und Verträglichkeit von Bevacizumab bestätigt

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1 ASCO 2009 NSCLC: Erhaltungstherapie mit Erlotinib und Biomarker als zentrale Themen Sicherheit und Verträglichkeit von Bevacizumab bestätigt Köln (25. Juni 2009) - Zwei große Themenbereiche zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) standen bei der Jahrestagung 2009 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Orlando (Florida) im Mittelpunkt: Einerseits die Erhaltungstherapie mit Erlotinib (Tarceva ) und die Rolle von Biomarkern wie mutiertem EGFR-Gen oder K-RAS-Mutationen. Andererseits zeigten Sicherheitsdaten zu Bevacizumab (Avastin ) aus der AVAiL- und der SAiL-Studie die insgesamt gute Verträglichkeit des VEGF-Rezeptorinhibitors, auch bei älteren Patienten mit NSCLC. 1 / 24

2 Patienten mit nicht operablem fortgeschrittenem NSCLC erhalten bislang vier bis sechs Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie. Sprechen die Patienten auf die Behandlung ihrer Erkrankung an, tritt eine Therapiepause bis zur klinisch oder radiologisch nachweisbaren Progression ein. Eine Erhaltungstherapie (auch Konsolidierungsbehandlung oder Sequenztherapie) mit Chemotherapeutika bei Patienten ohne Krankheitsprogression nach der Erstlinienchemotherapie hatte in bisher durchgeführten Studien keinen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Patienten, sie litten jedoch vermehrt unter den Nebenwirkungen der Behandlung. Biologika wie Erlotinib und Bevacizumab, sind nach bisherigen Erfahrungen besser verträglich als klassische Chemotherapeutika; Erlotinib hat darüber hinaus den Vorteil, dass es oral eingenommen werden kann. 2 / 24

3 SATURN-Studie: Erlotinib als Erhaltungstherapie Erlotinib (Tarceva ) verlängerte in der SATURN-Studie als Erhaltungstherapie gegeben das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC hochsignifikant und verbesserte die Krankheits kontrolle. Der Tyrosinkinaseinhibitor wirkte in allen Subgruppen. In der Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC (SATURN)-Studie (BO18192) wurde untersucht, welchen Nutzen eine Erhaltungstherapie mit Erlotinib nach einer platinhaltigen Chemotherapie hat. In der von Prof. Dr. 3 / 24

4 Federico Cappuzzo, Mailand, beim ASCO 2009 vorgestellten Phase-III-Studie wurden chemonaive Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt. 889 Patienten ohne Krankheitsprogression nach der Chemotherapie erhielten randomisiert Erlotinib (150 mg/tag, n = 438) oder Plazebo (n =4 51) bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität. Primäre Endpunkte waren das PFS bei allen Patienten sowie bei Patienten, deren Tumoren immunhistochemisch nachgewiesen EGFR-positiv (IHC+) waren. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, die Verträglichkeit, Biomarkeranalysen und die Lebensqualität. Das Progressionsrisiko sank bei allen Patienten signifikant um 29 % (HR 0,71, 95 %-CI 0,62-0,82, p < 0,0001), bei den IHC-positiven Patienten signifikant um 31 % (HR 0,69, 95 %-CI 0,58-0,82, p < 0,0001). Die Ansprechrate (komplettes und partielles Ansprechen) betrug 12 % in 4 / 24

5 der Erlotinib- und 5 % in der Plazebo-Gruppe (p = 0,0006). Eine Krankheitskontrolle länger als 12 Wochen konnte bei 40,8 % der Patienten der Erlotinib- und bei 27,4 % der Patienten der Plazebo-Gruppe erreicht werden (p < 0,0001). Die Subgruppenanalyse zeigte, dass alle Gruppen signifikant von Erlotinib profitieren. Das PFS wurde durch Erlotinib sowohl bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, p = 0,0148, n = 359) als auch bei Patienten mit Adenokarzinomen (HR = 0,60, p < 0,0001, n = 401) verlängert. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Erlotinib wurde gut vertragen, die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1/2. Untersuchungen mit dem FACT-L-Fragebogen ergaben, dass die Lebensqualität in beiden Gruppen nicht verändert war (1). ATLAS-Studie: Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Erlotinib 5 / 24

6 Die Ergebnisse der ATLAS-Studie bestätigten erneut die Wirksamkeit von Bevacizumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Die Studie zeigte den klinischen Nutzen einer zusätzlichen Erhaltungstherapie mit Erlotinib nach einer Erstlinien-Behandlung mit Chemotherapie plus Bevacizumab. Die Wirksamkeit von Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC war unter anderem überzeugend in der E4599-Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nachgewiesen worden. Hier konnte bei Patienten mit Adenokarzinom erstmals ein medianes Gesamtüberleben von 14,2 6 / 24

7 Monaten erreicht werden. In der ATLAS-Studie wurde nun bei Patienten mit fortgeschrit tenem NSCLC (Stadium IIIB/IV) untersucht, wie eine kombinierte Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Erlotinib versus Bevacizumab allein nach einer platinhaltigen Chemotherapie plus Bevacizumab wirkt. Eingeschlossen wurden auch Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, Patienten, die mit nieder molekularem Heparin als Antikoagulans behandelt wurden sowie Patienten, die an peripherem oder extrathorakalem Plattenepithelkarzinom litten chemotherapienaive Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden mit vier Zyklen Chemotherapie plus Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen) behandelt. 768 Patienten (66 %) mit Ansprechen oder Stabilisierung der Erkrankung wurden bis zur Progression randomisiert mit Bevacizumab (15 mg/kg) plus Erlotinib (150 mg/tag) oder Bevacizumab plus Plazebo behandelt. Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. 7 / 24

8 Prof. Dr. Vincent Miller vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York berichtete, dass die Studie nach der zweiten geplanten Zwischenanalyse vom Sicherheitskomitee vorzeitig gestoppt wurde, weil der primäre Endpunkt erreicht war. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 8,3 Monaten (0 bis 24,4 Monaten) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung. Das mediane PFS nach der Randomisierung betrug bei den 370 Patienten in der Bevacizumab-plus-Erlotinib-Kombinations gruppe 4,8 Monate, in der Bevacizumab-Gruppe mit 373 Patienten 3,8 Monate (HR 0,722, 95 %-CI 0,592-0,881, p = 0,0012). Die Wirkungen auf das PFS waren in allen Sub gruppen nachzuweisen, sie waren unabhängig von Geschlecht, Histologie, Alter und Raucherstatus. Auch Patienten mit be handelten Hirnmetastasen profitierten von der Therapie. Daten zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch nicht vor, sie werden in der zweiten Hälfte des Jahres erwartet. Auch die Ergebnisse von Biomarker-Analysen werden in 8 / 24

9 den nächsten Monaten vorliegen. An Nebenwirkungen traten die von den beiden Substanzen bekannten Unverträglichkeitsreaktionen auf (2). Die Daten der ATLAS- und der SATURN-Studie werden zu einer Änderung der Standardbehandlung von Patienten mit Lungenkrebs beitragen kommentierte Professor Cappuzzo die Ergebnisse der beiden Studien. Personalisierte Therapie durch Biomarker 9 / 24

10 Biomarker-Analysen der SATURN-Studie zeigten, dass die Wirkung von Erlotinib unabhängig von klinischen und von molekularbiologischen Parametern ist. In der SATURN-Studie wurde der Zusammenhang zwischen EGFR- und K-RAS-Mutationen und dem Ansprechen auf die Erlotinib-Therapie untersucht. Erstmals konnte in einem nur mäßig selektionierten Patientenkollektiv in einer großen Phase-III-Studie die Häufigkeit von EGFR-Mutationen analysiert werden. Sie lagen nach den von Prof. Dr. Wolfgang Brugger, Villingen-Schwenningen, vorgestellten Ergebnissen bei 11 % der NSCLC-Patienten vor. Erlotinib wirkte unabhängig vom EGFR-Mutationsstatus, bei mutiertem EGFR-Gen war die Wirkung jedoch ausgeprägter (3). Damit konnten ähnliche Ergebnisse aus der BR.21-Studie bestätigt werden (4). 10 / 24

11 Patienten mit mutiertem K-RAS-Gen (n = 90) sprachen auf die Erlotinib-Therapie vergleichbar gut wie die Gesamtpopulation an (HR = 0,77) (3). AVAiL-Studie: Bevacizumab wirkt bei älteren Patienten und ist sicher Der Angiogenesehemmer Bevacizumab ist bei älteren 11 / 24

12 Patienten mit NSCLC vergleichbar gut wirksam und vergleichbar gut verträglich wie bei jüngeren Patienten. Dies ergab eine retrospektive Analyse der AVAiL-Studie. Die endgültigen Ergebnisse der Sicherheitsanalyse der AVAiL-Studie zeigten, dass Bevacizumab bei Patienten mit NSCLC gut verträglich ist. Im Vergleich zur E4599-Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen registriert. Die AVAiL-Studie (Avastin in Lung) ist eine randomisierte, dreiarmige Phase-III-Studie, in der Patienten mit fort geschrittenem Nicht-Plattenepithel-NSCLC als Erstlinientherapie Bevacizumab (7,5 oder 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung) in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin oder die Chemotherapie allein erhielten. Die Zugabe von Bevacizumab (7,5 mg/kg) verlängerte das mediane PFS von 6,1 auf 6,7 Monate (p = 0,003). Das Progressions risiko wurde damit um 25 % gesenkt. Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde durch die 12 / 24

13 zusätzliche Gabe von Bevacizumab signifikant auf 12,3 Monate (HR 0,79, p = 0,003) verlängert (5). Nun wurden retrospektiv Sicherheit und Verträglichkeit der Bevacizumab-basierten Therapie in der AVAiL-Studie bei jüngeren und älteren Patienten ( 65 Jahre) verglichen. Bei Patienten 65 Jahren (n = 304) war das PFS im Bevacizumab-Arm (7,5 mg/kg) im Vergleich zum Plazebo-Arm signifikant verlängert, das Progressionsrisiko sank um 29 % (HR 0,71, 95 %-CI 0,52-0,95, p = 0,023). Das Gesamtüberleben war in allen Behandlungsarmen unabhängig vom Alter ähnlich, für Patienten 65 Jahre betrug die HR 0,84 (Bevacizumab 7,5 mg/kg) bzw. 0,88 (Bevacizumab 15 mg/kg). 13 / 24

14 Daten zur Verträglichkeit lagen für 284 Patienten 65 Jahren und für 702 Patienten < 65 Jahren vor. Hypertonie, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen mit Schweregrad 3 sowie therapieassoziierte Todesfälle traten bei älteren Patienten seltener auf als bei Jüngeren (6). Die endgültigen Ergebnisse der Sicherheitsanalyse zeigten, dass Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bei 80 %, 83 % und 77 % der mit Bevacizumab 7,5 mg/kg, 15 mg/kg und mit Plazebo behandelten Patienten aufgetreten waren. Am häufigsten waren hierbei Neutropenie und Thrombozytopenie. Zu den schweren Nebenwirkungen mit einer Inzidenz 2 % in mindestens einem Bevacizumab-Arm gehörten darüber hinaus Epistaxis, Übelkeit, Hypertonie und tiefe Venenthrombose (7). 14 / 24

15 Bislang waren Patienten mit Hirnmetastasen in den meisten Studien mit Bevacizumab wegen des Risikos von ZNS-Blutungen ausgeschlossen. Eine groß angelegte retrospektive Analyse der verfügbaren Sicherheitsdaten aus zahlreichen klinischen Studien mit Bevacizumab ergab, dass die Bevacizumab-Behandlung von Patienten mit ZNS-Metastasen das Blutungsrisiko nicht erhöhte (8). Die europäische Zulassungs behörde EMEA trug dem mittlerweile Rechnung: Mit Wirkung vom 25. März 2009 hat die Europäische Kommission für Bevacizumab die Kontraindikation unbehandelte ZNS-Metastasen gestrichen. SAiL- und ARIES-Studien: Verträglichkeit von Bevacizumab unter Alltagsbedingungen bestätigt 15 / 24

16 Erste Ergebnisse der internationalen SAiL-Studie und der amerikanischen ARIES-Studie bestätigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bevacizumab unter den Bedingungen der täglichen Praxis bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Ziel der SAiL-Studie (Safety of Avastin in Lung) war es, weitere Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit des VEGF-Inhibitors Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu erhalten, die mit unterschiedlichen Chemotherapie-Regimen plus Bevacizumab behandelt wurden. Im März 2009 lagen aus dieser offenen multizentrischen Studie die Daten von Patienten vor, die weltweit in 400 Zentren behandelt worden waren. Bei der Interimsanalyse betrug die Zeit bis zur Progression im Median 7,8 (7,4 8,1) Monate, das mediane Gesamtüberleben 15,3 (14,5 16,5) Monate. 16 / 24

17 Insgesamt wurde über schwere unerwünschte Ereignisse bei 37,7 % der Patienten berichtet. Davon waren 978 (69,8 %) nicht durch Bevacizumab verursacht. 351 schwere un erwünschte Ereignisse wurden von den Untersuchern dem Angiogenesehemmer zugeordnet. Von diesen heilten 61,5 % ohne Folgen aus, 12,5 % besserten sich, 13,1 % blieben bestehen und 12,8 % führten zum Tod. Spezielle unerwünschte Ereignisse führten bei 14,3 % der Patienten zum Abbruch der Bevacizumab-Therapie, bei 6,8 % zur vorübergehenden Therapie-Unterbrechung. Die meisten auf Bevacizumab zurück zu führenden schweren unerwünschten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit < 2 % auf, es wurden keine neuen Toxizitäten 17 / 24

18 beobachtet (9). Ziel der ARIES-Studie ist es ebenfalls, Sicherheit und Verträg lichkeit des Angiogenesehemmers unter Praxisbedingungen zu untersuchen und dabei auch Patientenpopulationen zu erfassen, die normalerweise in randomisierten klinischen Studien unter repräsentiert sind, wie ältere Patienten, Patienten in schlechtem Allgemeinzustand oder Patienten mit Hirn metastasen. Geplant ist, Patienten in die Studie einzuschließen. Beim ASCO 2009 wurden Daten einer Interims analyse mit Patienten (Stichtag: 9. Februar 2009) vorgestellt, die in 244 Zentren in den USA mit mindestens einer Dosis Bevacizumab behandelt worden waren. 18 / 24

19 33,2 % der Patienten in der ARIES-Studie waren 70 Jahre, 6,9 % 80 Jahre alt. Sie waren eher in schlechterem Allgemeinzustand und litten häufig an kardiovaskulären Begleiterkrankungen mit entsprechender Medikation. 7,2 % der Patienten hatten Hirnmetastasen und 7,1 % Hämoptysen in der Anamnese. Am Stichtag (medianer Follow-up 8,36 Monate) betrug das mediane PFS 6,67 (6,28-6,90) Monate. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unterschied sich nicht von den Daten der randomisierten klinischen Studien. Bei den Patienten mit Hirnmetastasen wurden keine ZNS-Blutungen beobachtet. Lungenblutungen Grad 3 wurden bei 4 von 124 Patienten mit Hämoptysen in der Anamnese und bei 8 von Patienten der Gesamtgruppe registriert. Bei keinem der 162 Patienten mit Kavitationen kam es zu einer Lungenblutung Grad 3. Gastrointestinale Perforationen traten bei 14 Patienten (0,8 %) auf, sie waren bei älteren Patienten und Patienten mit schlechterem 19 / 24

20 Allgemeinzustand nicht häufiger (10). Quellen Cappuzzo F et al., NSCLC. J Clin Oncol. 2009; 27(7s):Abstr Miller VA et al., J Clin Oncol. 2009; 27(18s):Abstr. LBA / 24

21 Brugger W et al., J Clin Oncol. 2009; 27(15s):Abstr Zhu C et al., J Clin Oncol. 2008; 26(26): Reck M et al., J Clin Oncol. 2009; 27(8): Leighl NB et al., J Clin Oncol. 2009; 27(7s):Abstr Hirsh V et al., J Clin Oncol. 2009;27(7s):Abstr Rohr UP et al., J Clin Oncol. 2009;27(15s): Abstr / 24

22 Crino L et. al., J Clin Oncol. 2009; 27(7s):Abstr Fischbach N et al., J Clin Oncol. 2009; 27(7s):Abstr Download Folien Referat Prof. Dr. Martin Wolf zum Thema "Update zur Therapie von Lungentumoren": 22 / 24

23 praesentation_wolf_m.pdf ( 1.55 MB ) Daten und Fakten Bronchialkarzinom: factsheet_bronchialkarzino m.pdf ( KB ) 23 / 24

24 Quelle: Pressekonferenz der Firma Roche Pharma zum Thema Post-ASCO 2009 Fortschritte in der Krebstherapie : Wo stehen wir? am in Köln (medical relations). 24 / 24