Bertram Wiedenmann Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum

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1 GI-Oncology Interdisziplinäres Update, Wiesbaden, 4.Juli 2009 (Neuro)Endokrine Karzinome des Gastrointestinal-Trakts Klassifikation und Therapie Bertram Wiedenmann Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum

2 Klassifikation

3 Staging von NET Disease Stages Stage I T1 N0 M0 Stage IIA T2 N0 M0 Stage IIB T3 N0 M0 Stage IIIA T4 N0 M0 Stage IIIB any T N1 M0 Stage IV any T any N M1 Mod. Sobin LH and Wittekind Ch (2002) Rindi et al., Virchows Arch., 2006 and 2007

4 Klassifikation von NET des Gastro-Entero- Pancreatischen Systems (WHO 2000/2004) ENETS WHO Well-differentiated tumor Ki67 < 2% (G1: < 2%) Well-differentiated carcinoma Ki % (G2: 3-20%) Poorly differentiated carcinoma Ki67 > 30% (G3> 20%) Criteria for malignancy: Vascular invasion Distant metastasis Prerequisite for immunohistological proof of NET: Synaptophysin and Chromogranin A positive Klöppel et al, Ann N Y Acad Sci 2004 (1014) Ki67>20%

5 Survival in Cumulative Foregut-NET according to the TNM-Staging and Grading- System TNM-Stadium Grading stage I stage II G1 G2 stage III stage IV G3 survival time [months] survival time [months] Pape et al., Cancer 2008

6 Prognostische Relevanz des TNM-Stagings cumulative survival Foregut: Rindi et al Virchows Arch 2006 Mid- & hindgut: Rindi et al Virchows Arch 2007 Foregut-NET Mid- & Hindgut-NET stage I/II stage III I vs. II no difference I vs. III p=0.436 I vs. IV p=0.134 II vs. II p=0.379 II vs. IV p=0.094 III vs. IV p=0.040 I/II vs. III p=0.240 I/II vs. IV p=0.025 III vs. IV p=0.040 stage IV survival time [months] Pape et al Cancer 2008 Jann et al. (in prep.)

7 NET-Grading mittels Ki67-Index G1 ( 2%) G2 (3-20%) G3 (>20%) Foregut-NET Mid- & Hindgut-NET G1 G2 G1 vs. G2 p = G1 vs. G3 p < G2 vs. G3 p = G3 Pape et al Cancer 2008 Jann et al. (in prep.)

8 Therapie

9 Therapeutischer Algorithmus bei Midgut NET Gut differenziert Metastasen? nein Operation Prmarius SSA+IFN Resektion möglich? nein Carcinoid- Syndrom? ja ja Operation Biotherapie: SSA / Interferon Chemoembolisation o.a. Debulking? Radionuklid-Therapie Pasireotid (Studie) RAD 001 (Everolimus)? PD? nein nein ja Biotherapie: SSA (Interferon)? Studien Chemoembolisation o.a. Radionuklid-Terapie Chemotherapie? RAMSETE-Studie F/U stabil F/U (RAD 001)

10 PROMID Studien-Design Octreotide LAR 30 mg i.m. every 4 weeks Placebo i.m. every 4 weeks Informed consent Randomization 1:1 Continuation of treatment if no progression Month Screening Primary endpoint: time to tumor progression Therapie bis PD nach CT oder MRI (WHO) Follow-up bis ad finitum CT und/oder MRT mit blinded central reader Keine Vorbeobachtungsphase vor Therapiebeginn

11 Patienten Neu diagnostizierte, Therapie-naïve Patienten Inoperable, gut differenzierte Midgut NETs Funktional aktive und inaktive Midgut NETs Meßbarer Tumor mittels CT oder MRT

12 Endpunkte Primärer Endpunkt - TTP Sekundäre Endpunkte Überleben OR (WHO-Kriterien) Biochemical response Symptom control Quality of life Safety

13 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten Neuroendokrinen Midgut-Tumoren (PROMID) Patientencharakteristika Octreotid LAR (n=42) Placebo (n=43) Gesamt (n=85) Medianes Alter, Jahre (Range) 63.5 (54 70) 61.0 (52 67) 62.0 (54 68) Geschlecht männlich (%) 47.6% 53.5% 50.6% weiblich (%) 52.4% 46.5% 49.4% Zeit seit Diagnosestellung, Monate (Range) 7.5 ( ) 3.3 ( ) 4.3 ( ) Karnofsky-Index 80 > % 83.3% 11.6% 88.4% 14.1% 85.9% Karzinoid-Syndrom 40.5% 37.2% 38.8% Resektion des Primärtumors 69.1% 62.8% 65.9% Hepatische Tumorlast 0% >0 10% >10 25% >25 50% >50% 16.7% 59.5% 7.1% 11.9% 4.8% 11.6% 62.8% 4.7% 9.3% 11.6% 14.1% 61.2% 5.9% 10.6% 8.2% Arnold et al., 2009, JCO, Im Druck Fernmetastasierung 97.6% 97.7% 97.7% Ki-67 bis 2% 97.6% 93.0% 95.3% Chromogranin A erhöht 61.9% 69.8% 65.9%

14 Anteil Progressions-freier Patienten Biotherapie mit Somatostatinanaloga: antiproliferativ? PROMID-Studie: Octreotide verlängert das Progressions-freie Überleben bei nichtresektablen, metastasierten Midgut-G1/2-NEC Placebo: 43 Pat. / 40 Ereignisse Mediane TTP 6,03 Monate Octreotide-LAR: 42 Pat. / 26 Ereignisse Median TTP 14,26 Monate Log-Rank: p=0, HR= 0, TTP [Monate] Rinke et al JCO 2009, im Druck

15 Neuer therapeutischer Algorithmus bei Midgut NET Gut differenziert Metastasen? nein Operation Prmarius SSA+IFN Resektion möglich? nein ja Operation Chemoembolisation o.a. Debulking? Radionuklid-Therapie Pasireotid (Studie) Carcinoid- Syndrom? ja SSA (Octreotide) RAD 001 (Everolimus)? PD? nein ja SSA (Octreotide) Chemoembolisation o.a. Radionuklid-Terapie RAMSETE-Studie nein (RAD 001) F/U stabil F/U

16 Therapiealgorithmus bei pankreatischen NET (ENETS-Guidelines 2006/2007, modifiziert) G1/2 Non- funktioneller NET Progression first-line Somatostatin analogues > Interferon (Ki67 < 2%) Metastasen? Streptozotocin-basierte Chemotherapie (Ki67 < 20%) nein ja Operation Primarius SD Temozolomid plus Capecitabine (G1 und G2)? Sunitinib? Everolimus? Falconi et al. 2006, Neuroendocrinology Follow-up Radionuklid-Therapie: Andere

17 Phase III, randomisierte, Doppelblind-Studie mit Sunitinib vs Placebo in Patienten mit progredienten, gut differenzierten, malignen pancreatischen NET/C Auswahlkriterien Gut differenzierter, maligner pankreaticher NET PD in letzten 12 Monaten Keine kurative Therpieoption Ausgeglichene Patientenverteilung nach Region Europa, Asien, Amerika R A N D O M I S A T I O N 1:1 Arm A Arm B Sunitinib 37.5 mg/tag oral, kontinuierliche tägl. Gabe* Primärer Endpunkt PFS Sekundärer Endpunkt: OS, ORR, DR, TTR, Safety Placebo* *mit best supportive care N=340 ClinicalTrials.gov: NCT Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona,

18 Study Population* Patients randomized in 11 countries in Europe, Asia, and the Americas Approximately 169 patients randomized between June 2007 and April 2009 Study stopped on recommendation of an independent Data Monitoring Committee Sunitinib (n=75) Placebo (n=79) Median age, years Gender, n Male Female Race, n White Asian Other/unspecified Per local regulations, race was not routinely collected in one participating country *Preliminary results Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona,

19 Nebenwirkungen* Most common all-grade AEs in sunitinib arm Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) Diarrhö 36 (63.2) 25 (37.3) Übelkeit 30 (52.6) 16 (23.9) Erbrechen 22 (38.6) 17 (25.4) Asthenie 20 (35.1) 19 (28.4) Müdigkeit 20 (35.1) 19 (28.4) Veränderung der Haarfarbe 19 (33.3) 1 (1.5) Bauchschmerzen 18 (31.6) 23 (34.3) Appetitlosigkeit 18 (31.6) 13 (19.4) Neutropenie 17 (29.8) 3 (4.5) Palmar plantar Erythrodysesthesie 17 (29.8) 2 (3.0) Häufigste Grad 3 4 NW im Sunitinib Arm Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) Neutropenie 7 (12.3) 0 Hypertonus 5 (8.8) 0 Bauchschmerzen 4 (7.0) 7 (10.4) Diarrhö 4 (7.0) 1 (1.5) Hypoglykämie 4 (7.0) 2 (3.0) Palmar plantar Erythrodysesthesie 4 (7.0) 0 Asthenie 3 (5.3) 3 (4.5) Fatigue 3 (5.3) 6 (9.0) Leukopenie 3 (5.3) 0 Thrombocytopenie 3 (5.3) 0 Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) Grad 5 NW 3 (5.3) 3 (4.5) *Vorläufige Ergebnisse Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona,

20 Survival probability Kaplan-Meier Analyse des Progressions-freien Überlebens* Estimate of median PFS: Sunitinib, 11.1 months (95% CI: 7.4, NR) Placebo, 5.5 months (95% CI: 3.5, 7.4) Hazard ratio % CI: 0.243, p< Sunitinib Placebo Efficacy endpoint variable value (months) Placebo, n Sunitinib, n *Vorläufige Ergebnisse Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona,

21 Therapiealgorithmus bei pankreatischen NET (ENETS-Guidelines 2006/2007, modifiziert) G1/2 Non- funktioneller NET Progression first-line Somatostatin analogues > Interferon (Ki67 < 2%) Metastasen? Streptozotocin-basierte Chemotherapie (Ki67 < 20%) nein ja Operation Primarius SD Temozolomid plus Capecitabine (G1 und G2) oder Sutent Falconi et al. 2006, Neuroendocrinology Follow-up Radionuklid Therapie: Andere

22 Therapisches Vorgehen bei non-kurativ-resektablen NEC Funktioneller NET Non-funktioneller NET Somatostatin analogue Alpha-interferon PPI (Gastrinoma) Diazoxide (Insulinoma) Chemoembolisation o.a. PRRT op. debulking? op. debulking? Gut differenziert (G1/2) SD vs. PD no TX Trials! SSA IFN??? 2nd line CTx? P STZ + 5-FU Sutent, Temozolomid/Cap. PRRT Chemoembolisation o.a. Octreotid GI Schlecht differenziert (G3) Cisplatin + Etoposid Targeted Therapies, Angiogeneseinhibitor.

23 Therapisches Vorgehen bei non-kurativ-resektablen NEC Funktioneller NET Non-funktioneller NET Somatostatin analogue Alpha-interferon PPI (Gastrinoma) Diazoxide (Insulinoma) Pasireotid Chemoembolisation o.a. PRRT op. debulking? op. debulking? Gut differenziert (G1/2) SD vs. PD no TX Trials! Lanreotid vs. Placebo SSA IFN??? P STZ + 5-FU 2nd RAD001 line CTx? (RAMSETE) Sutent, Temozolomid/Cap. PRRT Chemoembolisation o.a. Octreotid GI Schlecht differenziert (G3) Cisplatin + Etoposid Targeted Therapies, Angiogeneseinhibitor.

24 Charite, Universitätsmedizin, Berlin, CVK Vielen Dank