientenpräferenz (nasal oder oral), von der manuellen Geschicklichkeit des Patienten (Nasenspray, Einbringen der Tablette bukkal, Einstreichen der Mundschleimhaut) und der Beschaffenheit der Schleimhaut (schlechte Resorption bei trockener und/oder atropher Schleimhaut) abhängig. Allen gemeinsam ist, dass sie als Medikamente für Durchbruchschmerzen nur bei bestehender ausreichender Basismedikation mit Opioiden verabreicht werden können. Treten Durchbruchschmerzen spontan mehr als viermal täglich auf, sollte die Basismedikation der Opioide erhöht werden.