Hydroxyurea ist mit Hauttoxizität bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) assoziiert

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1 Hydroxyurea ist mit Hauttoxizität bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) assoziiert Ergebnisse einer prospektiven, nicht-interventionellen Studie Frank Stegelmann 1, Kai Wille 2, Stefanie Schauer 1, Hartmut Döhner 1, Konstanze Döhner 1 und Martin Griesshammer DGHO-Jahrestagung Stuttgart,

2 Offenlegung Interessenskonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition: Keine 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Incyte, Novartis, Pfizer 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds: Keine 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz: Keine 5. Honorare: Incyte, Novartis, Pfizer 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Keine 7. Andere finanzielle Beziehungen (Reisekosten): Bristol-Myers Squibb, Novartis 8. Immaterielle Interessenkonflikte: Keine

3 Hintergrund Hydroxyurea (HU): meist verwendete zytoreduktive Therapieoption bei klassischen MPN (essentielle Thrombozythämie [ET], Polycythämia vera [PV] und Myelofibrose [MF]) HU-Wirkmechanismus: Antimetabolit mit Hemmung des Enzyms Ribonucleotid-Reduktase (Zytostatikum); Hemmung von schnell teilenden Geweben wie z.b. des hämatopoetischen Systems Unterschätztes Auftreten von klinisch relevanten Haut- und Schleimhautveränderungen anhand retrospektiver Daten? Z.B. Antonioli et al., Am J Hematol 2012: (muko-)kutante Toxizität bei 167 / 3411 (4,9%) MPN-Pat.

4 Diversität der (muko-)kutanen Toxizität unter HU Beinulzera Aktinische Keratose Phototoxizität Alopezie Hyperpigmentation Pseudo-dermatomyositis Erythrodermie schwer weniger schwer Plattenepithelkarzinome Basaliome Mundulzera Xerostomie Xerosis cutis Nagelveränderungen Lichen planus-like eruption BMS. Hydrea Summary of Product Characteristics, December 2005 Medac GmbH. Hydroxycarbamide Summary of Product Characteristics, March 2005 Najean Y et al., Blood 1997

5 Häufigkeit von Beinulzera unter HU 5.0% (ET) 3.4% (ET) 6.8% (MPN)* Large randomised trial (n=404) 1 Retrospective trial (n=88) 2 Single-centre experience (n=118)* 3 1. Harrison C et al. N Engl J Med 2005;353: Randi M et al. Platelets 2005;16: Personal Communication. Dr C Besses * cohort of 118 patients (61 ET, 57 PV) from a single centre in Spain 3

6 Methoden Erfassung von (muko-)kutaner Toxizität bei regelmäßig zu ambulanten Kontrollterminen erscheinenden MPN-Patienten mit Indikation zur Zytoreduktion Bizentrische Datenerhebung (Ulm und Minden) im Rahmen einer nicht-interventionellen Studie Prospektive Beobachtung: Dezember 2010 bis November 2016 Dermatologische Anamnese, wenn nötig, dermatologisches Konsil mit fachärztlicher Untersuchung

7 Diagnosenverteilung und Beobachtungsdauer Evaluation von 151 MPN-Patienten: MF, n=41 (27%) ET, n=55 (36%) PV, n=55 (36%) Mediane Beobachtungsdauer: 5,3 Jahre (0,4-6,2)

8 Zytoreduktive Medikamente Anzahl Patienten 150 HU N=120 Non-HU, N= ANA N=59 RUX N=39 IFN N=28 0 Mediane Exposition: 46 Mo. (HU), 19 Mo. (ANA), 22 Mo. (RUX), 64 Mo. (IFN-a) ANA = Anagrelid, RUX = Ruxolitinib, IFN = Interferon-a

9 Auftreten von Hauttoxizität: HU vs. Non-HU % Pat. 43% * Therapieabbruch wegen Hauttoxizität Pat. 13%* HU-Kohorte 9 Pat. 7% 3 Pat. 2%* Non-HU Kohorte p= p=0.014

10 Häufigste Hauttoxizitäten in der HU-Kohorte Hautulzera N=11 9% (Prä-)maligne Veränderungen* N=8 7% Andere** N=33 84% *aktinische Keratose, n=4, Basaliom, n=3, Melanom, n=1 ** Phototoxizität, Hyperkeratosen, Mukositis, Schleimhautulzera / Aphthen, Hyperpigmentierung, Erythrodermie, Xerostomie, Nagelveränderungen u.a.

11 Gründe für Therapieabbruch unter HU

12 Hautauffälligkeiten in der Non-HU Kohorte 28 Pat. 59 Pat. 39 Pat. IFN ANA RUX N=4 (14%) N=5 (8%) N=0 (0%) Lokale Hautreaktion nach s.c. Applikation (n=3) Aktinische Keratose* (n=1) Hautulzera* (n=2) Allergische Reaktion(n=2) Basalzellkarzinom* (n=1) * Mit Folge des Therapieabbruchs (2% der Non-HU Kohorte). In allen Fällen Kombinationstherapie mit HU!

13 Zusammenfassung Hautveränderungen häufiger unter HU als unter anderen zytoreduktiven Therapien (52/120 [43%] vs. 9/126 [7%]) Häufigkeit von Beinulzera unter HU bei 9% (11/120) Mit Malignität assoziierte Hautveränderungen bei 7% (8/120) Therapieabbruchrate wegen Hauttoxizität höher unter HU als unter anderen zytoreduktiven Therapien (16/120 [13%] vs. 3/126 [2%])

14 Ausblick Notwendigkeit zur Untersuchung der genauen Häufigkeit des Auftretens von mukokutanter Toxizität unter HU im Vergleich zu anderen Medikamenten in kontrollierten klinischen Studien Schaffung einer höheren Aufmerksamkeit auf mukokutane Toxizität, insbesondere bei langfristig mit HU behandelten Patienten Entwicklung standardisierter Vorgehensmethoden (Anwendung gezielter Anamnesefragen, Empfehlung zu z.b. 1x jährlichen fachärztlich-dermatologischen Kontrolluntersuchungen)