CUP-Syndrom: Therapie

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1 CUP-Syndrom: Therapie Harald Schmalenberg IV. Medizinischen Klinik, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Städtisches Klinikum Dresden, Standort Friedrichstadt

2 Grundsätze der Therapie des CUP-Syndroms diagnostische Abgrenzung einer primär lokalisierten Erkrankung von einer primär disseminierten Erkrankung Identifikation von Subgruppen mit günstigerer Prognose und der Möglichkeit entsprechender besonderer Therapieformen Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten liegt eine palliative Situation vor => weitestgehenden Erhalt der Lebensqualität anstreben

3 Prognostische Gruppen beim CUP Syndrom (1) 1. Patienten mit günstigerer (= spezifisch therapiebarem) CUP Syndrom: Frauen mit axillären Lymphknotenmetastasen Patienten mit osteoblastischen Knochenmetastasen und erhöhtem PSA Patienten mit einem Melanom unbekanntem Primums Patienten mit Plattenepithelmetastasen im Kopf-Hals-Bereich Frauen mit papillär-seröser Peritonealkarzinose Männer mit schlecht diff. Karzinom und Lymphknoten-MTS in der Mittellinie Patienten mit schlecht diff. neuroendokrinen Karzinom Patienten mit isolierten Plattenepithelmetastasen inguinal [Patienten mit dem Kolonkarzinom ähnlichen Tumoren (CK7-/CK20+/CDX2+] nach: Pavlidis N, Pentheroudakis G, Lancet 2012

4 Prognostische Gruppen beim CUP Syndrom (2) 2. Patienten mit ungünstigem CUP Syndrom: multiple (inoperable) viszerale Metastasen in Leber oder Lunge (Adenokarzinom) multiple Hirnmetastasen (Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom) nicht-papillärem malignem Aszites (Adenokarzinom) oder Plattenepithelkarzinom der Bauchhöhle/des Beckens multiple metastatische Osteolysen (Adenokarzinom) 3. Patienten mit molekulargenetischen Veränderungen und der Möglichkeit einer targeted therapy (?) nach: Pavlidis N, Pentheroudakis G, Lancet 2012

5 Frauen mit axillären Lymphknotenmetastasen Axilläre LK-Metastasen (CUP) Immunhistochemie Mammakarzinom Diagnose: okkultes Mammakarzinom Axilladissektion Adj. Systemtherapie Radiotherapie LAG / Mamma Kein Mammakarzinom Axilladissektion evt. adjuvante Radiotherapie nach: Schlag et al.: Interdisz. Entscheidungswege, Dt. Ärzteverlag 2011

6 Spezifische Therapie bei Patienten mit günstigerem CUP (1) Männer mit osteoblastischen Metastasen und PSA Erhöhung => Therapie analog Prostatakarzinom, wenn hormonrefraktär: Chemotherapie Patienten mit undifferenzierten neuroendokrinen Tumoren, NSE erhöht => Therapie analog zum kleinzelligen Bronchialkarzinom Rolle von VEGFR und mtor Inhibitoren bei niedriger Proliferationsrate ist unklar Patienten mit mittellinienbetonter Lymphknotenmetastasierung: Abgrenzung zum extragonadalen Keimzelltumor u. U. schwierig, kann mit AFP, ß-HCG Erhöhung einhergehen => Therapie analog zum Hodenkarzinom, platinhaltig, Prognose deutlich besser als bei anderen CUP, aber schlechter als bei extragonadalen Keimzelltumoren Pavlidis et al, Eur J Cancer 2003, Folprecht G, Der Onkologe 2013; Pavlidis et al, Lancet 2012

7 Spezifische Therapie bei Patienten mit günstigerem CUP (2) Patienten mit isolierten Plattenepithelmetastase inguinal/im Becken => Resektion mit evt. Nachbestrahlung, Prognose häufig gut Patienten mit dem Kolonkarzinom ähnlichen Tumoren (CK7-/CK20+/CDX2+): wird von vielen Autoren nicht mehr dem CUP Syndrom zugeordnet => Therapie analog zum Kolonkarzinom, aber Prognose mit med. OS von 12,5 Mon. wahrscheinlich schlechter (Hainsworth 2012) Frauen mit papillär-seröser Peritonealkarzinose: => Therapie analog zum Ovarialkarzinom im St. III oder IV med. Ansprechrate 80%, % CR-Rate Prognose gut (med. OS 36 Mon.) Pentheroudakis et al, Crit Rev Oncol Hematol 2010; Hainsworth JD et al, JCO 2012Pavlidis et al, Eur J Cancer 2003, Folprecht G, Der Onkologe 2013; Pavlidis et al, Lancet 2012

8 Spezifische Therapie bei Patienten mit günstigerem CUP (3) Patienten mit Melanommetastasen bei unbekanntem Primum Klassifikation von Melanomen mit unbekanntem Primärtumor N N1 N2 N3 M M1a M1b M1c Regionäre (Lymphknoten-) Metastasierung ein Lymphknoten mit Metastasen 2-3 Lymphknoten mit Metastasen oder Intransitmetastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen mehr als 3 Lymphknoten mit Metastasen oder verbackene regionäre Lymphknotenmetastasen oder Intransitmetastase(n) mit regionären Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen Metastase(n) in Haut, Subkutis oder nichtregionären Lymphknoten Lungenmetastasen Fernmetastase(n) anderer Lokalisation oder Fernmetastasen jeder Lokalisation mit erhöhter LDH (LDH 250 U/l) nach :Merkel et al, Der Onkologe 2013

9 Spezifische Therapie bei Patienten mit günstigerem CUP (4) Patienten mit Melanommetastasen bei unbekanntem Primum Überleben im Stadium III (lokoregionäre Metastasierung) mit und ohne Resektion => Therapie analog zum Melanom, Resektion bei lokoregionären MTS zu bevorzugen nach :Merkel et al, Der Onkologe 2013

10 Patienten mit Plattenepithelmetastasen im Kopf-Hals-Bereich (1) Galloway et al, JCO 2015

11 Patienten mit Plattenepithelmetastasen im Kopf-Hals-Bereich (2) Galloway et al, JCO 2015

12 Patienten mit Plattenepithelmetastasen im Kopf-Hals-Bereich (3) Empfohlene Therapie in Abhängigkeit vom Stadium T0N1 T0N2a neck dissection oder Radiatio < 10 pack years, p16 pos.: neck dissection oder Radiatio > 10 pack years oder p16 neg.: neck dissection mit adj. Radiatio ECS in der Biopsie: primäre Radiochemotherapie, wenn danach im PET-CT keine CR => neck dissection T0N2b T0N2c neck dissection + Radiatio oder primäre Radiochemotherapie ECS: primäre Radiochemotherapie, wenn danach im PET-CT keine CR => neck dissection primäre Radiochemotherapie, wenn nach 12 Wochen im PET- CT keine CR => neck dissection der betroffenen Seite ECS: Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie (auch bei p16 pos.?) nach: Galloway et al, JCO 2015

13 Patienten mit diffusem, ungünstigem CUP-Syndrom (1) Therapievoraussetzung: guter Allgemeinzustand keine Studie hat bisher den Vorteil von Chemotherapie im Vergleich zu best supportive care geprüft med. Überleben ohne Therapie in dieser Gruppe wird mit 3-4 Monaten angegeben zwei (kleine) Studien zeigen den Vorteil von Kombinationschemotherapie im Vergleich zur Monotherapie (Lebensverlängerung 2-3 Monate, nicht signifikant) Hainsworth et al. etablierten Paclitaxel/Carboplatin als Standard 5 Phase II Studien untersuchten Platin-Taxan Kombinationen mit med. Überleben zwischen 6,5 und 16 Monaten

14 Patienten mit diffusem, ungünstigem CUP-Syndrom (2) Autor (Jahr) Briasoulis et al. (2000) Greco et al. (2002) El-Rayes et al. (2005) Pentheroudakis et al. (2008) Hundahl et al. (2010) Patienten (n) Chemotherapie 75 Carboplatin/ Paclitaxel 120 Carboplatin/ Paclitaxel/ Gemcitabine 22 Carboplatin/ Paclitaxel 47 Carboplatin/ Docetaxel 98 Cisplatin/ Paclitaxel/ Gemcitabine nur eine Lokalisation (%) RR (%) medianes Überleben (Mon.) NA NA 23 6, Studien zur Kombination Platin/Gemcitabine zeigen med. ÜL um 7,5 Monate modifiziert nach Stahl M, Der Onkologe, 2013

15 Patienten mit diffusem, ungünstigem CUP-Syndrom (3) Paclitaxel/Carboplatin vs. Gemcitabine/Vinorelbin Pac/Carbo (Arm A) Gem/Vin (Arm B) Randomisierte Ph II Studie, n = 98, Ansprechen und mos für Pac/Carbo besser Huebner G et al, Br J Cancer 2009

16 Carboplatin, Paclitaxel +/- Belinostat (Histon Deacetylase Inhibitor) A: Carboplatin/Paclitaxel/Belinostat B: Carboplatin/Paclitaxel => kein signifikanter Unterschied => kein signifikanter Vorteil für den HDAC Inhibitor Hainsworth et al, Cancer 2015

17 Was wird die Zukunft bringen? Laufende Studien ClinicalTrials.gov: 10 laufende Studien zum CUP Syndrom, z. B.: PACET-CUP Randomisierte Phase II Studie (AIO, Prof. Krämer/PD Folprecht): Carboplatin/Paclitaxel +/- Cetuximab Pembrolizumab Nicht-randomisierte Phase II Studie zur Effektivität und Sicherheit von Pembrolizumab bei CUP und anderen seltenen Tumoren (MD Anderson)

18 Zusammenfassung Diagnostische Abgrenzung zwischen lokalisierter / diffuser Erkrankung und CUP Syndromen mit /ohne spezifischen Therapieansätzen erforderlich therapeutische Zurückhaltung bei schlechtem Allgemeinzustand lokalisierte CUP können in ca % der Fälle durch Chirurgie und/oder Radiatio geheilt werden in der Systemtherapie der diffusen Erkrankung kann eine Kombination aus Platin/Taxan als Standard angesehen werden weiterführende Diagnostik zur Identifizierung von Targets, für die eine spezifische Therapie verfügbar ist, sollte immer angestrebt werden

19 Onkologisches Zentrum Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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