ebm info.at ärzteinformationszentrum Barorezeptorenstimulation bei therapieresistenter Hypertonie und Herzinsuffizienz

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1 ebm info.at ärzteinformationszentrum EbM Ärzteinformationszentrum info.at Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Donau-Universität Krems Antwortdokument zur Anfrage Barorezeptorenstimulation bei therapieresistenter Hypertonie und Herzinsuffizienz erstellt 7 / info.at/barorezeptorenstim ulation -hypertonieherzinsuffizienz

2 QUICK INFO Anfrage 1. Können Blutdruckwerte bei PatientInnen mit therapieresistenter Hypertonie mit Hilfe einer Barorezeptorenstimulations-Therapie gesenkt werden? 2. Bessern sich Herzinsuffizienz-Symptome unter einer Barorezeptorenstimulations- Therapie? Ergebnisse 1. Eine randomisierte kontrollierte Studie untersuchte bei PatientInnen mit therapieresistenter Hypertonie, ob eine elektrische Stimulation des Karotissinus mit einer Barorezeptorenstimulationstherapie (BAT: Baroreflex-Aktivierungstherapie) den Blutdruck senken kann.[1] Alle PatientInnen erhielten mindestens drei Antihypertensiva, inklusive eines Diuretikums. Bei allen StudienteilnehmerInnen wurde ein Barorezeptorenstimulationsgerät implantiert. Bei 181 PatientInnen wurde das Gerät sofort aktiviert, bei 84 PatientInnen erst 6 Monate später. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass die zusätzliche BAT der alleinigen medikamentösen Therapie überlegen war. Nach 6 Monaten wurde der systolische Blutdruck in der Gruppe A im Mittel um 16 mmhg gesenkt im Vergleich zu 9 mmhg in der Gruppe B (p=0,08). Unerwünschte Ereignisse, die mit der Implantation des Barorezeptorenstimulationsgeräts zusammenhingen, traten bei 26 % (68 von 265) der PatientInnen auf. Dabei traten Nervenverletzungen, chirurgische, respiratorische und Wundheilungs-Komplikationen auf. Die Mehrheit der Komplikationen (75%) bildete sich vollständig zurück. Die Stärke der Evidenz ist moderat, dass eine BAT nicht besser ist als eine alleinige medikamentöse Therapie, um bei PatientInnen mit therapieresistenter Hypertonie den Blutdruck zu senken. 2. Eine randomisierte kontrollierte Multicenterstudie untersuchte, ob sich bei PatientInnen mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III, durch eine BAT, Herzinsuffizenz-Symptome bessern.[2] Alle PatientInnen erhielten eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie. Von insgesamt 146 PatientInnen wurden 76 PatientInnen einer BAT zugeteilt und 70 PatientInnen der Kontrollgruppe. Nach 6 Monaten besserten sich Herzinsuffizienz- Symptome deutlicher in der BAT-Gruppe als bei allleiniger medikamentöser Therapie. Beispielsweise war der Anteil der PatientInnen, bei denen sich die Belastbarkeit nach der NYHA-Klassifikation um eine Stufe besserte, in der BAT-Gruppe höher als in der B A R O R E Z E P T O R S T I M U L A T I O N 1

3 Kontrollgruppe: 55% (35 von 64) versus 24% (13 von 54). Unter den unerwünschten Ereignissen wurden angegeben: Harnverhalt, Harnwegsinfektion, Hämatom, Vorhofarrhythmie, niedriger Blutdruck, Verschlechterung der Herzfrequenz, Pneumothorax und Zervikal-Neuralgie. Die Studie weist schwere methodische Mängel auf. Für die Berechnung der Besserung der Herzinsuffizienz-Symptome wurden nur 70 bis 80 Prozent jener PatientInnen berücksichtigt, die anfangs der Behandlungs- und der Kontrollgruppe zugeteilt wurden. Die Anzahl an PatientInnen, die ein unerwünschtes Ereignis erlitten, wurde nicht angegeben. Die Autoren geben nicht an, ob die PatientInnen oder die Untersucher verblindet waren. Bei subjektiven Endpunkte wie zb. Belastbarkeit, Lebensqualität, ist eine Verblindung notwendig, um eine Verzerrung der Ergebnisse zu vermeiden. Insgesamt ist das Verzerrungsrisiko der Ergebnisse dieser Studie hoch. Die Stärke der Evidenz ist niedrig, dass eine BAT zusätzlich zu einer medikamentösen Herzinsuffizienztherapie effektiver ist als eine alleinige medikamentöse Therapie, um Herzinsuffizienz-Symptome zu verbessern. Methoden Um relevante Studien zu finden, wurde in folgenden Datenbanken recherchiert: Cochrane Library, PubMed, UpToDate. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH (Medical Subject Headings) System der National Library of Congress ableiteten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht. Dies ist kein systematischer Review, sondern eine Zusammenfassung der besten Evidenz, die in den obengenannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche gewonnen werden konnte. Resultate 1. Eine elektrische Stimulation des Karotissinus-Baroreflex-Systems, auch Baroreflex- Aktivierungstherapie (BAT=baroreflex activation therapy) genannt, könnte bei PatientInnen mit therapieresistenter Hypertonie den Blutdruck senken. Eine randomisierte kontrollierte Studie schloß 265 PatientInnen mit therapieresistenter Hypertonie ein.[1] Therapieresistente Hypertonie wurde definiert als zumindest einmal ambulant gemessener Blutdruck von 160/80 mmhg (Durchschnitt von 5 Messungen) und einem durchschnittlichen systolischen Blutdruckwert von 135 mmhg während 24 Stunden. Alle PatientInnen erhielten mindestens drei Antihypertensiva, inklusive eines Diuretikums seit mindestens 1 Monat. Bei allen StudienteilnehmerInnen wurde ein Barorezeptorenstimulationsgerät implantiert. Ein Monat nach Implantation wurden die PatientInnen in zwei Gruppen randomisiert: Bei der Gruppe A wurde das Gerät sofort aktiviert, bei der Gruppe B wurde das Gerät erst nach 6 Monaten aktiviert. Nach 6 Monaten war der Anteil an PatientInnen, die eine Blutdrucksenkung von mindestens 10 mm Hg erreichten, in der Gruppe B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 2

4 A 54% (98 von 181), verglichen mit 46% (39 von 84) in der Gruppe B, in der die Geräte noch nicht aktiviert waren. Die Studie wurde unter der Annahme geplant, dass die Gruppe A mit jenen PatientInnen, deren Barorezeptorenstimulationsgerät aktiviert war, nach 6 Monaten um 20% effektiver ist, den Blutdruck um mindestens 10 mmhg zu senken, als die Vergleichsgruppe. Dieses Ziel wurde nicht erreicht (p=0,97). Nach 6 Monaten wurde der systolische Blutdruck in der Gruppe A im Mittel um 16 mmhg gesenkt im Vergleich zu 9 mmhg in der Gruppe B. Auch hier konnte nicht nachgewiesen werden, dass die Gruppe mit aktiviertem Barorezeptorenstimulationsgerät der Gruppe ohne Aktivierung des Barorezeptorenstimulationsgerät überlegen war (p=0,08). Unerwünschte Ereignisse, die mit der Implantation des Barorezeptorenstimulationsgeräts zusammenhingen, traten bei 26% (68 von 265) der PatientInnen auf. Dabei traten bei 9% (25 von 265) der PatientInnen Nervenverletzungen auf, die bei 5% (13 von 265) der PatientInnen zu einer permanenten Nervenverletzung mit einem Restdefizit führten. Andere unerwünschte Nebenwirkungen betrafen chirurgische Kompikationen (5%), respiratorische (2,5%) und Wundheilungs-Komplikationen (2,5%). Die Mehrheit der Komplikationen (75%) bildete sich vollständig zurück. 2. Eine randomisierte kontrollierte Multicenterstudie untersuchte, ob sich bei PatientInnen mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III, durch eine Baroreflex-Aktivierungstherapie (BAT = baroreflex activation therapy), Herzinsuffizienz-Symptome bessern.[2] Der Hintergrund für die Studie war, dass eine Aktivierung des Sympathikus und eine reduzierte Aktivität des Parasympathikus bei Herzinsuffizienz bei der Entstehung von Herzinsuffizienz-Symptomen eine Rolle spielen könnte und zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufes führen könnte.[3] Die Studie beobachtete 146 PatientInnen aus 45 Zentren innerhalb und außerhalb der USA. Alle PatientInnen erhielten eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie. Von den 146 PatientInnen wurden 76 PatientInnen einer BAT zugeteilt und 70 PatientInnen der Kontrollgruppe. Der Anteil der PatientInnen, bei denen sich die Belastbarkeit nach der NYHA-Klassifikation nach 6 Monaten um eine Stufe besserte, war in der BAT-Gruppe höher als in der Kontrollgruppe: 55% (35 von 64) versus 24% (13 von 54). Nach 6 Monaten verbesserte sich die Lebensqualität für PatientInnen, die eine BAT erhielten, um 17,4 Punkte auf einer Skala von 0 (=keine) bis 105 (=maximale Einschränkung), während sich in der Kontrollgruppe keine relevante Änderung zeigte (p<0,001). Auch die Gehstrecke während 6 Minuten verbesserte sich in der BAT-Gruppe deutlicher: Bei PatientInnen in der BAT-Gruppe verlängerte sich die Gehstrecke um 60 Meter verglichen mit 1,5 Meter in der Kontrollgruppe (p=0,004). Die Anzahl an PatientInnen, die ein unerwünschtes Ereignis erlitten, wurde nicht angegeben. Unerwünschte Ereignisse waren: Harnverhalt, Harnwegsinfektion, Hämatom, Vorhofarrhythmien, niedriger Blutdruck, Verschlechterung der Herzfrequenz, Pneumothorax und Zervikal-Neuralgie. Die Studie weist schwere methodische Mängel auf. Für die Berechnung der Besserung der NYHA-Klassifikation, der Lebensqualität und der Gehstrecke wurden nur 70 bis 80 Prozent der PatientInnen berücksichtigt, von jenen, die anfangs der Behandlungs- und der Kontrollgruppe zugeteilt wurden. Beispielsweise wurden für den Endpunkt Besserung der Gehstrecke 40% der PatientInnen in der Kontrollgruppe und 25% der PatientInnen in der BAT-Gruppe nicht B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 3

5 berücksichtigt. Die Autoren geben nicht an, ob die PatientInnen oder die Untersucher verblindet waren. Bei subjektiven Endpunkten wie zb. Belastbarkeit oder Lebensqualität ist eine Verblindung notwendig, um eine Verzerrung der Ergebnisse zu vermeiden. Insgesamt ist das Verzerrungsrisiko der Ergebnisse dieser Studie hoch. B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 4

6 Stärke der Evidenz Studientyp Endpunkt Population Intervention Kontrolle Patientenzahl Follow-Up- Dauer Ergebnis Bias Risiko Stärke der Evidenz Senkung der Blutdruckwerte Therapieresistente Hypertonie: Ambulante Messung von 160/80 mmhg 24-Stunden-Blutdruck 135 mmhg BAT + Medikamentöse Therapie Medikamentöse Therapie 1 RCT [1] n= Monate Blutdrucksenkung: BAT + Medikamentöse Therapie nicht besser als Medikamentöse Therapie alleine (p=0,97) Unklar MODERAT Behandlung mit 3 Antihypertensiva inklusive Diuretikum seit 1 Monat B A R O R E Z E P T O R S T I M U L A T I O N 5

7 Studientyp Endpunkt Population Intervention Kontrolle Patientenzahl Follow-Up- Dauer Ergebnis Bias Risiko Stärke der Evidenz NYHA III Klasse LVEF 35% BAT + Medikamentöse Therapie Medikamentöse Therapie 1 RCT [2] n= Monate Besserung um eine NYHA-Klasse: BAT-Gruppe: 55% (35 von 64) Hoch Kontrolle: 24% (13 von 54), p=0,002 Lebensqualität: Besserung der Herz- insuffizienz- Symptome BAT-Gruppe: um 17 Punkte besser (±2,8) Kontrolle: um 2 Punkte schlechter (±3,1), p<0,001 NIEDRIG MLWHFQ-Skala: Besserung der 6 Minuten-Gehstrecke: BAT-Gruppe: um 60 Meter mehr Kontrolle: um 1,5 Meter mehr, p=0,004 Unerwünschte Ereignisse Therapieresistente Hypertonie Herzinsuffizienz BAT + Medikamentöse Therapie Medikamentöse Therapie 2 RCTs [1, 2] n=411 RCT [1]: Unerwünschte Ereignisse: 26 % (68 von 265) Nervenverletzungen: 9% (25 von 265), 5% mit Restdefizit Chirurgische Kompikationen: Unklar[1] Hoch[2] NIEDRIG 5%: 13 von 265) Respiratorische Komplikationen: 2,5%: 7 von 265 Wundheilungs- Komplikationen: 2,5%: B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 6

8 Studientyp Endpunkt Population Intervention Kontrolle Patientenzahl Follow-Up- Dauer Ergebnis Bias Risiko Stärke der Evidenz 7 von 265 Rückbildung von 76% der Komplikationen (keine genaue Angabe) RCT [2]: Harnverhalt, Harnwegsinfektion, Hämatom, Vorhofarrhythmie, niedriger Blutdruck, Verschlechterung der Herzfrequenz, Pneumothorax, Zervikal-Neuralgie BAT Baroreflex-Aktivierungstherapie n Anzahl der PatientInnen LVEF Auswurf aus dem linken Ventrikel: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion NYHA New York Heart Association MLWHFQ Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire: 0 bis 105; 0=keine, 105=maximale Einschränkung B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 7

9 Hoch Moderat Niedrig Insuffizient Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes / der Intervention haben. Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. Suchstrategien Medline #1 ((baroreflex or Baroreceptor) adj2 (therap* or activation or stimulation)).ti,ab. (1087) #2 Baroreflex/ (5059) #3 (baroreflex or Baroreceptor).ti,ab.(11394) #4 exp Electric Stimulation Therapy/ (62140) #5 (2 or 3) and 4 (221) #6 ((baroreflex or Baroreceptor) adj6 electr*).ti,ab. (220) #7 1 or 5 or 6 (1373) #8 exp Hypertension/ (218888) #9 exp Heart Failure/ (92528) #10 Hypertens*.ti,ab. (339370) #11 blood pressure.ti,ab. (235391) B A R O R E Z E P T O R S T I M U L A T I O N 8

10 #12 ((heart or cardiac) adj failure).ti,ab. (125018) #13 8 or 9 or 10 or 11 or 12 (655593) #14 7 and 13 (815) #15 exp animals/ not exp humans/ ( ) #16 14 not 15 (483) #17 limit 16 to systematic reviews (6) #18 randomized controlled trial.pt. or (random* and control* and trial).ti,ab. (450645) #19 16 and 18 (38) #20 17 or 19 (44) Cochrane Library #1 ((baroreflex or Baroreceptor) near/2 (therap* or activation or stimulation)):ti,ab,kw (97) #2 [mh Baroreflex] (348) #3 (baroreflex or Baroreceptor):ti,ab,kw (789) #4 [mh "Electric Stimulation Therapy"] (4860) #5 (#2 or #3) and #4 (11) #6 ((baroreflex or Baroreceptor) near/6 electr*):ti,ab,kw (23) #7 #1 or #5 or #6 (123) #8 [mh Hypertension] (14252) #9 [mh "Heart Failure"] (5854) #10 Hypertens*:ti,ab,kw (36138) #11 blood pressure :ti,ab,kw (50782) #12 ((heart or cardiac) next failure):ti,ab,kw (13525) #13 {or #8-#12} (78768) #14 #7 and #13 (103) B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 9

11 Pubmed (not Medline) #21 Search baroreflex[tiab] AND (therapy[tiab] OR activation[tiab] OR stimulation[tiab]) (2059) #22 Search Baroreceptor[tiab] AND (therapy[tiab] OR activation[tiab] OR stimulation[tiab]) (2313) #23 Search (baroreflex[tiab] OR Baroreceptor[tiab]) AND (electric*[tiab] OR electrod*[tiab]) (843) #25 Search (#21 OR #22 OR #23) (3926) #26 Search Hypertens*[tiab] OR blood pressure[tiab] OR Heart Failure[tiab] OR cardiac failure[tiab] (586009) #27 Search (#25 AND #26) (2367) #28 Search (#27 AND pubmednotmedline[sb]) (36) Referenzen 1. Bisognano, J.D., et al., Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. Journal of the American College of Cardiology, (7): p Abraham, W.T., et al., Baroreflex Activation Therapy for the Treatment of Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Failure, (6): p Floras, J.S., Sympathetic nervous system activation in human heart failure: clinical implications of an updated model. J Am Coll Cardiol, (5): p B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 10

12 Partner Das EbM Ärzteinformationszentrum wird durch eine Kooperation des niederösterreichischen Gesundheits- und Sozialfonds und der Donau-Universität Krems ermöglicht. Disclaimer Dieses Dokument wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems - basierend auf der Anfrage eines praktizierenden Arztes / einer praktizierenden Ärztin - verfasst. Das Dokument spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. PARTNER B A R O R E Z E P T O R E N S T I M U L A T I O N 11