Bekanntmachung über die Registrierung und Zulassung von Arzneimitteln. vom 31. Oktober 2014

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1 Bekanntmachung über die Registrierung und Zulassung von Arzneimitteln vom 31. Oktober 2014 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Duale Therapie mit das Renin-Angiotensin-Sytem (RAS) beeinflussenden Arzneimitteln: Nierenversagen, niedriger Blutdruck, Hyperkaliämie Umsetzung des Durchführungsbeschlusses der EU-Kommission (2014) 6371 Betroffene Wirkstoffe: ACE-Hemmer: Benazepril, Captopril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril und Zofenopril; AIIRAs: Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan; Candesartan und Valsartan Im Risikobewertungsverfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu den das Renin- Angiotensin-(Aldesteron)-System (RAS) beeinflussenden Arzneimitteln und der Anwendung in der dualen Therapie (EMEA/H/A ) liegt der Durchführungsbeschluss der EU- Kommission (2014) 6371 vor. Er ist auf der Webseite der EU-Kommission unter Reninangiotensin-system (RAS)-acting agents benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril, zofenopril zu finden: Für folgende Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen wurde ein gesonderter Wortlaut verabschiedet: 1. ACE-Hemmer 2. AIIRAs (außer Candesartan und Valsartan) 3. Candesartan 4. Valsartan (Der außerdem ins Verfahren einbezogene Wirkstoff Aliskiren betrifft lediglich Zulassungen, die zentral von der EMA erteilt wurden.) Es ergeht folgender Bescheid Die gemäß 25 Abs. 1 AMG erteilten Zulassungen für Arzneimittel mit den oben genannten Wirkstoffen sowie Zulassungen, die gemäß 25 i.v. m. 25 b) AMG im dezentralen oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung mit Deutschland als Referenzmitgliedstaat (RMS) erteilt wurden und die Arzneimittel mit den oben genannten Wirkstoffen betreffen, werden mit Wirkung zum 1. Mai 2015 wie folgt geändert: 1

2 1. ACE-Hemmer Für Arzneimittel, die einen der Angiotensin Converting Enzyme Inhibitoren (ACE-Hemmer) Benazepril, Captopril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril oder Zofenopril enthalten, werden die aktuellen Produktinformationen wie folgt abgeändert (Einfügen, Ersetzen oder Streichen von Text soweit zutreffend): Fachinformation: Abschnitt Anwendungsgebiete Bei allen ACE-Hemmern, bei denen Abschnitt 4.1 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung Bei allen ACE-Hemmern, bei denen Abschnitt 4.2 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Abschnitt Gegenanzeigen In diesem Abschnitt ist die folgende Kontraindikation zu ergänzen: "Die gleichzeitige Anwendung von [Produktname] mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)." Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut einzufügen: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. 2

3 Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Abschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ( ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE- Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die ONTARGET Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D -Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der ALTITUDE -Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). Packungsbeilage In die entsprechenden Abschnitte ist der folgende Wortlaut einzufügen: Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten? X darf nicht <eingenommen> <angewendet werden>, wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden. 3

4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt <oder> <Apotheker> <oder dem medizinischen Fachpersonal>, bevor Sie X <einnehmen> <anwenden>. wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen: - einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (diese werden auch als Sartane bezeichnet - z. B. Valsartan, Telmisartan, Irbesartan), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben. - Aliskiren. Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen. Siehe auch Abschnitt X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden. <Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren <Arzt> <oder> <Apotheker> wenn Sie andere Arzneimittel <einnehmen> <anwenden>, kürzlich andere Arzneimittel <eingenommen> <angewendet> haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel <einzunehmen> <anzuwenden>. Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen: wenn Sie einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren einnehmen (siehe auch Abschnitte X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden" und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ). 2. AIIRAs (außer Candesartan und Valsartan) Für Arzneimittel, die einen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan oder Telmisartan enthalten, werden die aktuellen Produktinformationen wie folgt abgeändert (Einfügen, Ersetzen oder Streichen von Text soweit zutreffend): Fachinformation Abschnitt Anwendungsgebiete Bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, bei denen Abschnitt 4.1 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". 4

5 Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung Bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, bei denen Abschnitt 4.2 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Abschnitt Gegenanzeigen In diesem Abschnitt ist die folgende Kontraindikation zu ergänzen: "Die gleichzeitige Anwendung von [Produktname] mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 )) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)." Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut einzufügen: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Abschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften In diesen Abschnitt ist der folgende Wortlaut einzufügen (bei Telmisartan-haltigen Arzneimitteln, bei denen bereits in Abschnitt 5.1 ausführlich auf die ONTARGET-Studie eingegangen wird, ist der folgende Wortlaut dem vorhandenen Text, der erhalten bleiben soll, hinzuzufügen): 5

6 In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ( ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE- Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die ONTARGET Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D -Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der ALTITUDE -Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). Packungsbeilage In die entsprechenden Abschnitte ist der folgende Wortlaut einzufügen: Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten? X darf nicht <eingenommen> <angewendet werden>, wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt <oder> <Apotheker> <oder dem medizinischen Fachpersonal>, bevor Sie X <einnehmen> <anwenden>. wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen: - einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben. - Aliskiren. Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen. Siehe auch Abschnitt X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden. 6

7 <Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren <Arzt> <oder> <Apotheker> wenn Sie andere Arzneimittel <einnehmen> <anwenden>, kürzlich andere Arzneimittel <eingenommen> <angewendet> haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel <einzunehmen> <anzuwenden>. Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen: wenn Sie einen ACE-Hemmer oder Aliskiren einnehmen (siehe auch Abschnitte X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden" und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ). 3. Candesartan Für Arzneimittel, die Candesartan enthalten, werden die aktuellen Produktinformationen wie folgt abgeändert (Einfügen, Ersetzen oder Streichen von Text soweit zutreffend): Fachinformation Abschnitt Anwendungsgebiete Bei Candesartan-haltigen Arzneimitteln, bei denen Abschnitt 4.1 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Zusätzlich ist der bestehende Text für das Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz folgendermaßen abzuändern: Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1)". Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung In den Abschnitt Dosierung bei Hypertonie ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". In den Abschnitt Dosierung bei Herzinsuffizienz" ist der folgende Wortlaut einzufügen: [Produktname] kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. [Produktname] kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine 7

8 Unverträglichkeit gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und [Produktname] wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1)." Abschnitt Gegenanzeigen In diesem Abschnitt ist die folgende Kontraindikation zu ergänzen: Die gleichzeitige Anwendung von [Produktname] mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)." Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut einzufügen: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In den Abschnitt Herzinsuffizienz ist der folgende Wortlaut einzufügen: Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz Bei Anwendung von [Produktname] in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor- Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung 8

9 einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Abschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ( ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE- Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die ONTARGET Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D -Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der ALTITUDE -Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). Packungsbeilage In die entsprechenden Abschnitte ist der folgende Wortlaut einzufügen: Abschnitt 1. Was ist X und wofür wird es angewendet? X kann für die Behandlung erwachsener Patienten mit Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) und verringerter Herzmuskelfunktion angewendet werden, wenn Arzneimittel aus der Gruppe der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) nicht angewendet werden können. Bei Patienten, die trotz ACE-Hemmer-Behandlung weiterhin Beschwerden haben und kein Arzneimittel aus der Gruppe der Mineralokortikoid- Rezeptor-Antagonisten (MRA) erhalten können, kann X zusätzlich zu dem ACE-Hemmer angewendet werden. (ACE-Hemmer und MRA sind Arzneimittel zur Behandlung von Herzleistungsschwäche.) 9

10 Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten? X darf nicht <eingenommen> <angewendet werden>, wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt <oder> <Apotheker> <oder dem medizinischen Fachpersonal>, bevor Sie X <einnehmen> <anwenden>. wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen: - einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben. - Aliskiren. wenn Sie einen ACE-Hemmer zusammen mit einem Arzneimittel aus der Gruppe der so genannten Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) einnehmen. Diese Arzneimittel werden bei der Behandlung von Herzleistungsschwäche angewendet (siehe <Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln ). Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen. Siehe auch Abschnitt X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden. <Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren <Arzt> <oder> <Apotheker> wenn Sie andere Arzneimittel <einnehmen> <anwenden>, kürzlich andere Arzneimittel <eingenommen> <angewendet> haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel <einzunehmen> <anzuwenden>. Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen: wenn Sie einen ACE-Hemmer oder Aliskiren einnehmen (siehe auch Abschnitte X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden" und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ). wenn Sie eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Herzleistungsschwäche erhalten, die Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) genannt werden (z. B. Spironolacton, Eplerenon)." 10

11 4. Valsartan Für Arzneimittel, die Valsartan enthalten, werden die aktuellen Produktinformationen wie folgt abgeändert (Einfügen, Ersetzen oder Streichen von Text soweit zutreffend): Fachinformation Abschnitt Anwendungsgebiete Bei Valsartan-haltigen Arzneimitteln, bei denen Abschnitt 4.1 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Für Arzneimittel, die zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen sind, ist zusätzlich der bestehende Text für das Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz folgendermaßen abzuändern: Herzinsuffizienz Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, wenn ACE- Hemmer nicht vertragen werden oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor- Antagonisten nicht angewendet werden können (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1)". Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung Bei Valsartan-haltigen Arzneimitteln, bei denen Abschnitt 4.2 den Hinweis enthält, dass sie alleine oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet werden können, ist der folgende Querverweis einzufügen: (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)". Für Arzneimittel, die zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen sind, ist zusätzlich im Abschnitt Herzinsuffizienz der folgende Wortlaut zu ergänzen: Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz angewendet werden. Allerdings wird die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, Valsartan und einem Betablocker oder einem Kalium-sparenden Diuretikum nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden. Abschnitt Gegenanzeigen In diesem Abschnitt ist die folgende Kontraindikation zu ergänzen: Die gleichzeitige Anwendung von [Produktname] mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)." 11

12 Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut einzufügen: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. Für Arzneimittel, die zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen sind, ist zusätzlich in den Abschnitt Herzinsuffizienz der folgende Wortlaut einzufügen: Herzinsuffizienz Bei Anwendung von [Produktname] in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und [Produktname] kein klinischer Nutzen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden. Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch eine Überprüfung der Nierenfunktion umfassen (siehe Abschnitt 4.2). [Produktname] bewirkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig eine gewisse Blutdrucksenkung. Allerdings ist ein Behandlungsabbruch wegen andauernder symptomatischer Hypotonie in der Regel nicht erforderlich, sofern die Hinweise zur Dosierung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie sowie in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder dem Tod des Patienten verbunden. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von [Produktname] mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden sein kann. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. 12

13 Abschnitt Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Abschnitt Pharmakodynamische Eigenschaften In diesem Abschnitt ist der folgende Wortlaut zu ergänzen: In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ( ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE- Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die ONTARGET Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D -Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der ALTITUDE -Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). Packungsbeilage In die entsprechenden Abschnitte ist der folgende Wortlaut einzufügen, soweit zutreffend: Abschnitt 1. Was ist X und wofür wird es angewendet? X kann zur Behandlung von symptomatischer Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) bei erwachsenen Patienten angewendet werden. X wird angewendet, wenn eine Gruppe von Arzneimitteln, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) genannt werden (Arzneimittel zur Behandlung von Herzleistungsschwäche), nicht angewendet werden kann. Es kann auch zusätzlich zu ACE-Hemmern angewendet werden, wenn andere Arzneimittel gegen Herzleistungsschwäche nicht angewendet werden können." 13

14 Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von X beachten? X darf nicht <eingenommen> <angewendet werden>, wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt <oder> <Apotheker> <oder dem medizinischen Fachpersonal>, bevor Sie X <einnehmen> <anwenden>. wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen: - einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben. - Aliskiren. - wenn Sie eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Herzleistungsschwäche erhalten, die Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) (z. B. Spironolacton, Eplerenon) oder Betablocker (z. B. Metoprolol) genannt werden. Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen. Siehe auch Abschnitt X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden. <Einnahme> <Anwendung> von X zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren <Arzt> <oder> <Apotheker> wenn Sie andere Arzneimittel <einnehmen> <anwenden>, kürzlich andere Arzneimittel <eingenommen> <angewendet> haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel <einzunehmen> <anzuwenden>. Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen: wenn Sie einen ACE-Hemmer oder Aliskiren einnehmen (siehe auch Abschnitte X darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ). wenn Sie eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer in zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Herzleistungsschwäche erhalten, die Mineralokortikoid- Rezeptor-Antagonisten (MRA) (z. B. Spironolacton, Eplerenon) oder Betablocker (z. B. Metoprolol) genannt werden." Begründung Die Änderungen beziehungsweise Ergänzungen der Gebrauchs- und Fachinformation der betroffenen Arzneimittel sind gemäß 30 Abs. 1a i. V. m. Abs. 2a des Arzneimittelgesetzes AMG erforderlich, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder 14

15 mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu verhüten. Die Voraussetzungen liegen hier vor: Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) hatte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldesteron-Systems im Hinblick auf Nierenversagen, niedrigen Blutdruck und Hyperkaliämie im Rahmen eines Verfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG wissenschaftlich neu bewertet. Die betroffenen pharmazeutischen Unternehmen sind von Seiten der Europäischen Arzneimittelagentur EMA in das Verfahren einbezogen worden und das BfArM hat über das Verfahren auf seiner Webseite mit Datum vom 11. April 2014 informiert: TP/RV-ras.html Der PRAC war bei seiner wissenschaftlichen Bewertung zu dem Ergebnis gekommen, dass die Produktinformationen der das Renin-Angiotensin-Aldesteron-System beeinflussenden Arzneimittel aus der Gruppe der ACE-Hemmer, der A-I/II-Antagonisten sowie des direkten Renin-Hemmers Aliskiren zu ändern sind, um einheitliche Kontraindikationen und Hinweise auf die Risiken einer dualen Blockade aufzunehmen. Zur inhaltlichen Begründung wird auf den Durchführungsbeschluss der EU-Kommission (2014) 6371 vom 4. September 2014 einschließlich der Wissenschaftlichen Schlussfolgerungen und der Texte zur Änderung der Produktinformationen (siehe Anhang I und II) verwiesen. Sie sind zu finden auf der BfArM-Webseite ( unter Pharmakovigilanz > Risikobewertungs-Verfahren > Renin-Angiotensin-Antagonisten sowie auf der Webseite der EU-Kommission unter Renin-angiotensin-system (RAS)-acting agents benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril, zofenopril, Rechtsbehelfsbelehrung Gegen diesen Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Klage bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, Köln, schriftlich oder zur Niederschrift des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, erhoben werden. Die Klage muss den Kläger, den Beklagten und den Streitgegenstand bezeichnen. Sie soll einen bestimmten Antrag enthalten, die zur Begründung dienenden Tatsachen und Beweismittel sollten angegeben werden. Der Klage nebst Abschriften sollen so viele Abschriften beigefügt werden, dass alle Beteiligten eine Ausfertigung erhalten. Weiteres Vorgehen Variations und Änderungsanzeigen Für alle in Deutschland betroffenen Arzneimittel ist das Inverkehrbringen ab dem 1. Mai 2015 nur noch mit Produktinformationen zulässig, die die von der EU-Kommission beschlossenen Änderungen und Ergänzungen vollständig enthalten und bei denen ggf. widersprechende Textpassagen gestrichen wurden. Für sämtliche Arzneimittel, die im rein nationalen Verfahren, im dezentralen Verfahren oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung mit Deutschland als Reference Member State 15

16 (RMS) zugelassen sind, ist unter Angabe des unten genannten Aktenzeichens eine entsprechende Variation einzureichen. Da in der Regel neben neu aufzunehmenden Textpassagen auch Streichungen von bisherigen Inhalten erforderlich sind, ist die Umsetzung dieses Bescheides als Typ IB Variation (C.I.1.a) anzuzeigen (siehe die Veröffentlichung der CMDh vom Mai 2014 unter /2014/2014_05.pdf ). Es ist per Unterschrift zu bestätigen, dass die im Rahmen dieses Bescheides erforderlichen Änderungen vollumfänglich und ausschließlich vorgenommen wurden: Wir erklären hiermit, dass die vorgeschlagene Zusammenfassung der Produktmerkmale hinsichtlich der betreffenden Abschnitte mit den entsprechenden Angaben übereinstimmt, die dem Durchführungsbeschluss beigefügt wurden. Widersprechende Textteile wurden gestrichen; weitere Änderungen wurden nicht vorgenommen Bei der Anzeige der wortwörtlichen und vollumfänglichen Umsetzung der Texte sollte die unten stehende Funktionsstruktur-Nummer (SKNR) im Bemerkungsfeld angegeben werden. Bei sog. Parallelimporten ist zum gleichen Termin eine nationale Änderungsanzeige beim BfArM einzureichen. Dabei ist das unten stehende Aktenzeichen anzugeben. Für die Änderungsanzeige sollte im Rahmen einer PharmNet.Bund-Einreichung die unten stehende Funktionsstruktur-Nummer in das elektronische Formular eingetragen werden. Arzneimittel, die im dezentralen Verfahren oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung mit Deutschland als Concerned Member State (CMS) zugelassen wurden, sind nicht unmittelbar vom Bescheid betroffen. Die pharmazeutischen Unternehmer sollten sich zur Umsetzung der Texte an den RMS wenden und dem BfArM unter Angabe des unten genannten Aktenzeichens mitteilen, bis wann die Umsetzung erfolgen wird. Für die deutschsprachigen Texte ist dabei der Wortlaut dieses Bescheids maßgeblich. Hinweis: Der Durchführungsbeschluss der EU-Kommission gilt weiterhin für Arzneimittel, die zentral von der EMA zugelassen wurden und die teilweise weitere Wirkstoffe, wie zum Beispiel Aliskiren, enthalten. Die Umsetzung für die betreffenden Arzneimittel bleibt im Zuständigkeitsbereich der EMA. Funktionsstruktur-Nummer und Aktenzeichen Die Funktionsstruktur-Nummer (SKNR) lautet: 6029 Stichwort: RAS duale Blockade Das Aktenzeichen lautet: V /14 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Professor Dr. Karl Broich 16