Medikamenteninteraktionen in der Onkologie

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1 Medikamenteninteraktionen in der Onkologie refreshing but risky (Herald Tribune 2006) Furanocoumarine Markus Joerger MD PhD Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital St.Gallen Schweiz 3/2/2010 DESO 2010: Medikamenteninteraktionen in der Onkologie 1

2 Aktuelles Problem: Häufigkeit möglicher DDI (drug drug interactions) DDI in der CH (1) Hospitalisationen jährlich infolge DDI Todesfälle jährlich Karas 1981; Ann Emerg Med;10: (1) Jaquenoud Sirot, E. Medikamenteninteraktionen erkennen, vermeiden, reagieren

3 Mechanistischer Ansatz: Typen von DDI Pharmakokinetisch Absorption (A) Distribution (D) Metabolismus (M) Elimination (E) Pharmakodynamisch Veränderter Arzneimittel Effekt 3

4 Individuelle Arzneimittel Reaktion: Wichtige Einflussfaktoren Phänotyp: Physische Erscheinung Genotyp: Genetische Konstitution 4

5 Interindividuelle Variabilität der Arzneimittel-Wirkung 3/2/2010 DESO 2010: Medikamenteninteraktionen in der Onkologie 5

6 Fallbeispiel (1) 66 jährige Pat. mit hepatisch und ossär metastasiertem Mamma CA (ED 2006) Beginn einer OAK mit Marcoumar 01/07 infolge Lungenembolien Beginn einer Chemotherapie mit Xeloda 01/08 Sehr schwierige Einstellung mit INR Spitzen > 3 Alternativen?: Wechsel OAK auf Fragmin? 11/08 Kopfschmerzen, Unwohlsein Chronisches Subduralhämatom 6

7 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Capecitabine (Xeloda ) verabreicht werden sollten Coumarine, Diazepam Verstärkte Antikoagulation (CYP2C9 Hemmung durch Capecitabine) Phenytoin Erhöhte Toxizität (Verdrängung von PHT aus den Albumin Bindungsstellen, CYP2C9) Antazida (AL Hydroxid, MG Hydroxid) Erhöhte Toxizität von Capecitabine (verstärkte enterale Resorption) 7

8 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Imatinib (Gleevec ) verabreicht werden sollten Coumarine, Statine, Cyclosporin, Phenytoin, Makrolide, Carbamazepine, Saquinavir, Nelfinavir, Ca Antagonisten Erhöhte Toxizität (CYP2C9/3A4 Hemmung durch Imatinib) Phenytoin, Johanniskraut, Dexamethason, Rifampicin, Carbamazepine, Efavirenz, Nevirapine Tiefere Plasmaspiegel von Imatinib (CYP3A4 Induktion) Azole, Grapefruit, Makrolide, Indinavir, Nelfinavir, Ca Antagonisten Erhöhte Toxizität von Imatinib (CYP3A4 Hemmung) 8

9 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Erlotinib (Tarceva ) verabreicht werden sollten Azole, Grapefruit, Makrolide, Indinavir, Nelfinavir, Ca Antagonisten Erhöhte Toxizität von Tarceva (CYP3A4 Hemmung) Dosisreduktion von 50mg auf 100mg/Tag erwägen Phenytoin, Johanniskraut, Dexamethason, Rifampicin, Carbamazepine, Efavirenz, Nevirapine Tiefere Plasmaspiegel von Tarceva (CYP3A4 Induktion) Rauchen Tiefere Plasmaspiegel von Tarceva (1A2 Induktion) 9

10 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Sunitinib (Sutent ) verabreicht werden sollten Azole, Grapefruit, Makrolide, Indinavir, Nelfinavir, Ca Antagonisten Erhöhte Toxizität von Sunitinib (CYP3A4 Hemmung) Dosisreduktion um 12.5mg auf 37.5mg Phenytoin, Johanniskraut, Dexamethason, Rifampicin, Carbamazepine, Efavirenz, Nevirapine Tiefere Plasmaspiegel von Sunitinib (CYP3A4 Induktion) Dosiseskalation um 12.5mg bis max. 87.5mg 10

11 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Lapatinib (Tyverb ) verabreicht werden sollten Azole, Grapefruit, Makrolide, Indinavir, Nelfinavir, Ca Antagonisten Erhöhte Toxizität von Lapatinib (CYP3A4 Hemmung) Dosisreduktion bis auf 500mg/d erwägen (U.S.) Phenytoin, Johanniskraut, Dexamethason, Rifampicin, Carbamazepine, Efavirenz, Nevirapin Dosiseskalation bis 4 500mg/d erwägen (U.S.) Standard Tagesdosis: 1250mg einmal täglich 11

12 Tamoxifen Borges 2006, Clin Pharmacol Ther;80:

13 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Tamoxifen (Tamec, Nolvadex ) verabreicht werden sollten Coumarine Gefahr von Blutungen (Hemmung von CYP2C9 durch Tamoxifen) Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion, Duloxetin, Diphenhydramin, Cimetidin Verminderte Wirkung von Tamoxifen durch Hemmung der Aktivierung über CYP2D6 Sojaprodukte, Rotklee (Isoflavone) Pro östrogene Aktivität 13

14 Tamoxifen: Genotyp Phänotyp Interaktion Tam. Phänotyp CYP2D6 Genotyp 1 2% Ultrarapid M. Multiple CYP2D6 Kopien 70% Extensive M. CYP2D6 homozygot Wildtyp 20% Intermediate M. CYP2D6*4 Heterozygot mutiert 8% Poor M. CYP2D6*4 Homozygot mutiert Borges 2006, Clin Pharmacol Ther;80:

15 Tamoxifen: Genotyp Phänotyp Interaktion Borges 2006, Clin Pharmacol Ther;80: Rae 2009, The Pharmacogenomics Journal;9:

16 Fallbeispiel (2.1) 29 jähriger Pat. mit Rezidiv eines malignen Pleuramesotheliomes (ED 2001) Beginn einer Methotrexat Hochdosisbehandlung (3gr/m 2 über 3 Std.) kombiniert mit Doxorubicin (40mg/m 2 über 1 Std.) Anurisches Nierenversagen am 2. Tag sofortige Dialyse Neutropenie 0.2G/L, Thrombozytopenie 37G/L, Gram+ Staph. Bakteriämie Patient verstarb 3 Wochen nach HD MTX Supportive Massnahme waren durchgeführt worden (Urin Alkalisierung, Hydrierung, Leucovorin Rescue etc.) Comedikation: Mefenacid, Omeprazol 16

17 Arzneimittel welche nach Möglichkeit nicht mit Methotrexat verabreicht werden sollten NSAR, Salizylate, Penicillin, Sulphonamide, Probenezid Hemmung der tubulären Exkretion von MTX Erhöhte Toxizität von MTX Benzimidazole (Pantoprazol, Omeprazol) Datenlage weniger deutlich Hemmung von BCRP als mögliche Ursache einer verminderten Clearance von MTX 17

18 Sequenz spezifische DDI: Paclitaxel (Taxol ) Paclitaxel vermindert die Ausscheidung von Anthrazyklinen (Kompetition um P Glykoprotein) Gefahr der Kardiotoxizität Bevorzugte Sequenz: Doxorubicin Paclitaxel Cisplatin vermindert die Ausscheidung von Paclitaxel Gefahr der Myelosuppression Bevorzugte Sequenz: Paclitaxel Cisplatin Plättchen sparender Effekt Bevorzugte Sequenz: Paclitaxel Paraplatin 18

19 Orale Onkologika: Wechselwirkung mit Nahrungsaufnahme 19

20 Drug Herbal Interaktionen Johanniskraut: starker CYP und UGT Induktor Glchz. Verabreichung mit Onkologika vermeiden Ginkgo: freier Radikalfänger Glchz. Verabreichung mit Tyrosinkinase Inhibitoren, Taxanen, Alkylantien und Platina vermeiden Echinacea: CYP3A4 Induktor Glchz. Verabreichung mit Taxanen, Vincas, Topo1 Hemmern und Tyrosinkinase Inhibitoren vermeiden Soja: Flavonoide mit pro östrogener Wirkung Glchz. Verabreichung mit Tamoxifen vermeiden 20

21 Schlusswort Der Umgang mit Arzneimittel Interaktionen ist möglich durch Monitoring, Dosisanpassung und korrekte Sequenzierung