Besonderheiten in der Behandlung des hormonunabhängigen Brustkrebs. Pleißental-Klinik Werdau GmbH Dr.med. Stefan Hupfer

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1 Besonderheiten in der Behandlung des hormonunabhängigen Brustkrebs Pleißental-Klinik Werdau GmbH Dr.med. Stefan Hupfer

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3 Säulen der Diagnostik und Therapie Diagnostik Klinische Untersuchung Inspektion, Palpation Mammographie (2 Ebenen) Mammasonographie MRT Biopsien (Vakuumsaug-, Stanz-, offene) Umfelddiagnostik zum Ausschluss von Metastasen Thoraxröntgen (CT) Oberbauchsonografie (CT-Abdomen) Skelettszintigraphie (MRT) Tumormarker (CEA, CA15-3)

4 Säulen der Diagnostik und Therapie Therapie Operation Chemotherapie Hormontherapie Bestrahlung Antikörpertherapie Supportive Therapie Psychotherapie

5 Therapie hormonabhängiger und -unabhängiger Tumoren Die adjuvante Therapie berücksichtigt: Tumorgröße Lymphknotenstatus Grading Hormonrezeptorstatus (ER, PR) HER2-Status (human epidermal growth factor- Rezeptor) Menopausenstatus Alter

6 Therapie hormonabhängiger und -unabhängiger Tumoren Die adjuvante Therapie berücksichtigt: Das individuelle Risiko Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko Anzahl der befallenen Lymphknoten: keiner 1 bis 3 oder keiner, aber 1 weiteres Kriterium: mehr als 4 oder 1 bis 3 und Tumorgröße: T1 (max. 2 cm) T2 bis T4 (größer als 2 cm) Differenzierung: G1 G2 und G3 Tumoreinbruch: Invasion in Gefäße Hormonstatus: ER/PR-positiv (Östrogen- /Progesteron-positiv) ER/PR-negativ (Östrogen- /Progesteron-negativ) ER/PR-negativ (Östrogen- /Progesteron-negativ) HER2/neu-Status: HER2/neu-negativ HER2/neu-positiv HER2/neu-positiv Alter: 35 Jahre und älter oder jünger als 35 Jahre

7 Definition Was sind Hormone? Informationsübermittler zwischen verschiedenen Zellen und Geweben eines Organismus Substanzen, die Wachstum und Funktion verschiedener Organe und Gewebe regulieren (z.b.: Stimulieren der Zellteilung)

8 Hormone Wirkung von Hormonen Wirkung entfaltet sich nur an Organen, die über den passenden Rezeptor verfügen benötigen dafür spezialisierte Empfängermoleküle, sogenannte Hormonrezeptoren bindet ein Hormon an sein entsprechendes Gegenstück, setzt es eine Signalkette in Gang und führt damit zur gewünschten Reaktion z.b.: - Stoffwechsel stimulieren - die Zelle zur verstärkten Teilung anregen

9 Hormone Bildung von Hormonen findet hauptsächlich in Drüsen statt (= Hormondrüsen)

10 Hormone Steuerung der Hormonbildung Produktion der Hormone ist streng reguliert geringste Abweichungen des Hormonspiegels können gravierende Folgen für den Organismus mit sich bringen komplexe Regelkreise stellen sicher, dass die Hormonbildung/-ausschüttung nur dann erfolgt, wenn eine bestimmte Reaktion des Körpers erforderlich ist

11 Tumore

12 Tumore Entstehung und Wachstum von Tumoren Wachstum einzelner Tumoren steht unter hormonellen Einfluss z.b.: - Mammakarzinom - Prostatakarzinom - Endometriumkarzinom des Uterus Hormonabhängigkeit von Krebszellen ist der Ansatzpunkt der (Anti-) Hormontherapie

13 Hormontherapie

14 Definition Hormontherapie Behandlung des Karzinoms durch: - Entfernung einer hormonbildenden Drüse oder - Blockieren der eigenen Hormonbildung oder - Verabreichen von gegensätzlich wirkenden Hormonen

15 Hormontherapie Wirkprinzip Hormontherapie wirkt wie die Chemotherapie im gesamten Körper (= systemische Wirkung) Vorteil: zwischen Hormon und Rezeptor besteht das Schlüssel- Schloss-Prinzip (nicht jedes Hormon passt an jeden Rezeptor) Prinzip der Antihormontherapie beruht darauf, gezielt den hormonell bedingten Wachstumsreiz auszuschalten weiteres Wachstum und Metastasierung eines Tumors zu verlangsamen

16 Hormontherapie Wirkprinzip Ausschalten des körpereigenen, das Tumorwachstum stimulierenden Hormons oder Blockade der Rezeptorbindung Strukturveränderung des Rezeptors Unterdrückung von Synthese- / Wachstumsvorgängen in der Zelle

17 Hormontherapie Möglichkeiten Operative Entfernung oder medikamentöse Stilllegung der Drüse Blockierung der Rezeptoren eines Hormons Blockierung der Synthese eines Hormons Zuführung eines anderen Hormons

18 Hormontherapie Diagnostik biochemischer Rezeptor-Nachweis Nachweis von Steroidhormonrezeptoren bestimmt wird Kapazität freier Östrogen- bzw. freier Progesteronrezeptoren

19 Hormontherapie Bestimmung des Hormonrezeptor-Status Nach Färbeintensität 0 keine 1 schwache 2 mäßige 3 starke Reaktion Nach Prozentsatz positiver Zellen 0 keine 1 weniger als 10 2 zwischen 10 und 50 3 zwischen 50 und 80 4 mehr als 80 Nach dem Immunreaktiven Score (IR) 0-2 negativ 3-4 schwach positiv 6-8 mäßig positiv 9-12 stark positiv

20 Hormontherapie Vorteile Anwendung auch bei älteren und geschwächten Patienten einfache Einnahme (meist oral) keine Hemmung der Knochenmarkfunktion Entfall regelmäßiger hämatologischer Kontrollen Haarausfall oder Schleimhauttoxizität treten nicht auf Beobachtung: sehr lange und gute Teilremissionen wenig Nebenwirkungen Rezidiv: Einsatz anderer Hormontherapie, oft erneute Remission (sequentielle Hormontherapie)

21 Hormontherapie Nachteile klimakterische Beschwerden Knochendichteverlust bei metastasierten Tumoren keine Heilung möglich komplette Remissionen selten Hormonresistenz Vermutung: Hormone sind wichtige Co-Faktoren bei Krebsentstehung Hormontheorie

22 Hormontherapie Hormonresistenz entwickelt sich im Verlauf einer endokrinen Therapie entsteht durch Mutation Ausfall der Tumor hemmenden Wirkung Vergrößerung der Tumorreste bzw. Metastasen

23 Mammakarzinom

24 Mammakarzinom Hormontherapie bei Mamma-CA Ziel Hemmung der Östrogensynthese Hemmung der Bindung von Östrogenen an Östrogenrezeptoren Rückbildung des Tumors adjuvant oder palliativ

25 Mammakarzinom Hormontherapie bei Mamma-CA Möglichkeiten ablative (abtragend) Hormontherapie (= operative Entfernung oder Stilllegung der Drüse) additive Hormontherapie (Addition = Zugabe) (= Zuführung eines anderen Hormons, welches die Wirkung eines für das Tumorwachstum wichtigen Hormons aufhebt) Switch Therapie (switch = umschalten) (Wechsel von ablativer auf additive Hormontherapie)

26 Mammakarzinom ablative Hormontherapie 1. Ovarektomie beidseitige Ovarektomie 2. Strahlenkastration Östrogenproduktion der Ovarien wird durch eine Bestrahlung aufgehoben 3. LH-RH-Analoge synthetische Verbindungen verhindern die Wirkung des im Hypothalamus produzierten Hormons LH-RH an der Hypophyse Wirkung ist reversibel!

27 Mammakarzinom Wirkprinzip Einleitung einer verfrühten Menopause (bei Ovarektomie, Strahlenkastration und Behandlung mit LH-RH-Analogen) Nebenwirkungen klimakterische Beschwerden (Hitzewallungen / Schweißausbrüche)

28 Mammakarzinom additive Hormontherapie 4. Antiöstrogene 5. Aromatasehemmer 6. Androgene 7. Gestagene

29 Mammakarzinom additive Hormontherapie 4. Antiöstrogene wichtigster Vertreter ist Tamoxifen (z.b. Nolvadex, Kessar)

30 Mammakarzinom Wirkprinzip Antiöstrogen Tamoxifen hemmt Zellteilung und Wachstum in Tumorzellen wird an zellulären Östrogenrezeptor gebunden wirkt als Antagonist des Östrogens und blockiert die Östrogenwirkung Nebenwirkungen klimakterische Beschwerden (Hitzewallungen / Schweißausbrüche) thromboembolische Komplikationen Endometriumhyperplasie (Risiko: Endometriumkarzinom) vaginaler Ausfluss Blutungen außerhalb der normalen Regelblutung trockene, juckende Scheidenschleimhaut

31 Mammakarzinom additive Hormontherapie 5. Aromatasehemmer Aromatase findet sich in vielen Geweben, v.a. aber in Fettzellen

32 Mammakarzinom Wirkprinzip Aromatasehemmer in Nebennieren gebildete Androgene werden durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt diese genügen für Stimulation hormonabhängiger Karzinome Wirkung kann durch Aromatasehemmer blockiert werden mit einem Abfall des Östrogenspiegels bilden sich hormonabhängige Tumoren zurück

33 Mammakarzinom additive Hormontherapie 6. Androgene Wirkprinzip verhindern das Wachstum der Tumore Ansprechrate 15 20% palliativer Begleiteffekt geringe Nebenwirkungen

34 Mammakarzinom additive Hormontherapie 7. Gestagene Gestagenen sind bei Krebs der Gebärmutterschleimhaut Hormontherapie erster Wahl

35 Mammakarzinom Wirkprinzip Gestagene können Wachstum hormonabhängiger Brusttumoren in der Postmenopause bremsen für Behandlung des Mammakarzinoms müssen Gestagene in relativ hohen, unphysiologischen Dosen verabreicht werden ersetzt durch neuere, wirksamere Substanzen mit günstigerem NW - Profil (third-, fourth - line Therapie)

36 Mammakarzinom Switch - Therapie Tamoxifen Aromatasehemmer (= Switch) Einsatz bei Brustkrebspatientinnen Überlebenschance gegenüber 5jähriger Tamoxifen- Therapie verbessert Senkung des Rezidivrisiko Initialtherapie 2 3 Jahre mit Tamoxifen Switch Aromatasehemmer für 2 3 Jahre

37 Mammakarzinom Fazit Veränderung der Hormoneinflüsse auf den Tumor Tumorwachstum inhibieren Wirkung der verwendeten Substanzen als Antihormone am Hormonrezeptor des Tumors proapoptotisch (fördern den Zelltod)

38 Mammakarzinom Fazit Vorteile des Therapieverfahrens Antitumorwirkung einfache Einnahme (oral) geringe Nebenwirkungen (wenig hämatotoxische Wirkung) Nachteile des Therapieverfahrens Anwendung nur bei einigen Subgruppen bestimmter Tumorerkrankungen (z.b.: Mamma-, Prostata- Ca)

39 Hormonunabhängiges Mammakarzinom Kein Hormonrezeptor keine antihormonelle Therapie Höheres Risiko für Rückfall und Metastasierung Einordnung in Patientinnen mit mittlerem und hohen Risiko Notwendigkeit der Chemotherapie ist gegeben

40 Hormonunabhängiges Mammakarzinom Kein Hormonrezeptor keine antihormonelle Therapie Die Durchführung der Chemotherapie sollte immer nach intensiver Beratung mit der Patientin und Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen!

41 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit