Zoom sur la génétique moléculaire
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- Hertha Falk
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1 11 Kathrin Zimmermann und Stefan Balabanov 1 Fokus Molekulargenetik Der Erkenntnisstand über molekulargenetische Veränderungen bei hämatologischen Erkrankungen hat nicht nur das Verständnis der pathobiologischen Prozesse massgeblich beeinflusst, sondern ist auch für eine gezielte Diagnosestellung unerlässlich. Darüber hinaus ermöglicht das Wissen über molekulargenetische Veränderungen gezielte Follow-up-Untersuchungen, die Abschätzung der Prognose und lässt Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von zielgerichteten, personalisierten Therapien zu. Die Bedeutung dieser molekulargenetischen Veränderungen zeigt sich darin, dass im Vergleich zu der vorgängigen WHO-Klassifikation weitere Mutationen in die Klassifikation hämatologischer Neoplasien einfliessen. In diesem Beitrag möchten wir nach einer kurzen Darstellung der aktuellen molekulargenetischen Methoden insbesondere auf die molekulargenetischen Neuerungen in der aktuellen WHO-Klassifikation eingehen. Wir werden dabei die myeloischen und lymphatischen Neoplasien getrennt diskutieren und uns dabei auf die Entitäten konzentrieren, bei denen es zu relevanten Neuerungen gekommen ist. Zoom sur la génétique moléculaire Une multitude de nouvelles altérations génétiques moléculaires ont été intégrées dans la classification OMS 2016 actuelle des néoplasies hématologiques, ce qui souligne l importance d un diagnostic génétique moléculaire suffisant. Ces altérations définissent en partie certaines maladies ou aident à mieux évaluer le pronostic des patients. La pertinence clinique de bon nombre des mutations citées reste toutefois encore indéterminée et des études cliniques supplémentaires intégrant un vaste diagnostic génétique moléculaire sont nécessaires pour clarifier les questions ouvertes. Übersicht der häufigsten Methoden zur Identifikation von Genvariationen in der molekulargenetischen Diagnostik Um die Bedeutung molekulargenetischer Veränderungen sicher beurteilen zu können, bedarf es einer soliden Kenntnis der aktuell verfügbaren Technologien zur Identifizierung und von Mutationen. Die Identifizierung der Nukleotidabfolge mit der von Sanger entwickelten Kettenabbruchmethode hat die Ära der Genomforschung eingeleitet. Bei der Sanger-Sequenzierung wird mittels DNA-Polymerase basierend auf dem zu sequenzierenden DNA- Einzelstrang ein neuer komplementärer DNA-Strang synthetisiert, die Reihenfolge der so eingesetzten Nukleotide erlaubt uns die ursprüngliche DNA-Sequenz zu rekonstruieren. Durch Abgleich mit öffentlichen Datenbanken können so mögliche Mutationen ermittelt werden. Die mit der Sanger-Sequenziermethode assoziierten Limitationen (hohe finanzieller und zeitlicher Aufwand, limitierte Sensitivität) werden bei unterschiedlichsten Sequenziermethoden der nächsten Generation («Next generation sequencing», NGS) durch 1 Dr. Kathrin Zimmermann und PD Dr. med. Dr. rer. nat. Stefan Balabanov, Klinik für Hämatologie, Zentrum für Hämatologie und Onkologie, UniversitätsSpital Zürich. eine immense Parallelisierung überwunden. Während beim NGS der 2. Generation die DNA-Moleküle vor der eigentlichen Sequenzierung zunächst immobilisiert und dann monoklonal amplifiziert werden müssen (z.b. Illumina und Ion Torrent), werden beim NGS der 3. Generation direkt einzelne DNA-Moleküle sequenziert (z.b. Pacific Biosciences und Oxford Nanopores). In der hämatologischen Routine-Diagnostik sind insbesondere NGS-Analysen mit vorausgehender Anreicherung krankheitsrelevanter Genregionen («targeted sequencing») mittlerweile ein fester Bestandteil geworden. NGS hat aber die PCR (polymerase chain reaction) nicht verdrängt, sondern erweitert das Spektrum der molekulargenetischen Methoden. Insbesondere wenn definierte DNA-Sequenzen auf bekannte und häufig vorkommende Mutationen (Hotspot- Mutationen) untersucht werden sollen, kann dies sehr schnell und kostengünstig mit einer qualitativen oder quantitativen PCR erreicht werden. Prinzipiell wird die PCR meist so aufgebaut, dass Mutationen entweder zu unterschiedlich langen PCR-Produkten führen (bei Insertions- bzw. Deletionsmutationen), zu Strukturen, die sich bei der kapillarelektrophoretischen Gelelektrophorese andersartig verhalten (Heteroduplexe), zu mehr Produkten (Überexpression) oder dass erst das Vorliegen einer Mutation ermöglicht, ein PCR-Produkt zu amplifizieren. Während eine Endpunkt-PCR nur eine semiquantitative Aussage erlaubt, kann bei einer quantitativen Echtzeit-PCR (qpcr) eine relative mit einer Standardkurve gemacht werden. Im Gegensatz dazu steht die digitale PCR, bei der durch das Aufteilen der Reaktion in bis zu Millionen Reaktionsräumen mittels Binomialoder Poisson-Verteilungen die absolute Molekülzahl im Ausgangsmaterial bestimmt werden kann, ohne dass eine Standardkurve notwendig ist. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Vor- und Nachteile sowie die Sensitivität der aktuell gängigen molekulargenetischen Methoden. Neue molekulargenetische Aspekte in der WHO-Klassifikation myeloische Neoplasien und akute n Erkenntnisse über molekulargenetische Veränderungen wurden sowohl bei myeloischen (Arber et al., 2016) als auch bei lymphatischen Neoplasien (Swerdlow et al., 2016) in die neue WHO-Klassifikation 2016 miteinbezogen, sie dienen als diagnostisches Kriterium, erlauben eine bessere Prognose bzw. sind für gewisse Entitäten charakteristisch oder gren-
2 12 PIPETTE SWISS LABORATORY MEDICINE NR. 1 FEBRUAR 2017 PCR-basierte Untersuchungen Sequenzierungen Vorteil Schnell (2 bis 4h) qpcr und dpcr für MRD Eine Untersuchung ersetzt viele einzelne PCR-Ansätze Nachteil Zunehmende Anzahl der zu untersuchenden Gene ist längerfristig mit den bisher eingesetzten Methoden nur unter enormem Aufwand zeitnah zu bewerkstelligen Zeitaufwendig Datenerhebung (bei NGS) ist abhängig von einer komplexen bioinformatischen Auswertung Endpunkt-PCR qpcr Digitale PCR Sanger NGS Beschreibung Semi-quantitative Bestimmung der elektrophoretisch aufgetrennten PCR-Produkte Sequenzierung mit der Kettenabbruch- Methode Sequenzierung mit «Sequencing-by- Synthesis»-Methode Relative (absolute über Standardkurve) durch Messung der Fluoreszenz (z.b. mit TaqMan-Sonden) zen eine provisorische Entität ab. Die in der aktuellen WHO-Klassifikation neu implementierten Mutationen sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengefasst. Dabei ist aber klar hervorzuheben, dass die molekulargenetische Diagnostik einen Teil der integrativen Diagnostik darstellt und nur im Zusammenhang mit den anderen in diesem Heft diskutierten Methoden eine Diagnose ermöglicht. Eine abschliessende Diagnose, welche allein auf der Mutationsanalyse beruht, ist trotz neuer NGS-Technologien weiterhin nicht möglich. Neuerungen finden sich bei den myeloproliferativen Neoplasien, den myelodysplastischen/ myeloproliferativen Neoplasien, den myelodysplastischen Syndromen sowie der akuten myeloischen. Diese Entitäten werden im Folgenden näher diskutiert. Myeloproliferative Neoplasien (MPN) Bei der Kategorie der MPN hat sich bei der Klassifikation nicht viel verändert, die Integration der CALR- Mutation zusätzlich zu den schon bekannten Mutationen in JAK2 und MPL sind diagnostisch und auch prognostisch entscheidend bei Patienten mit einer essentiellen Thrombozythämie oder einer primären Myelofibrose. Die CSF3R-Mutation ist sehr stark mit der chronischen neutrophilen (CNL) assoziiert und findet sich bei ca. 60% der CNL-Patienten. Der Nachweis dieser Mutation kann zur Diagnose der CNL verwendet werden und gilt als diagnostisches Kriterium. Absolute ohne Standardkurve durch Messung der Fluoreszenz (z.b. mit TaqMan- Sonden) Sensitivität ca. 1 10% ca. 0,01-0,1% ca. 0,01-0,1% ca. 10% ca. 1-5% Anwendung in der hämatologischen Diagnostik Nachweis von Mutationen in definierten Gensequenzen Nachweis einer Mutation (z.b. JAK2 p.val617phe) / Translokation (BCR-ABL1) Quantitativer Verlauf von Mutationen / Translokation im Rahmen der Verlaufs- Untersuchungen Quantitativer Verlauf von Mutationen / Translokation im Rahmen der «Minimal residual disease»- Untersuchungen Screening krankheitsspezifischer Gensequenzen mit «targeted sequencing» Tabelle 1: Vergleich der gängigsten Methoden der molekulargenetischen Diagnostik Myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN) In diesen häufig schwierig zu diagnostizierenden Entitäten liefern nun in der aktuellen WHO-Klassifikation neue Mutationen diagnostische und prognostische Informationen. Wie bei der CNL kann selten auch bei Patienten mit atypischer chronischer myeloischer (acml) eine CSF3R- Mutation nachgewiesen werden, weitaus häufiger finden sich bei dieser Entität allerdings Mutationen in den Genen SETBP1 und/oder ETNK1 und können zur Abgrenzung gegenüber der CNL herangezogen werden. Bei der chronischen myelomonozytären (CMML) sind in der aktuellen Klassifikation eine Vielzahl von mutierten Genen erwähnt. Diese gelten nicht als dia gnostisches Kriterium, helfen aber bei der prognostischen Beurteilung der Erkrankung und können bei einem unauffälligen Karyotyp zur Abgrenzung gegenüber reaktiven Veränderungen nützlich sein. Bei 80% der CMML Patienten sind Mutationen in den Genen SRSF2, TET2, und/oder ASXL1 nachgewiesen worden, darüber hinaus sind Mutationen in den Genen SETBP1, NRAS/ KRAS,, CBL und häufig mit einer CMML assoziiert. Die myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) ist assoziiert mit Mutationen in SF3B1, oft auch in Kombination mit Mutationen in JAK2 und seltener mit CALR und MPL. Im Gegensatz zum MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS) reduziert aber die Anwesenheit der SF3B1- Mutation nicht den zur Diagnose geforderten Anteil an Ringsideroblasten (15%). Auch bei der juvenilen myelomonozytären (JMML) weisen fast 90% der Patienten somatische Mutationen bzw. Keimbahnmutationen in den Genen PTPN11, KRAS, NRAS, CBL oder NF1 auf. Myelodysplastische Syndrome (MDS) Für die myelodysplastischen Syndrome sind in der WHO-Klassifikation 2016 eine Vielzahl von neuen molekulargenetischen Veränderungen aufgeführt. Diese Mutationen können insbesondere bei der Abgrenzung dieser Entität gegenüber Dysplasien und Zytopenien, die durch Infekte oder Medikamente bedingt sind, hilfreich sein und die Klonalität der Hämatopoiese aufzeigen. Die aktuell im Vordergrund stehende Bedeutung ist allerdings die prognostische Wertigkeit einzelner Mutationen. Der Nachweis von somatischen Mutationen in den Genen SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A,, U2AF1, TP53 und ist indikativ für das Vorliegen einer klonalen Hämatopoiese, dabei prognostisch ungünstig sind insbesondere Mutationen in SRSF2,, TP53,, ASXL1 und DNMT3A. Dabei ist differentialdiagnostisch zu berücksichtigen, dass insbesondere bei älteren Menschen beim Nachweis dieser Mutationen auch eine sogenannte «clonal hematopoiesis of indeterminate potential CHIP» vorliegen kann, ohne dass die Kriterien für ein MDS erfüllt sind. Dies gilt im Besonderen für die somatischen Mutationen in den Genen DNMT3A, TET2 und ASXL1. Aus diesem Grund ist es aktuell nicht möglich, die Mutationen als MDS-definierend zu bezeichnen. Eine besondere Bedeutung kommt der SF3B1- Mutation bei der Diagnose eines MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS) zu. Ist dieses Gen mutiert, sind nun neben anderen Kriterien nur noch 5% und nicht mehr 15% Ringsideroblasten gefordert. Akute myeloische n (AML) Durch umfassende Exome-Sequenzierung von Patienten mit akuten myeloischen n wurden in den
3 13 letzten Jahren eine Vielzahl an molekulargenetischen Veränderungen entdeckt. Zu den am häufigsten mutierten Genen gehören FLT3, NPM1, DNMT3A, NRAS, TET2, IDH2, CEBPA,, PTPN1, IDH1, ASXL1 und SRSF2. Als unabhängige, ungünstige Prognosefaktoren bei AML gelten Mutationen in KIT, FLT3,, WT1, ASXL1, DNMT3A und TP53, wobei sich Mutationen in CEBPA (allerdings nur biallelisch) und NPM1 prognostisch günstig auswirken. Neu werden AML mit mutiertem als provisorische Entität angesehen und Mutationen in CEBPA und NPM1 als neue Entität eingestuft. Auch führt gemäss der neuen Klassifikation der Nachweis einer Dysplasie auf mindestens zwei Zellreihen bei der gleichzeitigen Präsenz einer NPM1- oder CEBPA-Mutation nicht mehr zur Diagnose einer AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen. Ebenfalls zu erwähnen sind myeloische Proliferationen beim Down-Syndrom, welche mit Mutationen in GATA1 und dem JAK-STAT-Signalweg assoziiert sind. Myeloische Neoplasien bei prädispositionierenden Keimbahnmutationen Neu werden in der WHO-Klassifikation 2016 auch myeloische Erkrankungen, welche auf dem Boden einer prädispositionierenden Keimbahnmutation in den Genen CEBPA, DDX41,, ANKRD26, ETV6 oder GATA2 entsteht, miteinbezogen. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Primäre Myelofibrose CALR Essentielle Thrombozytopenie CALR Chronische Neutrophilen- CSF3R (p.thr618ile oder andere aktivierende Mutationen) Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) Chronische myelomonozytäre Atypische chronische myeloische Myelodysplastische/ myeloproliferative Neoplasie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose Juvenile myelomonozytäre SRSF2 TET2 ASXL1 SETBP1 NRAS/KRAS CBL SETBP1 ETNK1 SF3B1 PTPN11 KRAS/NRAS CBL NF1 Assoziation (80% für SRSF2, TET2, ASXL1) ASXL1 ist bei CMML mit schlechter Prognose assoziiert Abgrenzungskriterium zur CNL (CSF3R wird bei weniger als 10% der Patienten nachgewiesen) (nicht zwingend erforderlich) (bei somatischer PTPN11-, KRAS-, NRAS- oder NF1- oder Keimbahn-CBL-Mutation LOH) Myelodysplastic syndromes (MDS) Myelodysplastisches Syndrom SF3B1 TET2 SRSF2 ASXL1 DNMT3A U2AF1 TP53 Myelodysplastisches Syndrom mit Ringsideroblasten SF3B % der MDS-Patienten weisen diese Mutationen auf, prognostisch ungünstig sind dabei SRSF2,, TP53,, ASXL1 und DNMT3A TP53-Mutationen sind mit schlechtem Ansprechen auf Lenalidomid assoziiert Diagnosekriterium bei Vorliegen von nur 5% Ringsideroblasten der kernhaltigen Zellen der Erythropoiese Prognostisch günstig Acute myeloid leukemia (AML) and related neoplasms Akute myeloische mit biallelisch mutiertem CEBPA CEBPA Definiert eine eigenständige Entität, prognostisch günstig (nur bei biallelischen Mutationen) Akute myeloische mit mutiertem NPM1 NPM1 Definiert eine eigenständige Entität, prognostisch günstig Akute myeloische mit mutiertem * Prov. Entität, - Mutationen sind mit schlechter Prognose assoziiert Myeloische Proliferationen bei Down-Syndrom GATA1 JAK-STAT Myeloid neoplasms with germ line predisposition Ohne vorgängige Erkrankung Keimbahnmutationen Definiert eigenständige oder Organdysfunktion in CEBPA, DDX41 Entitäten Mit vorgängiger Keimbahnmutationen Definiert eigenständige Thrombozytenstörung in, ANKRD26, Entitäten Mit anderen vorgängigen Organdysfunktionen ETV6 Keimbahnmutationen in GATA2 Definiert eigenständige Entität Tabelle 2: Übersicht der Änderungen bei der WHO-Klassifikation myeloischer Neoplasien und akuter n (Arber et al., 2016). Lymphatische Neoplasien Auch bei den lymphatischen Neoplasien sind neue molekulargenetische Veränderungen in die WHO-Klassifikation 2016 aufgenommen worden. Die erwähnten Mutationen helfen bei der diagnostischen Abgrenzung spezifischer Neoplasien und können wie bei den myeloischen Neoplasien einen wichtigen Beitrag zur prognostischen Beurteilung liefern. Reife lymphoide B-Zell-Neoplasien Der Nachweis der BRAF-Mutation p.val600glu kann bei fast allen Patienten mit der klassischen Haarzellleukämie nachgewiesen werden, nur selten findet sich die Mutation auch bei Patienten mit splenischem Marginalzonenlymphom. Im Vergleich dazu findet sich bei der Haarzellleukämie-Variante die BRAF-Mutation nicht. Hier können dagegen bei fast allen Patienten Mutationen in MAP2K1 gefunden werden. Von ver-
4 14 PIPETTE SWISS LABORATORY MEDICINE NR. 1 FEBRUAR 2017 gleichbarer Wichtigkeit ist der Nachweis der somatischen MYD88-Mutation p.leu265pro bei Patienten mit einem Morbus Waldenström (MW) bzw. einem lymphoplasmozytischen Lymphom (LPL). Bei diesen Entitäten kann die Mutation in mehr als 90% der Fälle nachgewiesen werden. Auch bei einem IgM-MGUS findet sich im Vergleich zu einem IgA- bzw. IgG-MGUS häufig diese Mutation (ca. 50%) und zeigt ein erhöhtes Progressionsrisiko auf. Ähnlich verhält es sich mit den etwas weniger häufigen CXCR4-Mutationen. Auch diese werden beim MW, LPL (30%) und dem IgM-MGUS (20%) detektiert und kommen nicht bei einem IgA- oder IgG-MGUS vor. Es sei aber darauf hingewiesen, dass diese genetischen Läsionen nicht absolut spezifisch für die beschriebenen Entitäten sind. Bei der CLL und SLL wurden nicht Entität-definierende Mutationen beschrieben, allerdings werden Mutationen in den Genen TP53, NOTCH1, SF3B1 und BIRC3 als prognostisch ungünstige Faktoren beschrieben. ATM ist bei 40 75% und CCND1 bei 35% der Patienten mit einem Mantelzelllymphom mutiert, weitaus weniger häufig findet sich bei diesen Patienten auch eine NOTCH1- oder NOTCH2-Mutation. Bei ca. 70% der Patienten mit einem Burkittlymphom wird eine Mutation in den Genen TCF3 oder ID3 nachgewiesen. Sowohl beim follikulären Lymphom (häufig assoziiert mit Mutationen in CREBBP, KMT2D und ) als auch beim grosszelligen B-Zell-Lymphom (häufig assoziiert mit Mutationen in TP53, B2M, CD58, CREBBP/EP300, KMT2D/C, MEF2B,, MYD88, CD79A, CARD11, TNFAIP3, BCL2 und BCL6) gibt es viele Erkenntnisse über molekulargenetische Veränderungen, noch sind diese neuen Erkenntnisse aber nicht in die neue WHO-Klassifikation miteinbezogen worden, und die klinische Bedeutung ist noch nicht ausreichend geklärt. Reife lymphoide T- und NK-Zell- Neoplasien STAT3 sind bei ca. 30% der T-«Large Granular Lymphocyte»- (LGL) zu finden. STAT5B-Mutationen sind deutlich seltener, grenzen aber Mature B-cell neoplasms Chronisch-Lymphatische / Small TP53, NOTCH1, SF3B1, BIRC3 Prognostische ungünstige Marker Lymphocytic Lymphoma Haarzellleukämie BRAF (p.val600glu) Haarzellleukämie Variante Lymphoplasmozytisches Lymphom/Morbus Waldenström/IgM-MGUS MAP2K MYD88 p.leu265pro wahrscheinlich diejenigen Patienten mit einem aggressiveren klinischen Verlauf ab. STAT3- und STAT5B-Mutationen sind nicht spezifisch und werden auch mit anderen Entitäten assoziiert (z.b. hepatosplenisches Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom und Mutiertes BRAF ist ein therapeutisches Target (Vemurafenib) MAP2K Mutationen werden bei der Hälfte der Patienten mit der Haarzellleukämie Variante nachgewiesen, prognostische Bedeutung CXCR4, prognostische Bedeutung Mantelzelllymphom ATM, CCND1 und 40-75% mit Mutation in ATM, NOTCH 1/2 35% mit Mutation in CCND1, 15% mit Mutation in NOTCH 1/2, klinische Bedeutung noch unklar Follikuläres Lymphom CREBBP, KMT2D, 20-25% mit Mutation in, ca. 60% mit Mutation in CREBBP, ca % mit Mutation in KMT2D, klinische Bedeutung noch unklar Burkitt-Lymphom TCF3, ID3 70% mit Mutation in TCF3 oder ID3 Mature T and NK neoplasms T-«Large Granular Lymphocyte» STAT3 und STAT5B Mutationen Aggressiver, klinischer Verlauf, insbesondere STAT5B Mutationen STAT3 und STAT5B Mutationen werden auch mit anderen Entitäten assoziiert Angioimmunoblastisches T- Zell-Lymphom TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA und CD28 Assoziation, aber kein Periphere T-Zell Lymphome, NOS KMT2D, TET2, KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, ARID2, TNFAIP3, APC, CHD8, ZAP70, NF1, TNFRSF14, TRAF3, TP53, FOXO1, BCORL1 und ATM Assoziation, aber kein Histiocytic and dendritic cell neoplasms Histiozytisches Sarkom, BRAF (p.val600glu) insgesamt nicht geklärt, Langerhans-Zell- Histiozytose, vermutlich assoziiert mit einem aggressiveren Verlauf, disseminierte Erdheimmögliches therapeutisches Ziel Chester-Erkrankung, disseminiertes juveniles Xanthogranulom, disseminiertes follikulären dendritischen Sarkom Tabelle 3: Übersicht der Änderungen bei der WHO Klassifikation für reife lymphoide, histiozytische und dendritische Neoplasien (Swerdlow et al., 2016) kutanes T-Zell-Lymphom). Beim Angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (AITL) werden häufig Mutationen in TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA und CD28 nachgewiesen und beim peripheren T-Zell-Lymphom Mutationen in den Genen KMT2D, TET2,
5 15 KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, ARID2, TNFAIP3, APC, CHD8, ZAP70, NF1, TNFRSF14, TRAF3, TP53, FOXO1, BCORL1 und ATM. Die klinische Bedeutung dieser Mutationen ist bislang allerdings nicht gut verstanden. Histiozytische und dendritische Neoplasien Für diese seltenen Entitäten ist insbesondere das Vorliegen einer BRAF p.val600glu erwähnenswert. Diese Veränderung wurde bei folgenden Entitäten dieser Gruppe beschrieben: histiozytisches Sarkom, Langerhans- Zell-Histiozytose sowie disseminierte Formen der Erdheim-Chester-Erkrankung, des juvenilen Xanthogranuloms und des follikulären dendri- tischen Sarkoms. Das Vorliegen der Mutation kann als therapeutische Zielstruktur genutzt werden und ist teilweise mit einer aggressiveren Erkrankung verbunden. Zusammenfassung In die aktuelle WHO-Klassifikation 2016 für hämatologische Neoplasien sind eine Vielzahl von neuen molekulargenetischen Veränderungen aufgenommen worden und heben die Bedeutung einer suffizienten molekulargenetischen Diagnostik hervor. Diese Veränderungen definieren teilweise bestimmte Erkrankungen oder helfen, die Prognose der Patienten besser zu beurteilen. Für viele der erwähnten Mutationen bleibt die klinische Bedeutung allerdings noch unklar, und weitere klinische Studien unter Einschluss einer breiten molekulargenetischen Diagnostik sind notwendig, um die offenen Fragen zu klären. Korrespondenz: Literatur Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., Bloomfield C.D., Cazzola M. and Vardiman J.W. (2016). The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127, Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., Harris N.L., Stein, H., Siebert R., Advani R., Ghielmini M., Salles G.A., Zelenetz A.D., et al. (2016). The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127,
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