Differenzialdiagnostik metabolischer Myopathien

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1 40 Übersichtsarbeit Differenzialdiagnostik metabolischer Myopathien Differential Diagnosis of Metabolic Myopathies Autoren K. Irlbacher 1, W. Stenzel 2 Institute Schlüsselwörter metabolische Myopathie Muskelschmerz intermittierende Myoglobinurie Key words metabolic myopathy muscle pain intermittent myoglobinuria Bibliografie DOI /s Akt Rheumatol 2016; 41: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Dr. Kerstin Irlbacher MVZ Reinickendorf Residenzstraße 95/ Berlin Tel.: + 49/309/ Fax: + 49/309/ Klinik für Neurologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin 2 Institut für Neuropathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin Zusammenfassung Typische Kennzeichen von metabolischen Myopathien sind belastungsinduzierte Muskelschmerzen, Muskelverkrampfungen, Belastungsintoleranz, Muskelschwäche und Rhabdomyolyse bzw. Myoglobinurie. In einigen Fällen liegt auch eine proximal betonte Myopathie mit manifesten Paresen vor. Andere Organmanifestationen, wie Kardiomyopathie, Neuropathie oder ZNS-Beteiligung können vorhanden und differenzialdiagnostisch hilfreich sein. Die Erkrankungen können den Purin-, Glucose- und Glycogen- sowie den Lipidstoffwechsel und die mitochondriale Atmungskette betreffen. Ziel dieses Artikels ist es, die Abgrenzung der einzelnen metabolischen Myopathien untereinander und zu anderen hereditären und den entzündlichen Muskelerkrankungen zu erleichtern. 1. Einleitung Typische Beschwerden von Patienten mit einer metabolischen Myopathie sind belastungsinduzierte Muskelschmerzen, Muskelschwäche und eine intermittierende Erhöhung der Muskelenzyme im Serum sowie eine Myoglobinurie. Oberflächlich betrachtet ergeben sich in Anamnese und klinischer Untersuchung Überschneidungspunkte zu den entzündlichen Muskelerkrankungen und zu muskuloskeletalen Schmerzsyndromen. Einige metabolische Myopathien präsentieren sich mit einer permanenten proximalen Tetraparese und lassen so differenzialdiagnostisch an eine Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp denken. Zudem kann auch eine Erstmanifestation einer hereditären Muskeldystrophie zunächst einen sogenannten pseudometabolen Verlauf mit belastungsinduzierter Myoglobinurie und Myalgien zeigen. In diesem Artikel sollen die Charakteristika der wichtigsten metabolischen Myopathien dargestellt werden. Das Ziel ist es, Abstract Typical symptoms of metabolic myopathies are exertion-induced muscle pain, muscle cramps, exercise intolerance, muscle weakness and rhabdomyolysis or myoglobinuria. In some diseases, myopathy is associated with permanent proximal muscle weakness. Cardiomyopathy, neuropathy or CNS manifestation may be present and point to the underlying disease. The diseases can affect purine metabolism, glucose and glycogen metabolism, lipid metabolism and the mitochondrial respiratory chain. The aim of this manuscript is to facilitate the distinction between the individual metabolic myopathies as well as between metabolic myopathies and other inherited or inflammatory muscle diseases. die Abgrenzung der metabolischen Myopathien untereinander und zu anderen schmerzhaften Muskelerkrankungen zu erleichtern. Für die Differenzialdiagnostik metabolischer Myopathien ist es von entscheidender Bedeutung zu erfragen, ob eine Belastungsabhängigkeit der Beschwerden vorliegt und ob in der Vergangenheit nach körperlicher Aktivität eine Myoglobinurie beobachtet wurde. Da in Abhängigkeit vom Aktivitätszustand der Muskulatur und der Stoffwechsellage unterschiedliche Substrate zur Energiegewinnung in den Vordergrund treten, ist zu klären, ob die Symptome am Beginn einer starken körperlichen Belastung oder nach längerer Ausdaueraktivität der Muskulatur beginnen. So treten bspw. bei der Glycogenspeichererkrankung Typ V Myalgien sowie ein Steifigkeits- und Schwächegefühl am Beginn einer starken körperlichen Belastung auf, eine fortdauernde leichte Muskelarbeit kann zum Sistieren der Beschwerden führen (sogenanntes second wind -Phänomen). Bei Fettsäureoxidationsstörungen hinge-

2 Übersichtsarbeit 41 gen kann eine Ausdauerbelastung Schmerzen und eine Rhabdomyolyse zur Folge haben. Um dies nachvollziehen zu können ist es sinnvoll, sich die Stoffwechselsubstrate zur Energiegewinnung in der Muskulatur zu vergegenwärtigen. In der Resorptionsphase gewinnt der ruhende Muskel die Energie im Wesentlichen aus der Fettsäureoxidation, Glukose wird in Form von Glycogen gespeichert, Aminosäuren werden zu Proteinen polymerisiert. Im Fettgewebe werden Fettsäuren als Triglyzeride gespeichert. In der Postresorptionsphase wird die Energie aus der Fettsäureoxydation gewonnen, während des Fastens können auch Ketonkörper zur Energiegewinnung herangezogen werden. Aminosäuren aus dem Muskel können in der Leber zur Gluconeogenese eingesetzt werden. Bei starker, schnell einsetzender Belastung erfolgt in den ersten Sekunden der Verbrauch des freien ATP, danach des Kreatinphosphats, dann setzen Glycolyse und Glycogenolyse ein. Nach etwa 15 Minuten ist das in der Muskulatur befindliche Glycogen aufgebraucht und die Fettsäureoxydation gewinnt zunehmend an Bedeutung. Hieraus lässt sich ableiten, dass eine Störung in der Glycogenolyse oder in der Glycolyse zu Symptomen in der Frühphase der Belastung führt, und dass das second wind -Phänomen durch Umstellung auf die Fettsäureoxydation erklärbar ist, während Beschwerden bei Störungen der Fettsäureoxydation klassischerweise nach längerdauernder Ausdauerbelastung oder während des Fastens bzw. anderen metabolischen Stresssituationen einsetzen. Die Mitochondrien sind obligat für den oxidativen Metabolismus von Kohlenhydraten, Fetten und Eiweißen und sind somit die gemeinsame Endstrecke der aeroben Energiegewinnung. Patienten mit mitochondrialer Myopathie leiden häufig unter Myalgien in Muskelruhe, die durch Ausdauerbelastung verstärkt werden. Im gesunden Muskel ist der ATP-Gehalt eine streng regulierte Größe, bei metabolischen Myopathien hingegen kann es zu einem Abfall des ATP mit Zelluntergang (Rhabdomyolyse) und Myoglobinurie kommen. Die metabolischen Myopathien sind eine heterogene Gruppe von hereditären Muskelerkrankungen, die durch Störungen im Purin-, Glukose- und Glycogenstoffwechsel, im Lipidstoffwechsel und in der mitochondrialen Atmungskette bedingt sein können. In diesem Artikel wird nicht auf endokrine oder toxische Myopathien eingegangen. Es sind heutzutage Defekte in nahezu allen enzymatischen Schritten der Fettsäureoxidation und der Glycogenolyse bzw. der Glycolyse bekannt, einige von ihnen sind sehr selten. Die mitochondrialen Zytopathien sind die häufigsten metabolischen Erkrankungen. Etwa 1 von 8000 Menschen sind hiervon betroffen, wobei neben den myopathischen Symptomen häufig andere Organmanifestationen wie schlaganfallähnliche Episoden, Migräne, eine chronisch progressive externe Ophthalmologie, endokrine Funktionsstörungen oder eine Innenohrschwerhörigkeit vorliegen. Auch wenn die Störungen im Glucosemetabolismus und in der Fettsäureoxidation seltener sind, sind sie die häufigeren Ursachen einer isolierten anstrengungsinduzierten Rhabdomyolyse und sollten durch die behandelnden Ärzte erkannt werden. 1.1 Testverfahren zur Diagnostik metabolischer Myopathien Bei Verdacht auf das Vorliegen einer metabolischen Myopathie sind wiederholte Bestimmungen von CK und Myoglobin vor und nach körperlicher Belastung sinnvoll. Bei bestimmten Fragestellungen sind die Untersuchung von Lactat, Ammoniak, Aminosäuren und die Erfassung des Acylcarnitinprofils sinnvoll. Eine Untersuchung von Finsterer und Milvay ergab, dass in 26 % von Patienten mit mitochondrialer Myopathie das Ruhe-Lactat erhöht war, die Spezifität betrug 84 % [1]. Eine nicht zu unterschätzende Bedeutung kommt der exakten Probenentnahme und weiteren Verarbeitung zu, da ein ungekühlter Transport oder eine zu lange Lagerung die Spiegel von Lactat und Ammoniak artifiziell verändert. Im Urin sollte eine Myoglobinurie untersucht werden, sinnvoll kann die Bestimmung organischer Säuren sein. Einen Hinweis auf das Vorliegen einer Glycogenose kann ein fehlender Anstieg von Lactat bei regelrechtem Anstieg von Ammoniak im Lactat-Ischämie-Test geben [2]. Körperliche Belastung in der Stunde vor Testung sollte vermieden werden. Bei Vorliegen einer Glycogenose kann sich unter Ischämiebedingungen eine Kontraktur entwickeln [3], bei Hinweisen hierauf sollte der Test sofort abgebrochen werden. Eine Minute vor und 1, 2 und 3 min nach einer muskulären Belastung durch repetitiven Faustschluss mit maximaler Willkürinnervation über eine Minute bei oberhalb des systolischen Blutdruckes aufgepumpter Blutdruckmanschette erfolgt die Blutentnahme zur Bestimmung von Lactat und Ammoniak. Bei fehlendem Anstieg von Lactat und suffizientem Anstieg von Ammoniak liegt ein Hinweis auf eine Glycogenspeichererkrankung (siehe Absatz 3) vor, bei fehlendem Anstieg von Ammoniak und regelrechten Anstieg von Lactat liegt ein Hinweis auf einen Myoadenylat-Deaminase-Mangel vor (siehe Absatz 2). Kommt es zu einem insuffizienten Anstieg beider Metabolite, liegt eine unzureichende muskuläre Aktivität vor. Eine gute Screeningmethode für das Vorliegen eines gestörten oxidativen Metabolismus bei mitochondrialer Myopathie stellt der einfach durchzuführende Fahrradergometertest dar, der mit submaximaler konstanter und nichtadaptierter Belastung von 30 W über 15 min durchgeführt werden kann [1]. Ein deutlicher Anstieg von Lactat und ein langsamer Abfall auf die Ausgangswerte im Vergleich zu gesunden Probanden weist mit einer Sensitivität von 66 % und einer Spezifität von 84 % auf das Vorliegen einer Mitochondriopathie hin [1]. Die Blutentnahme zur Lactatbestimmung erfolgt vor, 3-mal während und einmal 15 min nach dem Ende der Belastung. In der elektromyografischen (EMG) Untersuchung liegt bei metabolischer Myopathie häufig ein physiologischer Befund vor. Es können jedoch auch differenzialdiagnostisch wegweisende Befunde erhoben werden, wie bspw. myotone Entladungen ohne klinische Zeichen einer Myotonie bei der Glycogenspeichererkrankung Typ V (siehe Abschnitt 3.2.1). Bei metabolischen Erkrankungen, bei denen manifeste Paresen und Myatrophien nachweisbar sind, wie bspw. bei der Glycogenspeichererkrankung Typ II, sind typische myopathische Veränderungen mit verkürzter Dauer der Potenziale der motorischen Einheiten, vermehrter Polyphasie, frühzeitiger Rekrutierung motorischer Einheiten und oft auch pathologischer Spontanaktivität nachweisbar (siehe Abschnitt 3.1.3, Abb. 1). Eine MRT-Untersuchung der Muskulatur kann fokale Veränderungen wie ein Ödem, einen fettigen Umbau oder eine umschriebene Atrophie aufdecken und so den geeigneten Ort zur Durchführung einer Muskelbiopsie identifizieren. So kann bei der Glycogenspeichererkrankung Typ II [4] oder bei einer Lipidmyopathie bei Neutralfettspeichererkrankung [5] ein charakteristisches Muster der Muskelbeteiligung vorliegen. Insbesondere bei mitochondrialer Myopathie kann jedoch auch ein Normalbefund in der MRT vorhanden sein. Da die MR-Spektroskopie bislang nur in wenigen Zentren im Rahmen von Forschungsprojekten zum Einsatz kommt, wird an dieser Stelle nicht hierauf eingegangen. Eine Muskelbiopsie ist in vielen Fällen erforderlich, um eine Abgrenzung zu anderen hereditären und zu den entzündli-

3 42 Übersichtsarbeit a d Rechts.Iliopsoas 14:39:19 Rechts.Iliopsoas 14:39:30 Rechts.Iliopsoas 14:39:33 0,3mV 10,0ms b #23 c Dauer (ms) 0,1mV/D.50ms/D e chen Muskelerkrankungen zu ermöglichen und um die genetische Diagnostik vorzubereiten. Bei Erkrankungen, die klinisch bereits zu identifizieren sind, ist eine primäre enzymatische (bei der Glycogenspeichererkrankung Typ II aus Trockenblut) und/ oder humangenetische Diagnostik möglich. Im Folgenden soll auf die einzelnen Erkrankungsgruppen detaillierter eingegangen werden. 2. Störung des Purinstoffwechsels Während körperlicher Aktivität metabolisiert die Adenosinmonophosphat-Deaminase (AMPD) AMP zu Inosin-Monophosphat und Ammoniak. Typische Beschwerden von Patienten mit einem Verlust der AMPD-Aktivität sind belastungsinduzierte Verkrampfungen der Muskulatur und generalisierte Myalgien. Im Lactat-Ischämie-Test ist ein Anstieg von Lactat ohne adäquate Erhöhung von Ammoniak nachzuweisen. Bei typischer Klinik kann primär eine genetische Diagnostik zum Mutationsnachweis erfolgen, allerdings liegt eine homozygote C34T-Nonsense-Mutation im AMPD1-Gen, die zum Fehlen von AMPD führt, bei etwa 2 % der Bevölkerung vor. Nach einer neueren Studie bestehen nur bei einem geringen Anteil der betroffenen Bevölkerung belastungsinduzierte Myalgien, sodass Zweifel daran bestehen, dass ein isolierter AMPD-Mangel zu einer Myopathie führt [6]. Aus diesem Grund sind andere begünstigende Faktoren bei symptomatischen Genträgern wahrscheinlich und es sollte eine andere Ursache einer Myopathie ausgeschlossen werden, insbesondere bei permanenten Paresen. Histologisch kann ein sekundärer AMPD-Mangel bei verschiedenen Erkrankungen, wie z. B. Glycogenspeichererkrankungen, Kollagenosen, bei einer Myositis oder bei neurogener Muskelatrophie vorliegen, dies ist jedoch sehr selten. 3. Störung der Glucoseverwertung und des Glycogenstoffwechsels Ursache einer Glycogenspeichererkrankung (glycogen storage disease, GSD) kann eine gestörte Glycogensynthese, ein gestörter Glycogenmetabolismus, -transport oder -abbau bzw. eine Amplitude [µv] NSS [Anz.] Amplitude [µv] Turns [Anz.] # Aktivität [%] # Abb. 1 zeigt typische EMG-Veränderungen bei einer Myopathie: Die Potenziale motorischer Einheiten (PmE) weisen eine reduzierte Amplitude und Dauer sowie eine erhöhte Polyphasie auf a, b. Bei zunehmender Kraftentwicklung kommt es nicht zu einer relevanten Zunahme der Amplitude der PmE c, und es ist eine frühzeitige Rekrutierung motorischer Einheiten zu verzeichnen e. Bei entspanntem Muskel kann eine pathologische Spontanaktivität in Form von Fibrillationspotentialen und positiven scharfen Wellen abzuleiten sein d. gestörte Glycolyse sein. Folge ist eine veränderte intrazelluläre Glycogenkonzentration, konsekutiv können Strukturveränderungen auftreten. Glycogenspeichererkrankungen können sich in Abhängigkeit von dem Enzymdefekt in Skelett- und/oder Herzmuskulatur, Leber, Gefäßsystem und im zentralen Nervensystem manifestieren. Zusätzlich kann eine Störung des lysosomalen autophagischen Abbauweges vorliegen. Der Vererbungsmodus ist zumeist autosomal-rezessiv, eine Ausnahme ist die X-chromosomal vererbte GSD IX. Klinisch manifestiert sich das Spektrum der GSD einerseits als schwere infantile Multisystemerkrankung, andererseits als isolierte respiratorische Insuffizienz im späten Erwachsenenalter oder aber als belastungsinduzierte Muskelverkrampfungen mit rezidivierender Rhabdomyolyse und eventuell dadurch ausgelöster chronischer Niereninsuffizienz. Es werden im Folgen 4 Erkrankungen mit klassischer Muskelbeteiligung ausführlicher dargestellt (für eine Übersicht der Glycogenspeichererkrankungen siehe Tab. 1) Glycogenspeichererkrankung Typ II Bei der GSD Typ II (M. Pompe) ist der lysosomale Abbau des Glycogens durch Defizienz der sauren Glucosidase (GAA) gestört. Damit gehört die Erkrankung zu den hereditären multisystemischen lysosomalen Speichererkrankungen. Die Inzidenz dieser häufigsten Form der Glycogenspeichererkrankungen liegt je nach ethnischer Zugehörigkeit zwischen 1: : der Neugeborenen, am höchsten ist die Inzidenz in der afroamerikanischen und chinesischen Bevölkerung [7, 8]. Für Deutschland wird die Inzidenz der adulten Glycogenspeichererkrankung Typ II auf 1: : geschätzt [9] Klinische Präsentation der GSDII In Abhängigkeit vom Manifestationsalter und von der GAA-Restenzymaktivität werden 3 Formen unterschieden, der infantile Typ mit einer Restaktivität unter 1 %, der sich bereits in den ersten Lebensmonaten mit einer ausgeprägten muskulären Hypotonie, respiratorischen Insuffizienz und Kardiomyopathie manifestiert und häufig bereits im ersten Lebensjahr zum Tode führt, der infantil-juvenile Typ mit einer Restaktivität zwischen 1 10 %, der sich in der Kindheit oder der Adoleszenz entwickelt und durch eine progrediente axiale und proximale Myopathie des

4 Übersichtsarbeit 43 Tab. 1 Störung des Glycogenmetabolismus und der Glycolyse: Übersicht über die verschiedenen Glycogenspeichererkrankungen mit Skizzierung der Klinik, der wichtigsten myopathologischen Befunde und der betroffenen Enzyme bzw. Genmutationen und deren Prävalenz. Störung des Glycogenmetabolismus Typ Betroffenes Enzym Klinik Myopathologie Genetik/Prävalenz GSD 0b Glycogensynthase Belastungsintoleranz, hypertrophe KMP, während Belastung abnorme Hf und RR, rasche Ermüdbarkeit der Muskulatur GSD II Saure Glucosidase KMP Gliedergürtelschwäche GSD IIIa Debranching-Enzym Distale Myopathie Hepatopathie Hypoglycämie ohne Azidose, KMP, Hypertriglyceridämie GSD IV Branching-Enzym Myopathie, KMP, Zirrhose, Hepato-Splenomegalie Polyneuropathie GSD V Myophosphorylase Belastungsinduzierte Myopathie, second wind Rhabdomyolyse Myoglobinurie GSD IXd Phosphorylase-B-Kinase Störung der Glycolyse GSD XIV Phosphoglucomutase Belastungsintoleranz, Myalgie, Myoglobinurie, progressive Muskelschwäche belastungsabh. Myopathie, Rhabdomyolyse, Myoglobinurie GSD VII Phosphofructokinase Belastungsinduzierte Myopathie, hämolytische Anämie, Hyperurikämie, niedrige oxidative Kapazität (Tachykardie, Kurzatmigkeit, Übelkeit bei mäßiger aerober Belastung) GSD X Beckengürtels mit Skoliose und rigid spine syndrome sowie eine respiratorische Insuffizienz und nächtliche Hypoventilation im Verlauf gekennzeichnet ist, und der adulte Typ mit einer Restaktivität bis maximal 20 % der Norm, der einen sehr variablen klinischen Verlauf nehmen kann und ebenfalls häufig neben einer Gliedergürtelschwäche und einer Schwäche der axialen Muskulatur eine Beteiligung der Atemmuskulatur aufweist. Diese kann selten auch isoliert vorliegen. Andere prominente Symptome können Müdigkeit, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder lumbale Rückenschmerzen sein [9]. Seltene klinische Manifestationen, wie zerebrale Aneurysmata, Herzrhythmusstörungen, Ptosis, Makroglossie, Zungenschwäche mit der möglichen funktionellen Konsequenz einer Dysphagie und Dysarthrie, Hepatomegalie und niedriges Körpergewicht [9] und eine distal betonte Schwäche mit Manifestation in den Handgelenk- und Fingerflexoren [10] als auch ein ungewöhnlicher Verlauf mit initialen Muskel- und Gelenkbeschwerden, die an eine Fibromyalgie erinnerten, abdominellen Beschwerden, paraklinischer CK-Erhöhung um das 6fache der oberen Norm und erst im späteren Verlauf auftretender proximaler Tetraparese [11] wurden beschrieben. Glycogenmangel Skelett- und Herzmuskulatur Glycogenspeicherung, vakuoläre Myopathie, lysosomale Autophagie GYS1-Gen (19q13)/ < 1/ GAA-Gen (17q23)/adult: 1: infantil: 1: , geschätzt Vakuoläre Myopathie AGL-Gen (1p21)/1: , in Nordafrika häufiger? Vakuoläre Myopathie Polyglucosankörper Subsarkolemmale Vakuolen Glycogenakkumulation, Fasernekrosen, Enzymhistochemie Subsarkolemmale und sarkoplasmatische Glycogenakkumulation Glycogenakkumulation, Polyglucosankörperchen GBE1-Gen (3p12)/Prävalenz unbekannt PYGM-Gen (11q13)/Prävalenz unbekannt PHKA1-Gen (Xq13)/ < 1/ PGM-Gen (1p31)/Prävalenz unbekannt PFKM-Gen (12q13)/ < 1/ milde Myopathie, Ck-Erhöhung, Myoglobinurie Tubuläre Aggregate PGAM2-Gen (7q13)/ < 1: GSD XIII ß-Enolase Belastungsintoleranz Glycogenakkumulation Enolase-3-Gen (17p13.2)/ Prävalenz unbekannt GSD XI Phosphoglyceratmutase Lactat-Dehydrogenase A Hf = Herzfrequenz, RR = Blutdruck, KMP = Kardiomyopathie Belastungsinduzierte Muskelverkrampfung, Myoglobinurie Hautveränderungen LDH-Isoenzym-Analyse in Serum oder Erythrozyten LDHA-Gen (11p15)/Prävalenz unbekannt Ätiologie und Pathogenese der GSDII Es sind mehr als 250 Mutationen im GAA- Gen auf Chromosoms 17q23 in allen 20 Exonen bekannt. Die verminderte bzw. fehlende Aktivität der GAA, die in den Lysosomen aus Maltose, Oligosacchariden und Glycogen Glukose freisetzt, führt zu einer intralysosomalen Glycogenspeicherung. Die vermehrte Glycogenspeicherung und die Vakuolisierung der Muskelfaser führen zu einem veränderten Aufbau des kontraktilen Apparates. Zu der Pathogenese der Erkrankung trägt eine Dysfunktion der Autophagozytose bei [12, 13]. Bei der natürlichen Autophagie erfolgt eine de-novo-formation und Elongation einer Membran, die z. B. einen Abschnitt des Zytoplasmas oder zerstörte Zellorganellen wie Mitochondrien umschließt und so eine Vakuole bildet (sog. Autophagosomen), in der eine Sequestrierung der eingeschlossenen Zellbestandteile erfolgt. Durch Fusion der Autophagosomen mit Endosomen/Lysosomen können die sequestrierten Komponenten abtransportiert, degradiert oder wieder aufgearbeitet werden. Eine residuelle Funktion der Autophagozytose scheint auch für die effektive Aufnahme der therapeutisch eingesetzten recombinanten GAA in die Muskelfaser essentiell zu sein. Es sind identische Proteine, die in den zellullären Transport der GAA in die Lysosomen und in die Autophagozytose involviert sind Diagnostik Eine suggestive Klinik sollte primär zu einer Bestimmung der GAA-Enzymaktivität aus Lymphozyten bzw. dem Trockenblut veranlassen. Die Bestimmung aus Trockenblut ist nicht invasiv, kostengünstig, standardisiert und validiert [9]. Wenn eine grenzwertige oder niedrige Enzymaktivität nachgewiesen wird, sollte

5 44 Übersichtsarbeit Abb. 2 Adulte Glycogenspeichererkrankung Typ II, a Nachweis von Vakuolen mit PAS-positivem Inhalt b Saure-Phosphatase-positive Einschlüsse im Zytoplasma c Elektronenmikroskopischer Nachweis einer vermehrten membrangebundenen intralysosomalen Glycogenspeicherung. das Ergebnis durch eine zweite Enzymaktivitätsanalyse verifiziert werden, anschließend sollte die Sequenzierung des GAA- Gens veranlasst werden. Für die Einleitung und Langzeitbeurteilung moderner Therapieverfahren ist die Kenntnis des Genotyps essenziell [9]. Zur Erfassung der Atemmuskelbeteiligung ist die Messung des forcierten exspiratorischen Volumens (FEV) sowohl in sitzender als auch in liegender Position sinnvoll, ein Abfall des FEV von 20 % deutet auf eine Einschränkung der Zwerchfellmuskulatur hin [14]. Bei erhöhter Tagesmüdigkeit ist zum Ausschluss einer nächtlichen Hypoventilation eine Polysomnografie in Verbindung mit einer nächtlichen transkutanen Kapnografie erforderlich. Die CK ist meist nur mäßig erhöht, selten übersteigt sie das 10-fache des oberen Normwertes. Im EMG können neben myopathischen Veränderungen ( Abb. 1) oft myotone oder komplex repetitive Entladungen registriert werden. Bei atypischer Präsentation ist eine Muskelbiopsie aus einem betroffenen Muskel erforderlich. Zur Lokalisation des geeigneten Biopsieortes ist ein MRT der Muskulatur sinnvoll, da häufig bioptierte Muskeln wie der M. vastus lateralis oder M. biceps brachii noch unverändert sein können, während z. B. die dorsalen Muskelgruppen der Beine bereits Zeichen der Myopathie zeigen [15]. MR-tomografisch liegt oft eine Beteiligung des M. subscapularis, der Zungenmuskulatur, der paravertebralen Muskulatur, des Beckengürtels und der Oberschenkelmuskulatur vor [4]. Myopathologisch ist eine vakuoläre Myopathie mit PAS-positivem Inhalt nachweisbar, die bei der frühkindlichen Form am ausgeprägtesten ist. Bei Erwachsenen ist es möglich, dass die Vakuolen nur in wenigen Muskelfasern vorliegen ( Abb. 2a). Die Befunde können dann unter Umständen eine Muskeldystrophie imitieren. Es ist möglich, die pathologische Autophagie nachzuweisen. Elektronenmikroskopisch ist eine lysosomal und nichtlysosomal gebundene vermehrte Glycogenspeicherung nachweisbar ( Abb. 2c). Saure-Phosphatase-positive Einschlüsse können im Zytoplasma beim M. Pompe vorliegen ( Abb. 2b) und, bei sonst unspezifischen Befunden, einen Hinweis auf diese Erkrankung geben [16] Differenzialdiagnostik der spät manifesten GSDII Aufgrund der Myatrophie und Paresen ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu den hereditären Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp (z. B. LGMD 2A) und, bei skapuloperonealem Schwerpunkt, zu den myofibrilläre Myopathien wichtig. Bei Nachweis von myotonen Entladungen im EMG kommen die Myotone Dystrophie Typ 2 und andere Glycogenspeichererkrankungen wie die GSD IIIa, IV, V und VII infrage. Die Abgrenzung zu den entzündlichen Muskelerkrankungen ist aufgrund des langsamen Verlaufes der Entwicklung von Muskelschwäche und atrophie bei der GSD II häufig leicht möglich Therapie Seit 2006 steht die Enzymersatztherapie mit Alglucosidase alpha zur Verfügung. Infantile Patienten, die diese Behandlung erhielten, zeigten eine deutliche Reduktion der linksventrikulären kardialen Hypertrophie und eine konsekutive Verbesserung der Kardiomyopathie. Desweiteren wurde gezeigt, dass die Enzymersatztherapie bei infantilen Patienten die Beatmungspflichtigkeit und die Verschlechterung der motorischen Funktionen hinauszögern kann. [17, 18]. Die langsame Progression und variable Präsentation der adulten Form der GSD 2 erschwert die Einschätzung einer individuellen Prognose und damit des therapeutischen Effektes. Die einzige randomisierte placebo-kontrollierte Studie ist die Late Onset Treatment Study, in die 90 Patienten im Alter zwischen dem Lebensjahr für 18 Monate mit Alglucosidase (60 Patienten) oder Placebo (30 Patienten) behandelt wurden [19]. Die Behandlung verbesserte die Gehstrecke (6-Minuten-Gehtest) um 65 m und stabilisierte die Lungenfunktion in der behandelten Gruppe, während sich die Gehstrecke und die Lungenfunktion in der Placebogruppe leicht verschlechterten. Andere nicht-kontrollierte Studien erbrachten in einem längeren Beobachtungszeitraum einen variablen Effekt der Enzymersatztherapie auf die Gehstrecke und die Lungenfunktion [20, 21]. Derzeit zu klärende Fragen sind u. a., wie die Therapieanpassung bei Verschlechterung unter Enzymersatztherapie erfolgen sollte, wann die Behandlung beendet werden sollte, und warum sich die Therapie nicht so stark wie erwartet auf die respiratorische Situation der Patienten mit spätem Beginn der Erkrankung auswirkt. Weitere in der Forschung verfolgte therapeutische Strategien sind die Gentherapie und die Chaperon-Therapie [22] Glycogenspeicherkrankheit Typ V Die Glycogenspeicherkrankheit Typ V (M. McArdle) beruht auf einem Mangel des glycogenolytisch wirkenden Enzyms Myophosphorylase. Klinische Charakteristika sind frühe Ermüdbarkeit der Muskulatur zu Beginn der Belastung, anstrengungsinduzierte Muskelschmerzen und -verkrampfungen (Kontrakturen) sowie eine episodische Myoglobinurie. Nach starker Belastung kann eine Rhabdomyolyse mit der Folge eines akuten Nierenversagens auftreten. Längeres Fasten bewirkt durch Umstellung der Energiegewinnung einen Abfall der CK und eine Verbesserung der Belastbarkeit. In einer kleinen Gruppe von Patienten entwickelt sich im späteren Verlauf eine proximale Muskelschwäche [23] Diagnostik Elektromyografisch kann ein unauffälliger Befund vorhanden sein, es können jedoch auch myotone oder pseudomyotone Entladungen ohne klinische Zeichen einer Myotonie vorliegen. Im Lactat-Ischämietest findet sich bei regulärem Anstieg von Ammoniak ein fehlender Lactatanstieg. Myopathologisch können subsarkolemmal gelegene Ansammlungen mit PAS-positivem Glycogen neben nekrotischen und regenerierenden Muskelfasern nachgewiesen werden, dieser Befund kann jedoch auch gering ausgeprägt sein. Enzymhistochemisch ist der Nachweis des Myophosphorylasemangels möglich ( Abb. 3). Eine pathobiochemische Analyse kann die erniedrigte Aktivität der Myophosphorylase nachweisen, ist jedoch bei einem eindeutigen im-

6 Übersichtsarbeit 45 oder Sport wie z. B. Gewichtheben zu vermeiden. Ein regelmäßiges leichtes Ausdauertraining kann sich positiv auswirken. Kohlenhydratreiche Nahrung vor Belastung sollte vermieden werden, da sie durch Blockierung der Lipolyse zu einer Verschlechterung der Belastbarkeit führen kann. Abb. 3 Glycogenspeichererkrankung Typ V, a Enzymhistochemischer Nachweis der fehlenden Myophosphorylasereaktion, b Myophosphorylasereaktion einer gesunden Kontrollperson. munhistochemischen Befund nachrangig. Humangenetisch können Mutationen im Myophosphorylase-Gen (PYGM) nachgewiesen werden, wobei in der kaukasischen Bevölkerung am häufigsten (30 50 %) die Arg50Stop-Mutation nachzuweisen ist Therapie Bislang hat keine Studie die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie oder eines Diätregimes gezeigt. Es wird eine Vermeidung starker Muskelaktivität wie Gewichtheben und von sehr schnellem Laufen empfohlen. Ein regelmäßiges leichtes aerobes Ausdauertraining (Herzfrequenz < % derjenigen bei maximaler Muskelaktivität) und eine proteinreiche Nahrung zur Förderung der Muskelregeneration und der hepatische Gluconeogenese werden empfohlen. Die Einnahme von kohlenhydratreicher Nahrung (Zucker) vor Belastung kann sich im Einzelfall positiv auswirken. 3.3 Glycogenspeichererkrankung Typ VII Der weltweit sehr seltene Phosphofructokinase-Mangel (M. Tarui) (um 150 beschriebene Fälle) stellt eine Störung der Glycolyse dar. Neben Belastungsintoleranz und rascher Ermüdbarkeit ist eine kompensierte hämolytische Anämie mit Retikulozytose und Hyperurikämie mit seltenen Gichtanfällen sowie eine niedrige oxidative Kapazität mit Symptomen wie Tachykardie, Kurzatmigkeit und Übelkeit bei mäßiger aerober Belastung typisch. Da Glukose den Block der Glycolyse nicht umgehen kann, führt eine Glucoseeinnahme nicht zu einer Verbesserung sondern zu einer weiter verminderten Belastbarkeit durch eine Inhibition der Lipolyse und Reduktion des Fettsäurespiegels im Blut. Sehr selten kann eine milde hypertrophe Kardiomyopathie vorliegen [24] Diagnostik Myopathologisch können subsarkolemmal gelegene Vakuolen mit PAS-positivem Material neben nekrotischen und regenerierenden Muskelfasern nachgewiesen werden. Zudem können sogenannte Polyglucosanköper vorkommen. Diese sind nicht spezifisch und werden häufig bei der Glycogenspeichererkrankung Typ IV bzw. der adulten Polyglucosankörperchenerkrankung gefunden. Enzymhistochemisch kann der Nachweis des Phosphofructokinasemangels erbracht werden. Eine pathobiochemische Analyse ist möglich und kann die erniedrigte Aktivität der Phosphofructokinase nachweisen, ist jedoch bei einem eindeutigen enzymhistochemischen Befund nachrangig. Humangenetisch können Mutationen im Phosphofructokinase-Gen (PF- KM-Gen) nachgewiesen werden Therapie Eine ursächliche Behandlung steht nicht zur Verfügung. Es wird geraten, starke Muskelkontraktionen wie bei schnellem Laufen 4. Störung des Lipidstoffwechsels In einer katabolen Stoffwechselsituation kann bis zu 80 % der gesamten metabolischen Energie durch die Fettsäureoxidation geliefert werden. Vor allem Herz- und Skelettmuskel sind auf die Energiegewinnung aus Fettsäuren angewiesen. Normalerweise bleiben die Glycogenreserven durch Bevorzugung der sehr energiereichen Fettsäuren lange Zeit erhalten. Bei Störungen im Fettsäuremetabolismus hingegen kann es durch den vermehrten Glucoseabbau nach etwa 12-stündigem Fasten zu schweren Hypoglycämien bis hin zum Koma kommen. Zudem werden in der Leber Fettsäuren zur Ketonkörper-Synthese benutzt. Dadurch wird gleichzeitig Energie für die Gluconeogenese und die Harnstoffsynthese gewonnen. Fettsäureoxidationsstörungen führen deshalb zu einer hypoketotischen Hypoglycämie und manchmal zudem zu einer Hyperammoniämie [25]. Mehr als 20 Defekte der Fettsäure-Oxidation sind gegenwärtig bekannt, es können Änderungen des Fettsäure- und Carnitintransports, der ß-Oxidationsenzyme in der mitochondrialen Matrix und der endogenen Triglyzeridsynthese vorliegen [26]. Nahezu alle Formen manifestieren sich in früher Kindheit mit akuten lebensbedrohenden metabolischen Krisen. Einige Erkrankungen zeigen eine chronische Skelettmuskelschwäche oder eine akute belastungsabhängige Rhabdomyolyse sowie eine akute oder chronische Kardiomyopathie. Die rechtzeitige Erkennung einer Fettsäurestoffwechsel-Erkrankung kann schwierig sein, da die Patienten vor dem erstmaligen Auftreten einer Stoffwechselkrise ein völlig unauffälliges klinisches Bild zeigen können. Histologisch lässt sich zumeist eine pathologische Akkumulation (Vermehrung und Vergröberung) von Lipidtropfen im Zytoplasma der Muskelfasern nachweisen. Eine humangenetische Diagnostik ist derzeit unter anderem beim CPT2-Mangel, dem primären Carnitinmangel, dem multiplen Acyl-Co-Enzym-A-Dehydrogenase-Mangel, der Neutrallipidspeichermyopathie und der Neutrallipidspeichermyopathie mit Ichthyosis sowie beim LIPN1-Mangel möglich ( Tab. 2). Viele der histopathologisch diagnostizierten Lipidspeichermyopathien lassen sich jedoch bislang humangenetisch noch nicht zuordnen, so wurden bei 37 Patienten mit vermehrter Lipidspeicherung im Muskel in 76 % der Fälle keine Mutationen in einem der bis dato bekannten Gene des Lipidstoffwechsels gefunden [27] Der Carnitin-Palmitoyl-Transferase- (CPT-) 2-Mangel Die Oxidation langkettiger Fettsäuren in den Mitochondrien spielt eine wichtige Rolle in der Energiegewinnung in Skelettund Herzmuskulatur und in der Leber. Die langkettigen Fettsäuren, die als CoA-Ester im Cytosol aktiviert werden, werden über Carnitintransporter, an denen die CPT2 beteiligt ist, über die innere mitochondriale Membran transportiert. Ein CPT-2-Mangel führt durch den gestörten Transport von Fettsäuren zu einer gestörten mitochondrialen Oxidation der langkettigen Fettsäuren (LCFA). Es sind 3 Formen des CPT 2-Mangels bekannt: eine myopathische Form, eine schwere infantile Form und eine neonatale Form. Bei den bislang über 300 beschriebenen Patienten litten

7 46 Übersichtsarbeit Tab. 2 Ausgewählte Lipidstoffwechselstörungen: Übersicht über klinische Präsentation und diagnostische Verfahren. Biochemischer Defekt Klinik Serum Acyl-Carnitin-Spektrum Myohistologie Genetik CPT-2-Mangel rezidivierende Myoglobinurie C16-, C18:1-Carnitin im Intervall unauffällig CPT2-Gen (1p32) erhöht LPIN1-Mangel rezidivierende Myoglobinurie, Myalgie im Kindesalter, evt. Enzephalopathie, Hepatound Kardiomegalie unauffällig im Intervall unauffällig LPIN1-Gen (2p21) Mangel an very long chain Acyl-CoA-Dehydrogenase Mangel an trikunktionalem Protein Mittelketten-Acyl-CoA-Dehydrogenasemangel Kurzketten-Acyl-CoA-Dehydrogenasemangel rezidivierende Myoglobinurie, im Kleinkindalter: hypoketotische Hypoglykämie, Kardiomyopathie rezidivierende Myoglobinurie rezidivierende Myoglobinurie, Proximale Tetraparese Schwere infantile Form, Muskuläre Form die meisten unter der myopathischen Form, die am wenigsten schwer verläuft und durch rezidivierende Attacken von Rhabdomyolyse sowie Muskelschmerzen und -schwäche gekennzeichnet ist. Auslöser sind langdauernde körperliche Aktivität, Fasten, Virusinfekte oder extreme Temperaturen. Die schwere infantile Form ist durch eine schwere Intoleranz von Fasten gekennzeichnet, wodurch eine hypoketotische Hypoglycämie und hepatische Enzephalopathie ausgelöst werden kann. Bei der letalen neonatalen Form können zudem dysmorphe Merkmale, wie z. B. zystisch-dysplastische Nierenveränderungen vorliegen Diagnostik Besteht die typische klinische Präsentation eines CPT2-Mangels, sollte eine Tandem-Massenspektrometrie der Acylcarnitine im Plasma erfolgen. Die Bestimmung des Acylcarnitinspektrums aus Trockenblut kann beim CPT2-Mangel zu einem falsch negativen Befund führen [28]. Bei typischer Befundkonstellation sollte eine humangenetische Diagnostik des CPT-2-Gens veranlasst werden. Bislang sind mehr als 60 verschiedene Mutationen bekannt. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Es ist zudem eine Messung der CPT-2-Enzymaktivität in frisch gewonnenen Lymphozyten des peripheren Bluts, in der Muskelbiopsie oder in kultivierten Fibroblasten möglich. Die Muskelbiopsie kann eine leicht vermehrte intramuskuläre Lipidspeicherung zeigen ( Abb. 4), kann aber im beschwerdefreien Intervall durchaus auch unauffällig sein. C14:1-Carnitin erhöht im Intervall unauffällig ACADVL-Gen (17p13.1) 3-Hydroxy-C16- und C18-Acyl-Carnitin erhöht im Intervall unauffällig TFP-Gen (2p23.3) C8-Carnitin erhöht Vermehrte Lipidspeicherung ACADM-Gen (1p31.1) C4-Carnitin erhöht im Intervall oft unauffällig ACADSD-Gen (12q24.31) Primärer Carnitinmangel Proximale Tetraparese Carnitin vermindert Vermehrte Lipidspeicherung SLC22A5-Gen (5q31.1) Neutralfettspeicherung mit Myopathie Proximale Tetraparese normal stark vermehrte Lipid-speicherung in Typ-1-Muskelfasern, Elektro nenmikroskopisch: nicht-membrangebundene Fetttropfen, in Leukozyten typische Fetttröpfchen (Jordans Anomalie) PNPLA2-Gen (11p15.5) Neutralfettspeicherung mit Ichthyosis Riboflavin-responsiver Mangel an Multiple-Acyl-CoA-DH Proximale Tetraparese normal stark vermehrte Lipidspeicherung, Jordans Anomalie Erniedrigtes freies Carnitin, vermehrte Lipidspeicherung erhöhte Acyl-Carnitine ABHD5-Gen (3p21) ETF-(19q13.41) bzw. ETF-DH-(4q32.1) Gen Abb. 4 CPT2-Mangel, Nachweis einer vermehrten Fettspeicherung in Typ-I-Fasern Therapie Triggerfaktoren, wie ein Fasten über eine Zeitdauer von 12 Stunden oder langdauernde körperliche Tätigkeit in kalter Umgebungstemperatur sollten vermieden werden, eine fettarme und kohlenhydratreiche Ernährung wird empfohlen. Glucoseinfusionen sind bei interkurrenten Infekten bzw. während oder nach einer Episode mit Myoglobinurie und bei metabolischen Entgleisungen hilfreich, ein Glucosespiegel > 100 mg/dl ist anzustreben, während eine orale Glucosezufuhr keinen deutlichen Effekt ausübt [29]. Die Prognose der myopathischen Form ist gut, während die schwere infantile Form bei Kleinkindern zu einem plötzlichen Tod führen kann und die neonatale Form meist innerhalb der ersten Lebensmonate tödlich verläuft Der muskuläre und der systemische Carnitinmangel Im Jahr 1973 wurde das muskuläre Carnitinmangel-Syndrom beschrieben [30], während der systemische Carnitinmangel 1975 erstmals berichtet wurde [31]. Angelini und Mitarbeiter berichteten 1980 den ersten Fall eines systemischen Carnitinmangels mit einer Mutation im SLC22A5-Gen, der sich im Kleinkindalter mit einer rezidivierenden hypoketotischen Enzephalopathie und Hypoglyämie sowie Muskelschwäche präsentierte [32]. Im 3. Lebensjahr wurde eine Kardiomyopathie nachgewiesen. Eine Substitution mit Carnitin in einer Dosis von 100mg/

8 Übersichtsarbeit 47 kg/d übte einen sofortigen positiven Effekt aus. Das SLC22A5- Gen kodiert für einen organischen Kationen-Transporter und transportiert extrazelluläres Carnitin in die Zellen. In der Literatur sind nur wenige Fälle mit einem primären muskulären Carnitinmangel beschrieben, hier findet sich klinisch eine proximale Tetraparese. Histologisch ist eine vermehrte Fettspeicherung nachweisbar. Ein sekundärer Carnitinmangel kann durch eine mitochondriale Myopathie, Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defekte, Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren und exogene Faktoren wie Valproat-Therapie, Niereninsuffizienz mit Dialyse oder Leberinsuffizienz mit Kachexie ausgelöst werden Diagnostik Neben der Bestimmung des Gesamtcarnitins im Serum und Muskel ist auch die differenzierte Bestimmung von freiem und Acylcarnitin sinnvoll. Beim sekundären Carnitinmangel ist der Anteil des freien Carnitins reduziert. Histopathologisch findet sich eine exzessive Lipidspeicherung in den Muskelfasern Therapie Es wird eine kohlenhydratreiche und fettarme Ernährung mit Bevorzugung mittelkettiger Fettsäuren empfohlen. Carnitin kann als Sirup oral in einer Dosis von 2 4 g/d substituiert werden. Als Injektionslösung kann Carnitin mit 100 mg/kg/d verteilt auf 3 Einzeldosen verabreicht werden. 4.3 Electron transfer flavoprotein (ETF) Dehydrogenase oder Riboflavin-responsiver multiple Azyl-Co-Enzym-A-Dehydrogenase-Mangel Ursache ist ein Defekt im Electron Transporter Flavoprotein (ETF-) Gen oder ETF-Dehydrogenase-Gen. Die energiereichen Elektronen aus der ß-Oxidation werden von den Acyl-CoA-Deyhdrogenasen über das zwischengeschaltete Electron transfer flavoprotein (ETF) auf das Ubiquinon der Atmungskette übertragen [33]. Auch bei dieser autosomal rezessiv vererbten Erkrankung gibt es eine fatal verlaufende Form im Neugeborenalter und eine milde Form, die sich erst im Erwachsenenalter mit einer Lipidspeichermyopathie präsentieren kann Diagnostik Bei später Manifestation liegen eine proximale Myopathie, eine rasche muskuläre Ermüdbarkeit, Myalgien sowie hohe CK-Werte, Erbrechen und Hypoglycämie vor. Das freie Serum-Carnitin ist erniedrigt, die Acylcanitine sind erhöht [34]. Im Urin findet sich in der metabolischen Krise eine Glutarazidurie Typ 2 [32]. Myopathologisch liegt eine Lipidspeichermyopathie vor. Es ist eine humangenetische Diagnostik des ETF-Gens bzw. des ETF-Dehydrogenase-Gens möglich Therapie Ein Ansprechen auf Riboflavin ( mg/d) allein oder in Kombination mit Carnitin oder hochdosiertem Coenzym Q10 wurde berichtet [35, 36]. 5. Störungen der mitochondrialen Atmungskette Mit dem Begriff der mitochondrialen Erkrankungen werden die Defekte der mitochondrialen Atmungskette (auch Defekte der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) genannt), bezeichnet [37]. An der mitochondrialen Atmungskette, die aus 5 in der Innenmembran der Mitochondrien eingelagerten Enzymkomplexen (Komplex I bis V) sowie Coenzym Q10 und Cytochrom C besteht, sind über 80 Proteine beteiligt [38]. Von diesen 80 Proteinen werden 13 vom mitochondrialen Genom kodiert, alle anderen sind nukleär kodiert. Auf dieser dualen genetischen Kontrolle beruhen die unterschiedlichen Vererbungsmodi der mitochondrialen Erkrankungen. Die nukleäre DNA folgt der Mendel schen Genetik, während die mt-dna maternal verebt wird Mutationen des mitochondriale Genoms In jeder Zelle sind zahlreiche Mitochondrien enthalten, wovon jedes bis zu 10 Kopien der mt-dna enthält. Insgesamt umfaßt das mitochondriale Genom Basenpaare ( mitomap.org). Die Variabilität der klinischen Symptome und der Phänotypen mitochondrialer Erkrankungen erklärt sich daraus, dass eine Mutation der mtdna zumeist nur einen bestimmten Prozentsatz der mitochondrialen Allele betrifft, sodass in einer betroffenen Zelle eine normale und eine mutierte Population mtdna enthalten ist (Heteroplasmie). Klinische Symptome treten oft erst nach Unterschreitung einer vom Gewebetyp abhängigen Schwelle von Wildtyp-DNA auf. Folgende Mutationen können nachgewiesen werden: a) Mutationen in Genen, die mit der Proteinsynthese verbunden sind (trna- und rrna-gene), b) Mutationen in Genen, die bestimmte Polypeptide der Atmungskette kodieren ( [38, 39], c) größere Deletionen der mtdna können mehrere Gene umfassen [40] Nukleäre DNA-Mutationen Nukleäre DNA-Mutationen können zu Veränderungen von a) Polypeptiden der oxidativen Phosphorylierung [37], b) in Assemblierungsproteinen von OXPHOS-Untereinheiten, z. B. ISCU, SURF1, ATP12 u. a., und c) in Proteinen der Translation von mtd- NA (EFG1, MRPS16, PUS1) und der Unterhaltung von mtdna (ANT1, POLG 1, POLG 2, TK2 u. a.) führen [38]. Aus dem Fehlen der Proteine für die Unterhaltung der mtdna können multiple Deletionen von mtdna oder aber eine reduzierte Anzahl von mtdna-kopien resultieren. Aus dem bislang dargestellten lässt sich ableiten, dass eine große Variabilität in der klinischen Präsentation von Atmungskettendefekten besteht, sodass fast jedes Organ in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination betroffen sein kann. Besonders häufig sind stoffwechselaktive Organe wie Skelettmuskel, Herz, Nervensystem, Ohr und Auge betroffen. Einige der klassischen mitochondrialen Krankheitsbilder und Syndrome sind in Tab. 3 zusammengefasst. Innerhalb der Syndrome ist ebenfalls eine erhebliche Variabilität der Symptome zu verzeichnen, auch monooder oligosymptomatische Formen, wie eine isolierte Myopathie oder Kardiomyopathie sind bekannt. Die Muskelbiopsie hat eine entscheidende Rolle in der Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen, da sie die Grundlage für morphologische, biochemische, und für molekulargenetische Untersuchungen liefern kann. Hierbei ist die optimale Entnahme und Weiterverarbeitung von besonderer Bedeutung. Es sollte eine Probe entnommen werden, die sofort im OP schockgefroren wird (optimal) oder sofort per Boten in die Neuro/Myopathologie gebracht und dort ohne wesentliche Zeitverzögerung schockgefroren werden kann. Die so genannten Ragged red -Fasern (RRF), die durch eine Proliferation von Mitochondrien entstehen, die sich im Gömöri-Trichrom-Präparat rot darstellen ( Abb. 5a), oft subsarkolemmal und zwischen den Myofibrillen akzentuiert sind und

9 48 Übersichtsarbeit Tab. 3 Mitochondriale Syndrome: Übersicht über klinische Syndrome, myohistologische und enzymatische Befunde und genetische Veränderungen. Erkrankung Klinik Myohistologie/Enzymatik Gendefekt Manifestations-alter Leigh Syndrom Pearson-Syndrom Alpers-Huttenlocher-Syndrom Isolierte Myopathie Fatale infantile Myopathie Benigne infantile Myopathie Isolierte Myopathie KSS (Kearns-Sayre-Syndrom) MNGIE (Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie) MSA, MLASA (Mitochondriale Myopathie, Lactatazidose + /- sideroblastische Anämie) MELAS (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose, Stroke-like episodes ) MERRF (Myoklonus-Epilepsie mit Ragged Red Fibres ) CPEO (chronisch progressive externe Ophthalmoplegie) NARP (Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa) SANDO (sensible ataktische Neuropathie, Ophthalmoparese)/MSCAE (mitochondriale spinocerebelläre Ataxie, Epilepsie)/MIRAS (mitochondriales rezessives Ataxie-Syndrom LHON (Leber sche hereditäre Optikus-neuropathie COX = Cytochrom-C-Oxidase RRF = Ragged red Fasern OXOPHOS = Enzyme der oxydativen Phosphorylierung Atemstörung, Hypotonie, psychomotorische Verzögerung, Hirnstammdysfunktion, Ataxie, Opticusatrophie Atemstörung, sideroblastische Anämie, Panzytopenie, exokrine Pankreasdysfunktion, Leberversagen, renale Tubulopathie Atemstörung, epileptische Anfälle, psychomotorische Verzögerung, Leberfunktionsstörung Myopathie, Atemstörung, Trinkschwäche Muskelschwäche, Belastungsintoleranz, Myoglobinurie, Kardiomyopathie PEO, Retinitis pigmentosa, kardiale Reizleitungsstörungen, Hypakusis, cerebelläre Ataxie, Demenz schwere gastrointestinale Dysmotilität, Kachexie, CPEO, Neuropathie, Leukenzephalopathie Muskelschwäche, Belastungsintoleranz, Lactatazidose, Anämie Migräne, Hypakusis, Ataxie, Minderwuchs, Schlaganfälle, Epilepsie, Demenz, Hemiparesen, Hemianopsie, Laktatazidose, Diabetes mellitus Myoklonien, Epilepsie, Ataxie, Minderwuchs, Myopathie, Hypakusis, Optikusatrophie, ragged red fibers Externe Ophthalmoplegie, bilaterale Ptosis, proximale Myopathie Muskelschwäche, sensorische Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa, Demenz Ataxie, sensible Neuroapthie, zusätzlich möglich: PEO, Migräne, schwere epileptische Anfälle, Myopathie,Anakusis Rascher Verlust des zentralen Sehens, Optikusatrophie Normal oder COX-neg. Fasern, keine RRF/OXPHOS variabel gestört Normal oder COX-neg. Fasern/variable Defekte der OXPHOS Normal oder COX-neg. Fasern/Complex-I- oder IV-Mangel Mitochondriale Myopathie mit oder ohne Cox-neg. RRF, mt-dna-depletion/kombinierte Defekte der OXPHOS Cox-neg. oder pos. RRF, SDH-Mangel/OXSPHOS variabel Cox-negative RRF/variable Defekte der OXSPHOS oder normal Cox-neg. RRF, neurogene Atrophie/Kom-plex IV-Mangel oder kombiniert RRF/kombinierte Defekte der OXPHOS Cox-negative oder positive RRF/Komplex-I-Mangel Cox-neg. RRF/Komplex-Iund IV-Mangel Cox-neg. RRF, multiple mt-dna-deletionen/normale Enzymakt. mgl. oder variable Defekte der OXPHOS MTAP6, mtnd-gene, nukleäre mtnd-gene, SURF1 u. a. Vor dem 1. Lebensjahr, selten in der Kindheit mt-dna-deletionen Vor dem 1. Lebensjahr POLG1 Vor dem 1. Lebensjahr Punktmutation mt-trna, Punktmutation COX I, COX II, ND4, CYT b, autosomal: nukleäre Muta-tion mit Complex-IV-Defizienz,TK2, RRM2B MTCYB, mcox-gene, mt-tr- NA-Gene, ISCU, TK2, RRM2B- Gen singuläre mt-dna-deletionen, RRM2B mit sekundärer mtd- NA-Deletion TYMP, RRM2B PUS1, YARS2 Punktmutation trna: A3243G trna, u. a. Punktmutationen COX III, ND5, CYT B u. a. Punktmutation trna: A8344 trna, u. a. Große Deletion mtdna, trna-punktmutatio-nen, Mutatio-nen nukleärer Gene: POLG1, ANT1, PEO1, OPA1, RRM2B Frühe Kindheit Kindheit, Adoleszenz, Erwachsenenalter Kindheit, Adoleszenz Kindheit, Adoleszenz, Erwachsenenalter Kindheit, Adoleszenz Kindheit, Adoleszenz, Erwachsenenalter Kindheit, Adoleszenz, Erwachsenenalter Erwachsenenalter Normal/normal MTATP6-Gen Junges Erwachsenenalter Mitochondriale Myopathie, COX-neg. RRF, häufig auch normal/variable Defekte der OXPHOS oder normal POLG Kindheit, Adoleszenz, Erwachsenenalter Normal/Komplex-I-Mangel mtnd-gene Erwachsenenalter von Anhäufungen von Lipidvakuolen und Glycogen begleitet sind, sodass ein insgesamt zerrissener ( ragged ) Aspekt der Faser entsteht, und Muskelfasern mit Cytochromoxidase- (COX-) Mangel (COX-neg. Fasern) sind die wichtigsten lichtmikroskopischen Kennzeichen einer mitochondrialen Myopathie [38]. Hierbei handelt es sich um segmentale Veränderungen in einer Muskelfaser, ein Querschnitt an anderer Stelle kann durchaus eine unauffällige Darstellung ergeben. Es gibt jedoch auch mitochondriale Erkrankungen, bei denen diese Charakteristika nicht vorliegen. Elektronenmikroskopisch können Cristaeveränderungen (z. B. zirkuläre Cristaeformationen, Abb. 5e) und sogenannte parakristalline mitochondriale Einschlüsse ( parking lots )

10 Übersichtsarbeit 49 Abb. 5 Mitochondriale Myopathie, a Lichtmikroskopischer Nachweis von Ragged-red -Fasern, (Gomöri-Trichrom-Färbung), von b COX-negativen, SDH-positiven Muskelfasern und c Vermehrter Fettspeicherung in Typ-I-Fasern d Elektronenmikroskopischer Nachweis von vergrößerten Mitochondrien und e zirkulären Christaeformationen sowie f parakristallinen Einschlüssen. nachgewiesen werden ( Abb.5f). Die pathologischen Proliferationen der Mitochondrien können sich auch als basophile Areale im Hämatoxylin-Eosin-Präparat und als stark positiv gefärbte (dunkle) Areale in der NADH-TR- und der SDH-Färbung darstellen. Die enzymhistochemische COX-Färbung kann einen totalen oder partiellen Mangel nachweisen. Es gibt sowohl COX-positive als auch COX-negative RRF. Die kombinierte enzymhistochemische COX-Succinat-Dehydrogenase (SDH)-Färbung hilft, die COX-negativen Muskelfasern, die sich durch das Übergewicht der SDH-Reaktion bei fehlender brauner COX-Reaktion intensiv blau anfärben, besser abzugrenzen ( Abb. 5b). Zudem finden sich auch ragged blue (SDH Färbung) und ragged brown (COX Färbung). Ein elektronenmikroskopischer Nachweis der vermehrten und vergrößerten Mitochondrien ( Abb. 5d) mit Veränderungen der Christae und parakristallinen oder globoiden Einschlüssen, die erstmalig von Luft [41] beschrieben wurden und überwiegend aus mitochondrialer Kreatinkinase bestehen [42], kann die Diagnose einer mitochondrialen Erkrankung stützen. Dies ist insbesondere bei den Fällen wichtig, in denen sich keine RRF finden [38]. Oft finden sich bei der mitochondrialen Myopathie auch eine Zunahme von Typ-I-Fasern und eine vermehrte intramuskuläre Fettspeicherung ( Abb. 5c). In geringem Umfang sind sekundäre mitochondriale Veränderungen auch in höherem Lebensalter nachweisbar, da die Reparaturmechanismen der mt-dna ineffizient werden können. Bei klassischen klinischen Syndromen (z. B. MELAS, MERRF, MNGIE, siehe Tab. 3) kann die Diagnose relativ schnell molekulargenetisch gesichert werden. Bei atypischer Klinik und bei Verdacht auf eine nukleär kodierte Mutation ist hingegen eine komplette myopathologische, enzymhistochemische, biochemische und molekulargenetische Aufarbeitung einer Muskelbiopsie notwendig. 5.3 Isolierte mitochondriale Myopathie mit rezidivierender Rhabdomyolyse Anstrengungsinduzierte Myalgien, z. B. in der Wadenmuskulatur nach längerem Wandern, verbunden mit einer rezidivierenden Rhabdomyolyse bzw. Myoglobinurie können auch ein isoliertes Symptom einer mitochondrialen Myopathie sein. Hierbei wurden bspw. Mutationen in Untereinheiten der Cytochrom-C-Oxidase [42] beschrieben. Auch Punktmutationen in der trna oder im DGUOK-Gen können Ursache einer rezidivierenden Myoglobinurie nach intensiver Muskelarbeit sein, myopathologisch sind reichlich COX-negative Fasern beschrieben, während die Aktivität der oxidativen Enzyme regelrecht sein kann [43]. 6. Differenzialdiagnostische Abgrenzung ausgewählter metabolischer Myopathien zu entzündlichen Muskelerkrankungen und Muskeldystrophien Sowohl inflammatorische Myopathien als auch die Glycogenspeichererkrankung (GSD) Typ V, der CPT2-Mangel, mitochondriale Erkrankungen, Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp (LGMD) wie die Dysferlinopathie (LGMD 2B) oder Anoctaminmutation (LGMD2L), die Fazio-skapulo-humerale Muskeldystrofie (FSHD) und die Myotone Dystrophie Typ 2 (MD2) können sich in der Kindheit und Adoleszenz bzw. im frühen Erwachsenenalter erstmalig manifestieren. Die Belastungsabhängigkeit von Muskelschmerzen und Rhabdomyolysen, die typisch für die metabolischen Myopathien ist, kann initial auch bei den genannten Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp vorliegen. Muskelschmerzen werden nicht nur bei metabolischer oder entzündlicher Muskelerkrankung beklagt sondern sind auch ein häufiges Symptom von Patienten mit FSHD und DM2. Diese wer-

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