Systemische Therapie des fortgeschrittenen Mammacarcinoms

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1 Systemische Therapie des fortgeschrittenen Mammacarcinoms Heinz Ludwig I. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Wilhelminenspital

2 Themen Überlebenszeit Heterogenität Prognostische/Prädiktive Faktoren Wahl der First Line Therapie Hormontherapie Anthracycline/Taxane Mono vs. Kombinationstherapie Herceptin Therapiedauer Second Line Therapie Bevacizumab/Lapatinib

3 Metastasiertes Mammacarcinom: Trends im Gesamt- und Mammacarcinom-spezifischen Überleben über verschieden Perioden Median: 16, 18, 20 Monate Median: 20, 21, 25 Monate Dawood J et al., JCO 2008

4 Erhaltung von Lebensqualität ist zentrale Zielsetzung der Therapie des Metastasierten Mammacarcinoms (MBC)

5 Mammacarcinom ist eine heterogene Erkrankung E +, excellent prognosis more sensitive to CHT

6 Sotiriou G et al.,nejm 2009

7 Bei 1/3 der Patienten kommt es zu wesentlichen Veränderungen der Tumorbiologie Bei 115/160 (72%) Tumore keine Veränderung des ER/PgR bzw. HER2 Status Bei 45 (28%) Tumore Veränderungen im ER/PGR bzw. HER2 Status 11(7%): Lokalrezidive 34 (21%): Regionale oder Fernmetastasen 11 ER/PgR+ ER/PgR- 14 ER/PgR- ER/PgR+ 3 HER2- HER2+ 6 HER2+ HER2- MacFarlane R, et al. ASCO Abstract 1000.

8 Prognostische Faktoren beim metastasierten Mammacarcinom Günstig Ungünstig nstig Ja Nein > 2 Jahre Wenige Knochen, Weichteile Nein Hormonrezeptor positiv Her 2 Rezeptor positiv Krankheits-freies Intervall Anzahl an Metastasen Metastasensitz Befall vitaler Organe Nein Ja < 2 Jahre Mehrere Leber, Lunge,ZNS Ja

9 Klinische Praxis Notwendigkeit der Individualisierung One size fits all führt zu Unnötiger Toxizität Vergeudung ökonomischer Ressourcen Verzögerung des Einsatzes möglicherweise wirksamer Substanzen Über- oder Unterbehandlung Derzeit verfügbare prädiktive Faktoren ER/PGR HER-2

10 Premenopause Stufenkonzept der Hormontherapie Postmenopause 4. Stufe Progestine 3.Stufe Fulvestrand bei med/chir.. Kastration 4. Stufe Progestine (RR:15%) 3. Stufe Fulvestrand (RR:30%) 2. Stufe TAM bei med/chir.. Kastration 1. Stufe LH/RH Analoga +/- AI od. Ovarektomie 2. Stufe TAM (RR:50%) 1. Stufe Aromatase-Inhibitoren (RR:70%)

11 Hormontherapie beim metastasierten Mammakarzinom Remissionsrate 30 70% Remissionsdauer Monate Bei erfolgreicher Ersttherapie sequentielle sequentielle Hormontherapie Dritt- und Viert-Remissionen emissionen möglichm AIs 70% 12 Mo TAM 8 Mo Fulvestrand. 5 Mo Progestin 3 Mo 40% 25% 15% Günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungs /Nebenwirkungs-Profil Hormontherapie = Therapie der Wahl bei ER+/PgR+

12 Themen Überlebenszeit Heterogenität Prognostische/Prädiktive Faktoren Wahl der First Line Therapie Hormontherapie Anthracycline/Taxane Mono vs. Kombinationstherapie Herceptin Therapiedauer Second Line Therapie Bevacizumab/Lapatinib

13 Sequentielle Monotherapie oder Kombinationschemotherapie? Autor Behandlung Remissions -rate in % Zeit bis zur Progression (Monate) Gesamtüberleben (Monate) Sledge ASCO 2003 Dox 60 Paclitaxel 175 Dox 50 + Paclitaxel Alba JCO 2004 Dox 75 Docetaxel 100 Dox 50 + Docetaxel Conte Cancer 2004 Epi 90 + Paclitaxel 200 x 8 Epi 120 x 4 Paclitaxel 250 x Sequentiell = Kombinationschemotherapie

14 ESO Empfehlungen für sequentielle oder konkomittante Chemotherapie beim metastasiertem Mammacarcinom Sequentielle Chemotherapie sollte bevorzugt werden außer bei: Rapid progredienter Erkrankung Lebensbedrohenden visceralen Metastasen Notwendigkeit für schnelle Symptomenkontrolle Patienten, die eine Kombinationschemotherapie benötigen, werden nicht auf eine 2. oder 3. Linientherapie ansprechen 144 Patients randomisiert: Anthracycline gefolgt von Taxan oder Anthracyclin-Taxan Kombinationstherapie Alba E et al., ESMO 2008

15 Docetaxel-Epirubicin vs. Docetaxel-Capecitabin als Erstlinientherapie beim MMC Mavroudis D et al., ESMO 2008

16 Behandlungs-Algorithmus Adjuvante Vortherapie: Keine Anthracycline Adjuvante Anthracyclin Vortherapie: <12 Mo. Bei stark symptomatischen Patienten oder drohenden Komplikationen Anthracyclin basierte Therapie Paclitaxel wöchentlich, Docetaxel q 3 Wochen Andere Kombinations-Chemotherapie

17 Therapie nach Versagen von Anthracyclinen und Taxanen Kein evidenz-basierter, allgemein akzeptierter Standard verfügbar Capecitabin Vinorelbin Gemcitabin Liposomales Doxorubicin (Ixabepilone)

18 Was ist die optimale Therapiedauer? 196 Patienten randomisiert in Fortsetzen oder Beendigung einer CMF Therapie PFÜ: 5.2 vs. 2.4 Monate ÜZ: 14 vs Monate Kein gesicherter Vorteil für Fortsetzung der Chemotherapie nach Erreichen des Best Respons Nooij MA et al., Eu J Cancer 2004

19 Herceptin-Kombinationen Chemotherapie ± Herceptin (Trastuzumab) Anthracyclin/Cyclophosphamid ± Herceptin (Trastuzumab) RR: 50% vs. 32%, OS: 25.1 vs Monate Paclitaxel ± Herceptin (Trastuzumab) Slamon DJ et al., NEJM 2001

20 Herceptin Chemoimmunotherapie Standard Herceptin plus Paclitaxel für Erstlinientherapie registriert Erhöhung von RR, TTP, und Gesamt-ÜZ Zahlreiche Kombinationsmöglichkeiten, z.b.: Navelbine Taxotere Capecitabin Tyrosinkinase Inhibitoren (Lapatinib, Sorafinib) Gemcitabin Aromatasehemmer Platin Doxil Proteasom-Inhibitoren Drei-wöchentliche Applikation gleich wirksam Kardiotoxisch, insbesondere in Kombination mit Doxorubicin Herceptin-Kombination: Standard bei Her2 neu +++

21 Soll die Trastuzumab Therapie bei Patienten, die unter Trastuzumab progredient waren, fortgesetzt werden? Capecitabine vs. Capecitabine + Trastuzumab in HER-2 positive MBC progressing during Trastuzumab treatment (n=156) Von Minckwitz G et al., ESMO 2008

22 Bevacizumab+Paclitaxel vs. Paclitaxel bei Patienten mit MMC QOL kein sign. Unterschied! PFS OS Response Raten wurden nicht berichtet Aufgrund dieser Ergebnisse wurde FDA-Zulassung erteilt Miller K et al., NEJM 2007

23 Bevacizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit MBC Autor Chemo- Ansprech-Rate DFS OS therapie Ko Bevacizumab Ko Bevacizumab Ko Bevacizumab Miller E2100 NEJM 2007 Paclitaxel wöchentlic h Pivot AVADO ASCO 2009 Docetaxel 44.4% B 7.5mg: 55.2% B 15mg: 63.1% ns ns Robert RIBBON- 1 ASCO 2009 Capecitabi n Taxan bzw Antrazyklin 23.6% 37.9% 35.4% 51.3%

24 Die Blockade der HER1&2 Rezeptor Familie mit Lapatinib könnte zu verstärkter Antitumor Wirkung führen MUC4 1HE R 1 HE R 2 - HER 1 R E H p95 HER1 - H ER3 HER2 - HER2 PTEN PTEN PI3K HER1 - H ER4 HER 2 HER - HER3 2HER 4 SOS RAS Akt RAF MAPK MEK Cell proliferation Cell survival Cell mobility and invasiveness Transcription O Shaughnessy J, et al. ASCO Abstract 1015.

25 Lapatinib plus Capecitabine führt zu verlängerter PFS bei multiple vorbehandelten* Her2 + Patienten mit MBC *Taxan, Antrazyklin, Trastuzumab Lapatinib PFS Lapatinib + Trastuzumab vs. Trastuzumab Lapatinib + Letrozol vs. Letrozol Penetriert ZNS Zulassungsstudie Geyer ch et al., NEJM 2006

26 Triple Negatives MC eine heterogene Erkrankung: Risiko für Progression und Mortalität im Vergleich zum Nicht-TNMC Liedtke C, JCO 2008

27 Triple Negative (Basal-Like Signature) MBC ER -, PgR -, HER2 - Niedrigeres Manifestationsalter Hohe Proliferationsrate Hohe Nuclear Grading P53 Expression EGFR bei 60% überexprimiert Häufig ZNS Metastasen Kurze PFS Kurze ÜZ Pathologische und klinische Heterogenität Keine allgemein etablierte Therapieempfehlung Platin ADP-ribose polymerase inhibitors (Olaparib (AZD2281)) Bevacizumab (Ixabepilone)

28 Therapiestrategien beim MBC Hormon-empfindlich Singuläre Metastase Langsam progrediente Erkrankung Rasch progrediente Erkrankung Her 2 + Erkrankung Her 2 + Trastuzumab resistent Knochenmetastasen Hormontherapie Lokaltherapie ± Medikamentöse Therapie Single Agent Therapie Kombinationschemotherapie Trastuzumab ± Medikamentöse Therapie Lapatinib + Capecitabin Bisphosphonate

29 Danke für Ihre Aufmerksamkeit