Typ 2 Diabetes Entscheidungshilfen für neue Therapieformen

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Claus Maus
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1 Typ 2 Diabetes Entscheidungshilfen für neue Therapieformen Fallvorstellung 31. Juli 2007 M. Guthoff, B. Gallwitz 5 Ost Medizinische Klinik IV Eberhard-Karls Universität Tübingen

2 Fall 1, Frau A. G. Pensionierte Lehrerin, 67 Jahre Typ 2 Diabetes seit ca. 6 Jahren Art. Hypertonie Fettstoffwechselstörung Adipositas Vor 24 Jahren CHE

3 Fall 1, Frau A. G. Diabetestherapie mit Metformin 2 x 500 mg, Amaryl mg Selbstgemessene BZ-Werte morgens nü mg/dl HbA1c 8,1% Nachmittags öfter Hypo's (keine Fremdhilfe)

4 Fall 1, Frau A. G. Verheiratet, lebt mit Ehemann, 3 Kinder Sozial engagiert, arbeitet morgens in Stadtbibliothek, nachmittags oft Gartenarbeit in Kleingartenkolonie Kein Nikotinkonsum, Alkohol 1 Glas Wein am Abend

5 Fall 1, Frau A. G. Patientin & Hausarzt sind nicht zufrieden mit Stoffwechseleinstellung Hausarzt möchte Basalinsulin zur Nacht zusätzlich geben, Patientin möchte dies nicht wegen Gewichtszunahme und Hypoglykämierisiko Patientin kommt zu Ihnen für 2.-Meinung

Diabetologie 2007: 2, Suppl. 2 http://www.

6 Diabetologie 2007: 2, Suppl. 2 redaktion/mitteilungen/leitlinien/ PL_DDG2007_Diabetes_Typ2

7 Stufenplan für Typ 2 Diabetestherapie! "# $ "#! % &! ' &!( ) &*) +,- $ "#! % &!.)! &!( )!) / 0(1 (!2!2 ))!3 4!!) &*)!(!!3 28!(!3!)) &*) / 0(1 +* $ "! % &! Diabetes+Stoffwechsel 11, Suppl.2 ( 2002) S.12-13

8 GLP-1 & die entero-insuläre Achse GLP-1 GIP Creutzfeldt 1979, Diabetologia 16: 75-85

9 Der Inkretineffekt Orale Glucose IV Glucose 80 Normalpersonen 0,6 80 Typ 2 Diabetes 0,6 0,5 0,5 IR-Insulin (mu/l) * * * * * * * 0,4 0,3 0,2 0,1 (nmol/l) (mu/l) * * * 0,4 0,3 0,2 0,1 (nmol/l) Zeit (min) Zeit (min) IR=immunoreaktiv Nauck 1986, Diabetologia 29; 46-52

10 GLP-1 Wirkungen bei Typ 2 Diabetes Parameter Insulinsekretion: - Erste Phase: - Inkretineffekt: Glukagon: Beta-Zellmasse: Appetit / Körpergewicht: Magenentleerung: Insulinsensivität Typ 2 Diabetes gestört fehlt vermindert Hypersekretion vermindert gesteigert normal / (beschleunigt?) Resistenz GLP-1 Wirkung gesteigert wieder hergestellt wieder hergestellt Hemmung der Sekretion gesteigert (Tierexp., in vitro) verringert verlangsamt kein direkter Effekt

11 Spaltung / Abbau von GLP-1 DPP-4 GLP GLP-1(9-37) (inaktiv, antagonistisch) mögliche Auswege 1) Langwirkende, DPP-4 resistente "Inkretin-Mimetika" 2) DPP-4 Inhibitoren / "Inkretin-Verstärker"

Inkretin Mimetika His AlaGluGly ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGluGlyGln Ala AlaLysGluPhe Ile Ala TrpLeuVal Lys Gly Arg Proteolytische Spaltung durch (DPP-4) GLP-1 amid Liraglutide His AlaGluGly 7

12 Inkretin Mimetika His AlaGluGly ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGluGlyGln Ala AlaLysGluPhe Ile Ala TrpLeuVal Lys Gly Arg Proteolytische Spaltung durch (DPP-4) GLP-1 amid Liraglutide His AlaGluGly 7 ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGluGlyGln Ala AlaLysGluPhe Ile Ala TrpLeuVal ArgGly ArgGly 7 Glu Albumin C-16 Fettsäure (Albuminbindung) Exendin-4, Exenatide, Byetta His GlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLys GlnMetGluGluGlu Ala ValArgLeuPhe Ile GluTrpLeuLysAsnGly GlyProSerSer Gly Ala ProProProSer amid

13 0.5 Exenatide: Effekt auf HbA1c (AMIGO-Studien 30 Wochen) MET SU Placebo 2 x tgl. Exenatide 5 µg 2 x tgl. Exenatide 10 µg 2 x tgl. MET + SU Änderung HbA1C (%) * -0.8 * N * -0.9 * * -0.8 * ITT population; Mean (SE); MET (n = 336), SFU (n = 377), MET + SFU (n = 733); *P <.05 vs placebo. DeFronzo RA Diabetes Care 2005; Buse JB Diabetes Care 2004; Kendall DM Diabetes Care 2005

14 Unerwünschte Wirkungen Kombinierte Ergebnisse der 30-Wochen Exenatide Phase 3 Studien Placebo (N = 483) 5 µg Exenatide (N = 480) 10 µg Exenatide (N = 483) Übelkeit Hypoglykämie Diarrhoe Erbrechen Kopfschmerz Zittrigkeit / Schwindel 18% 8% 6% 4% 6% 4% 39% 15% 11% 13% 10% 9% 48% 25% 15% 13% 7% 10% DeFronzo RA Diabetes Care 2005; Buse JB Diabetes Care 2004; Kendall DM Diabetes Care 2005

15 Exenatide vs. Insulin Glargin als zusätzliche Medikation zu OAD Exenatide Insulin glargin HbA 1c (%) % -1.1% Patienten mit HbA1c <7% (%) ITT sample; Mean ± SE BMI >30 kg/m 2 Diabetesdauer 9-10 Jahre Ausgangs-HbA1c 8,2-8,3 % % 48% 32% 25% HbA 1c < 7% HbA 1c < 6.5% Heine RJ et al, Ann Intern Med 143: , 2005

16 Exenatide vs. Insulin Glargin Exenatide Insulin Glargin Studienbeginn Ende der Studie Studienbeginn Ende der Studie Plasmaglukose (mmol/l) Nüchtern morgens Vor Mittagessen Vor Abendessen 3 Uhr nachts Nüchtern morgens Vor Mittagessen Vor Abendessen 3 Uhr nachts Heine RJ et al, Ann Intern Med 143: , 2005

17 Exenatide vs. Insulin Glargin Exenatide Insulin Glargin kg Körpergewicht (kg) * * * * * * -2.3 kg Wochen Heine RJ et al, Ann Intern Med 143: , 2005

18 Exenatide (Byetta ) Zugelassen in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen (SH) oder Kombination aus beiden (SH ggf. reduzieren oder weglassen) Initialdosis 2 x 5 µg/d s.c für 4 Wochen, dann 2 x 10 µg/d Tagestherapiekosten ca Indikation: Gewichtsprobleme, Hypoglykämieprobleme

19 Einfache Dosierung in Standard-Dosis

20 Fall 2, Herr F. H. 45-jähriger Außenhandelskaufmann viel auf Reisen im Auto, unregelmäßiger Tagesablauf Seit 2 Jahren Diabetes Metformin 2 x 1000 mg Vater verstorben mit 67 Jahren an Schlaganfall, Mutter "Alterszucker" Kommt zum "Check-up" Zigaretten ca. 20 PY, abends "2-3 Bier"

21 Fall 2, Herr F. H. Bauchumfang 98 cm; BMI 30,8 kg/m 2 RR 142 / 94 mmhg Ruhepuls 80 / min HbA1c 7,2% Gesamtcholesterin 220 mg/dl, HDL 32 mg/dl, Triglyceride 430 mg/dl

22 Fall 2, Herr F. H. 3 Monate später nach Schulung: HbA1c 7,3%, selbstgemessene Blutzuckerwerte: morgens nü. 130 mg/dl, postpranidal bis 220 mg/dl Vor 4 Wochen Coro & Stentimplantation nach instabiler Angina

23 Fall 2, Herr F. H. Therapie: Metformin 2 x 1000 mg Nifedipin ret. 3 x 20 mg Clopidogrel & ASS Simvastatin 10 mg/d

24 Fall 2, Herr F. H. Prozedere wg. Typ 2 Diabetes?

25 DPP-4 Inhibitoren Pharmakokinetische Profile Enzym DPP-4 DPP-8 DPP-9 DPP-2, DPP-7 FAP PEP APP Sitagliptin IC 50 (nm) > > > > > Vildagliptin IC 50 (nm) > Strukturen Barnett A, Int J Clin Pract 60: , 2006

26 Sitagliptin Monotherapie Einschlußkriterien: 7% 10%, 24 Wochen Aschner P et al, Diabetes Care 29; , 2006

27 Sitagliptin und Glipizid als Zusatz zu Metformin HbA1c Nüchtern BZ Gewicht Nauck MA et al. Diabetes Obesity Metab 9; , 2007

28 Inkretinmimetika und DPP-4 Inhibitoren Eigenschaften / Wirkung Inkretin-Mimetika DPP-4 Inhibitoren Einnahmemodus Subkutan Oral Erreichte "GLP-1" Spiegel Stimulation der Insulinsekretion ausschließlich durch GLP-1 Wiederherstellung des Ablaufs der Insulinsekretion (2 Phasen) Erhaltene Gegenregulation durch Glukagon bei Hypoglykämie Hemmung der Magenentleerung pharmakologisch Ja Ja Ja Ja physiologisch Wahrscheinlich nicht nur GLP-1 Ja Ja Kaum Entwicklung des Körpergewichts Unerwünschte Wirkungen Gewichtsverlust möglich Übelkeit Antikörperbildung (?) Gewichtsneutral Keine bekannt

29 Inkretin-basierte Therapieansätze bei Typ 2 Diabetes Potential zur Normalisierung der Glukose / des HbA1c Glukoseabhängiger Effekt, keine Hypoglykämien vielfacher Wirkansatz (z. B. Glukagon, Magenentleerung, ZNS) Günstige Gewichtsentwicklung Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen / große therapeutische Breite Inselzellregeneration: Effekt auf die Progression des Typ 2 Diabetes?

30 Ausblick Offene Fragen Die Unterschiede der Wirkungsweise von Inkretin- Mimetika und DPP-4 Inhibitoren? Die mögliche Rolle von GLP-1 basierten Therapien als Monotherapie oder in prädiabetischen Stadien? Andere mögliche Indikationen der GLP-1 basierten Therapien? (z.b. Transplantation, Kardioprotektion)

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